Danicopan

//   • 肾病和眼科是补体药物适应症拓展的热门方向，但国内开发眼科疾病的补体药物却不多；  • 在研补体药物的开发思路，正在从补体系统整体完全阻断，向途径或组织特异性阻断转变； • 开发思路转变，着眼点之一是降低安全风险； • 在研补体药物的多靶点联合也是方向之一。 全球补体药物市场规模正不断扩张，2024年比2023年增长22%，达到82.66亿美元。 治疗地图样萎缩（GA）的眼科药物Syfovre贡献了最主要的增长份额，销量达6.12亿美元，同比增长123%。另一个GA药物Izervay销量也达到了3.96亿美元。这两款药物印证了补体药物扩展到常见病用药领域的商业价值。 还不止于此。最畅销的补体药物仍是阿斯利康的两个C5抗体Soliris和Ultomiris，销售额占总额的79%，但从适应症拓展层面来看，Ultomiris作为长效迭代产品，正从阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）、重症肌无力等罕见病，向肾病等常见病拓展。 当下正值补体药物开发“跨圈”之时：从罕见病到常见病，探索纳米抗体、小核酸药物等不同的分子类型，以及MASP-3、备解素P因子等更精准的创新靶点。 两大常见病战场：肾病和眼科 虽然阿斯利康的两款C5单抗销量不俗，但诺华的Fabhalta（伊普可泮）、Apellis开发的Empaveli已开启追赶模式，2024年销量分别达到1.29亿美元和1.33亿美元。更重要的是，后两款药物均已获批了肾病适应症。 伊普可泮是首个获批肾病治疗的补体药物，2024年8月获得FDA批准治疗IgA肾病，隔年3月又获批治疗C3肾小球病（C3G）。此外，伊普可泮还在开展免疫复合物膜增生性肾小球肾炎（IC-MPGN）和狼疮性肾炎等临床研究。 Empaveli是C3抑制剂，于2025年7月获得FDA批准治疗C3G或原发性IC-MPGN。 中国的在研补体药物大多都以IgA肾病作为开发适应症。其中恒瑞医药的HRS-5965已经启动了治疗原发性IgA肾病的III期临床研究，在国内同类产品研发中进展最快。其他管线均在I期和II期临床阶段，产品疗效有待更多数据验证。（见下图） 可见，肾病已然成为国内补体药物临床开发的必争之地。 另一个补体药物聚焦的常见病领域，是眼科。治疗年龄相关黄斑变性（AMD）及地图样萎缩已有两款药物获批，分别是Apellis的C3环肽抑制剂Syfovre（pegcetacoplan）、安斯泰来的Izervay（avacincaptad pegol）。如开头所述，两款药物的销售额验证了补体在眼科的商业价值。 然而，国内开发眼科疾病的补体药物却不多。信达生物的依莫芙普（IBI302）已推进至III期临床，这是一款VEGFR/人补体受体1双靶向的融合蛋白，临床II期数据也在AMD治疗中非劣于阿柏西普。此外，领诺医药开发的LIN-2006是靶向VEGF/补体的双特异性抗体，处于临床前阶段。 在国内至全球，肾病和AMD都存在巨大的临床需求。据WHO数据，2040年慢性肾脏病将上升为全球第五大死亡原因；根据摩熵咨询的流行病学数据，2050年我国AMD患者将增加至五千万例。 放眼未来，补体药向大病市场扩展的前景如何？ 领诺医药创始人韩照中博士表示，除了目前获批的治疗严重罕见病、IgA肾病、AMD以外，补体异常活化和出血再灌注损伤（IRI）病理机制相关的术后器官保护、器官移植以及心梗、脑梗、脑水肿等疾病，都是潜在的大市场。 目前已有企业开启了此类研究。6月，阿斯利康公布了Ultomiris治疗造血干细胞移植出现的血栓性微血管病的III期研究早期数据，总生存率达到了87.2%；Ultomiris还正在开展针对心脏手术相关急性肾损伤的III期临床试验。Apellis的官网显示，将启动Empaveli治疗肾脏移植物功能延迟恢复的确证性临床研究。 长效制剂：新趋势 2024年，阿斯利康的长效C5补体抑制剂Ultomiris销售额相比2023年增长了近10亿美元；而一代C5产品Soliris相比同期下降了5.6亿美元。且2024年Ultomiris销量首次反超Soliris，补体长效制剂的商业化价值正在兑现。 Soliris通常需要一周或两周给药一次，Ultomiris通过对抗体Fc段进行修饰，半衰期延长至普通C5抑制剂的3倍以上，实现每八周一次的长效给药。 紧接着，阿斯利康又开发了第三代C5产品gefurulimab，分子形式是双结合纳米抗体，每周一次皮下注射。近期，阿斯利康宣布gefurulimab在治疗重症肌无力的III期临床研究中达到主要终点。 领诺医药的LIN-2102同样是皮下注射给药的纳米抗体，但靶向的是旁路路径靶点。纳米抗体的优势是既可保证较长给药周期，皮下注射便于用药，依从性更好，且在实体组织内有较好药物渗透性。LIN-2102正在进行I期临床试验，且在准备II期试验的启动计划。 小核酸药物则以更加长效的策略，开始介入补体领域。国内企业中，圣因生物、炫景生物、瑞博生物、舶望制药等国内头部siRNA开发公司，均开发了补体药物。 圣因生物创始人、CEO王为民认为，相比小分子和抗体药物，小核酸药物在长效性方面展示出显著优势，不仅如此，siRNA药物的作用机制更上游，通过靶向疾病相关基因的mRNA直接调控基因表达，从源头抑制致病蛋白的合成，还可能降低其他药物治疗中常见的耐受性或耐药性风险。 以圣因生物开发的靶向补体C3的siRNA候选药物SGB-9768为例，临床试验显示其可实现每3个月或6个月给药一次的频率，同时表现出良好的安全性和耐受性。 利用非常成熟的肝靶向递送系统，加上经过临床验证的C3、C5等补体靶点，开发肾病等常见病，从而避免过度的同质化竞争，是目前大多数小核酸企业入局补体领域的主要策略。 更精准的靶点路径 自2007年首个补体药物获批至今约20年，补体药物经历了早期的C3、C5，到CFB、CFD、MASP-2等新靶点的进阶。 C3、C5属于补体末端的共同通路，靶向C3、C5的产品从最初的单克隆抗体，目前已经拓展到已经批准上市的环肽、核酸适配体，以及在临床试验阶段的ASO、siRNA等小核酸药物。“这些药物完全阻断补体活化，个别药物也获批用于严重、罕见疾病的临床治疗，但补体的完全阻断也带来了安全风险担忧，尤其对于安全要求更高的大病、慢病治疗而言。”韩照中说。 因此，这些获批的补体药物普遍带有黑框警告且要求接种疫苗。 “未来补体靶点的开发会更加精准。”恒瑞医药相关研发人员告诉研发客，不完全阻断的支路靶点是一个方向，在抑制补体减弱致病的基础上，最大限度保留补体对机体的保护性，降低安全风险，且更具疾病特异性。 在研补体药物的开发思路，正在从补体系统整体完全阻断，向途径或组织特异性阻断转变。临床开发的产品多以旁路途径、凝集素途径为主。 旁路途径中，诺华开发的CFB靶向药物伊普可泮，阿斯利康的补体因子D（CFD）药物Voydeya已经获批上市。国内中，恒瑞医药开发的补体因子B（CFB）抑制剂HRS-5965已经启动了III期临床研究。恒瑞医药表示，CFB能够避开了自身抗体依赖的经典途径抑制可能带来的感染风险，靶向更为精准，又能够保留抗感染免疫功能，实现疗效与安全性的平衡。 凝集素途径的研发中，MASP-2是一个新兴靶点。Omeros公司开发MASP-2单抗narsoplimab已经在治疗移植相关性血栓性微血管病的III期临床研究中达到研究终点，商业化在即。康诺亚的CM338则是国内最先进入临床的MASP-2抗体。 更加创新的靶点也在被不断挖掘。例如Omeros公司开发的靶向MASP-3的OMS906。NovelMed公司开发了一款靶向旁路途径备解素P因子的单抗NM5072。 多靶点的联合也是方向之一。例如旁路途径与凝集素途径的联合，同时阻断两个路径，可以进一步提高产品疗效，还可以减少单一途径长期阻断所致的代偿性激活。 阿斯利康将口服CFD抑制剂Voydeya与C5补体抑制剂联合，III期临床数据显示，能够改善PNH伴血管外溶血患者的长期疗效与安全性。再生元也在开展C5补体siRNA疗法cemdisiran与C5补体抑制剂pozelimab联合治疗PNH的临床研究。 此外，在肿瘤治疗中，补体与免疫疗法的联合使用也能进一步增加免疫效应，提高抗肿瘤效果。 虽然补体赛道相对小众且机制较为复杂，但近年跨国药企相继入局、新适应症不断获批、新靶点不断被验证，均在传递积极的信号——补体领域值得更多期待。 编辑 | 姚嘉 yao.jia@PharmaDJ.com 总第2542期 访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看 www.PharmaDJ.com

引言2025年第30届欧洲血液学会（EHA）年会已圆满落幕。这场学术盛宴汇聚了全球多国知名学者，共探血液前沿进展，推动血液领域持续发展，为未来诊疗方向注入全新思路。会议期间，PNH专题会紧扣“Elevating treatment goals in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH): meeting patients’ needs in the evolving era of complement inhibition（提升阵发性睡眠性血红蛋白尿症[PNH]治疗目标：在补体抑制治疗演进时代满足患者的需求）”主题，聚焦罕见血液疾病PNH，特邀领域内资深学者深入探讨在补体抑制治疗不断演进的时代背景下，如何提升PNH治疗目标，以切实满足患者的需求，并为PNH的诊疗提供前沿见解。Mapping the terrain：PNH治疗的变革之路PNH是一种罕见、危及生命的获得性造血干细胞克隆性疾病：PNH是由于造血干细胞的PIGA基因突变，导致红细胞表面缺失GPI锚定补体调节蛋白（CD55/CD59），在补体异常激活介导下发生血管内溶血（IVH）1。PNH以溶血、骨髓衰竭（BMF）和血栓形成为主要特征。溶血会导致平滑肌功能障碍，可能表现为吞咽困难、勃起功能障碍或腹痛。持续溶血还可能导致多系统受累，包括肾功能损伤、疲劳、贫血等2。C5补体抑制剂的发展历程和现存局限：C5补体抑制剂可阻止膜攻击复合物（MAC）形成，抑制末端补体介导的IVH，改善患者的临床结局1。2007年，首款C5补体抑制剂获批上市，需每周一次静脉输注；2019年，半衰期更长的C5补体抑制剂获批上市，给药频率为每2周输注1次；2024年，皮下注射的C5补体抑制剂获得欧洲药品管理局（EMA）批准用于PNH患者，给药便捷性提升。尽管接受抗C5治疗，PNH患者仍面临许多未被满足的临床需求和生活质量（QoL）负担。高达82%的患者血红蛋白（Hb）水平未恢复正常3，18~39%的患者仍依赖红细胞（RBC）输注4,5。此外，治疗需要每2周或每8周进行一次静脉输注，每次就医耗时4~5.5小时6，严重影响生活和工作。值得注意的是，高达50%的患者经历血管外溶血（EVH），导致持续性贫血1，75~89%的患者报告出现疲劳7,8。近端补体抑制剂开启PNH治疗新纪元，为提升治疗目标带来机遇:近端补体抑制剂可控制末端补体介导的IVH和C3介导的EVH。通过靶向补体系统的近端通路，为患者带来进一步的血液学获益和QoL改善。目前已有三款近端补体抑制剂获批用于治疗合并溶血性贫血的PNH患者9-11。近端补体抑制剂通过控制IVH和EVH，改善Hb水平，减轻持续性贫血症状，助力患者摆脱输血依赖。此外，还可改善疲劳及健康相关生活质量（HRQoL），包括身体、角色和社会功能等方面1。口服制剂的推出也为患者和医生提供了更多的给药选择。小结补体抑制剂的发展改变了PNH的治疗格局，不同给药途径药物的不断涌现，为医疗专业人员和患者提供了更多选择，使得个性化的治疗决策成为可能，从而更好地满足个体的需求和偏好。尤其是近端补体抑制剂的出现，标志着PNH治疗进入新纪元，实现了从“控制溶血”到“器官保护与生活质量改善”的目标升级。Starting the climb：解析未接受补体抑制剂治疗的伴溶血PNH患者的治疗策略控制IVH是未接受补体抑制剂治疗的PNH患者的关键治疗目标：IVH是未接受补体抑制剂治疗患者中最主要的溶血类型，会引发贫血。未控制的IVH与贫血、输血依赖、HRQoL下降、血红蛋白尿、平滑肌功能障碍、肾脏损伤、肺动脉高压、血栓形成等多种严重并发症密切相关。因此，控制IVH是减轻PNH患者贫血及其他严重并发症的关键。口服伊普可泮单药治疗可快速且持续控制IVH，多数患者Hb水平达到正常或接近正常12：乳酸脱氢酶（LDH）水平从基线开始迅速下降，第48周时LDH均值为305.5 U/L，多数时间维持在1.5倍正常值上限（ULN）以下。第48周，79.5%的患者Hb≥12 g/dL，患者平均Hb水平为13.2 g/dL，97.5%的患者避免输血。在安全性方面，无重大血管事件（MAVEs），仅2例患者发生2起突破性溶血（BTH）事件，无因脑膜炎奈瑟菌、肺炎链球菌或流感嗜血杆菌导致的严重感染。在未接受补体抑制剂治疗的患者中，静脉输注Ravulizumab在控制IVH方面的疗效不劣于依库珠单抗13,14：Ravulizumab单药组、依库珠单抗单药组和依库珠单抗转换为Ravulizumab组的LDH水平随时间变化趋势相近。在开放标签扩展期间，Ravulizumab单药组有超63%的患者实现Hb稳定，75.7%的患者避免输血。在安全性方面，从基线至第6年期间，MAVEs发生率为4.5%，BTH发生率为14.8%，治疗期间出现的严重不良事件（TEAEs）发生率为39.8%。皮下注射Pegcetacoplan在控制IVH方面优于支持治疗15,16：Pegcetacoplan组的LDH水平从基线开始显著下降，支持治疗组无明显变化。第74周时，Pegcetacoplan组中位LDH水平为189 U/L，而支持治疗组为1535 U/L。第74周时，46.4%的患者Hb≥12 g/dL，平均Hb水平为11.6 g/dL。第26周时，91.4%的患者避免输血，而第74周时这一比例仍保持在90.0%。在安全性方面，至第74周时，无血栓事件发生。溶血相关TEAEs发生率在第1-26周为0，第26-74周为12.0%。小结控制IVH是初始治疗PNH患者的关键策略，能够有效降低溶血相关并发症和输血需求。不同补体抑制剂的治疗效果各异，其中，补体B因子抑制剂伊普可泮能够实现全面控制溶血，近80%的患者Hb≥12 g/dL，97.5%的患者成功脱离输血，仅5%的患者发生BTH。Continuing the ascent：提升抗C5治疗后持续性贫血PNH患者的治疗目标C5补体抑制剂治疗后，患者疗效欠佳：接受C5补体抑制剂治疗5年的PNH患者，长期结局存在差异，随着治疗时间的推移，完全缓解等良好反应的比例呈现一定变化趋势17。C5补体抑制剂的疗效受多种因素影响，如骨髓衰竭程度、EVH程度、合并炎症情况、以及Hb水平变化。C5补体抑制剂虽能抑制MAC介导的IVH，但补体旁路途径持续激活会导致C3转化酶生成，介导C3b片段在PNH红细胞表面沉积，进而在肝脏、脾脏被巨噬细胞吞噬，引发EVH。接受C5补体抑制剂治疗的患者中，高达50%的患者存在EVH，是持续性贫血的主要原因1。持续性贫血可导致患者持续依赖RBC输注，进而对患者的HRQoL产生负面影响，还可能引发器官损伤。接受C5补体抑制剂治疗的患者，仍可能报告PNH相关症状，缓解情况不佳。对于抗C5治疗疗效欠佳的患者，可转换近端补体抑制剂：接受抗C5治疗后仍存在持续性贫血的PNH患者，目前有多种近端补体抑制剂可供选择。从C5补体抑制剂转换为近端补体抑制剂时，应考虑患者的临床特征（贫血严重程度、合并症、既往补体抑制剂治疗的反应、血栓事件病史、支持治疗史、BMF程度、妊娠情况、基因特征）和生活方式（治疗所需的交通时间和便利性、偏好的给药途径等）。近端补体抑制剂单药或联合C5补体抑制剂，可为C5疗效欠佳的患者带来希望：口服伊普可泮单药治疗可实现全面的溶血控制，在减少EVH和提升Hb水平方面均优于C5补体抑制剂12,18。伊普可泮可摆脱输血依赖，并将疲劳改善至正常水平，减轻患者负担。伊普可泮治疗48周后，BTH发生率为7.0%。仅3例MAVEs，且均与伊普可泮无关。无脑膜炎奈瑟菌、肺炎链球菌或流感嗜血杆菌导致的严重感染。与抗C5治疗联合安慰剂相比，Danicopan联合抗C5治疗在减少EVH和提升Hb水平方面更具优势，避免输血的患者比例更高，疲劳改善更显著19,20。与C5补体抑制剂相比，皮下注射Pegcetacoplan可减少EVH，且在提升Hb水平方面更具优势。第16周时，85.0%的患者避免输血，第96周时，慢性疾病治疗功能评估-疲劳（FACIT-F）评分为40.8分21-23。任何补体抑制剂治疗均可能发生BTH，其严重程度决定治疗管理策略：BTH是指在初始治疗有反应后，IVH的体征和症状突然再次出现，与LDH水平显著升高和Hb水平降低相关。按发生机制，BTH分为药代动力学相关BTH和药效动力学相关BTH。前者通常是由于补体抑制剂的血药浓度低于有效浓度；后者通常是由于感染或炎症等补体扩增条件（CAC）引发强烈的补体激活并突破补体抑制剂的阻断作用。临床中常依据BTH的严重程度进行管理。对于轻度BTH，无需治疗（监测Hb/LDH水平及BTH症状），或治疗潜在的CAC。对于中至重度BTH，则需针对发病机制采取应对策略，并按需处理BTH并发症，抗血栓治疗等。小结对于接受抗C5治疗后仍存在持续性贫血的PNH患者，全面控制溶血是解决问题的关键。近端补体抑制剂已被批准用于这部分患者的治疗，其中，口服伊普可泮单药治疗能够有效实现Hb正常化、摆脱输血依赖并改善疲劳症状，且BTH发生率较低，显示出良好的临床应用前景。Reaching new heights：揭示C5补体抑制剂治疗中Hb>10 g/dL患者的未满足需求EVH及其相关并发症是许多接受C5补体抑制剂治疗的PNH患者未被满足的需求：尽管接受C5补体抑制剂治疗，仍有高达82%的PNH患者无法达到正常Hb水平，主要原因是出现了C3介导的EVH、残留IVH以及骨髓衰竭。在接受C5补体抑制剂治疗期间，即使Hb水平为10-12 g/dL或＞12 g/dL的患者，仍可能存在持续EVH。持续EVH可导致PNH患者存在持续性贫血，无法摆脱输血依赖，这会对患者的HRQoL产生负面影响。慢性贫血会给患者（尤其是老年患者）带来显著的健康负担：在女性Hb>10 g/dL但≤12 g/dL，男性Hb>10 g/dL但≤13 g/dL的情况下，患者仍被视为轻至中度贫血。慢性贫血可导致心脏功能改变，是心力衰竭患者病情恶化和死亡的预测因素。尤其在老年患者中，慢性贫血可导致严重并发症。老年贫血是心血管疾病、认知障碍、失眠、情绪障碍、QoL受限、执行功能下降、跌倒和骨折、身体机能降低的危险因素。贫血可导致疲劳，这仍是接受C5补体抑制剂治疗的PNH患者未被满足的需求：贫血可导致疲劳，75~89%的接受C5补体抑制剂治疗的PNH患者存在疲劳，尤其是Hb＜10.5 g/dL的患者，疲劳发生频率更高。疲劳被认为是PNH最令患者虚弱的症状之一，会干扰患者的日常活动和生产力，影响认知功能，对整体健康状况产生显著影响。疲劳的患者较无疲劳症状的患者住院风险更高。小结尽管接受C5补体抑制剂治疗，但由于EVH持续存在，Hb为10-12 g/dL的患者仍存在贫血。对于这部分患者，Hb正常化应作为首要目标，以改善QoL、降低严重并发症风险。总结近端补体抑制剂的获批，标志着PNH治疗进入新时代，自此可根据个体需求定制个性化治疗方案。控制IVH是未接受过补体抑制剂治疗患者的关键需求，抗C5治疗虽然可以减少IVH，但常伴随EVH的发生，因此降低持续性贫血成为关键目标。口服Danicopan（联合C5补体抑制剂）和皮下注射Pegcetacoplan单药治疗，可减少C5补体抑制剂经治患者的IVH和EVH，改善血液学结局、减轻患者负担；Pegcetacoplan用于未接受过补体抑制剂治疗的患者时，也有类似效果。口服伊普可泮单药治疗，可全面控制C5补体抑制剂经治及未接受过补体抑制剂治疗患者的IVH和EVH，使Hb正常化，摆脱输血依赖，显著改善疲劳症状。对于接受C5补体抑制剂治疗后，Hb为10-12 g/dL且仍存在贫血的患者，Hb正常化应作为其首要目标，以改善QoL、降低严重并发症风险。参考文献：1.Risitano AM, et al. 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