Emibetuzumab

间充质上皮转化蛋白（MET）是一种受体酪氨酸激酶，最初发现于 1985 年，属于 RTK 的一个独特亚家族。MET 是一种调节上皮癌发生、发展和恶性肿瘤的致瘤决定因子，MET 表达增加对癌症进展和患者生存率也有预后价值，这些特征为肿瘤治疗的靶点 MET 提供了理论依据。由于 MET 突变在许多肿瘤中都有发生，MET 抑制剂市场蕴藏着巨大潜力，近年来多家国内外药企围绕着 MET 小分子抑制剂、单抗、双抗、ADC 等领域展开了激烈的角逐。本文将从多个方面深度剖析 MET 抑制剂市场：1、MET 突变的特点如何？MET 赛道前景如何？2、MET 小分子抑制剂国内外研发情况3、MET 单抗、双抗、ADC 药物国内外研发情况30 亿级赛道！MET 抑制剂市场前景光明MET 通路异常激活在许多实体瘤中发生，包括脑癌，乳腺癌、结直肠癌、胃癌、头颈癌、肺癌、肝癌、皮肤癌、前列腺癌和软组织癌等，尤其是在肺肉瘤样癌（PSC）中，可高达 31.8%，而且传统化疗、免疫治疗都效果不佳。这种异常激活可通过非 HGF 依赖性机制发生，主要包括 MET 14 号外显子跳跃突变、MET 扩增、重排和 MET 蛋白过表达。MET 被认为是继 EGFR/ALK 之后 NSCLC 精准治疗领域又一重要的分子治疗靶点。图片来源：丁香园肿瘤时间根据 NCCN 指南统计，MET 外显子 14 突变在非小细胞肺癌中发生的概率约为 3%，且预后较差。我国每年新发的肺癌超过 80 万例，其中非小细胞肺癌约占 80% - 85%，在这一庞大的患者基数下，3% 突变率的 c-Met 突变患者其数量不可忽视。据中康预计，到 2025 年 MET 外显子突变型 NSCLC 相关治疗药物行业规模有望达到近 30 亿元。另外，随着在其他癌种的不断拓展，MET 抑制剂的市场容量也还有潜力实现更大的突破。数据来源：中康产业资本研究中心从「一家独大」到「百家争鸣」，中国 MET 小分子抑制剂赛道竞争日趋白热化目前全球范围只有三款针对 METex14（MET14 外显子）跳跃突变小分子抑制剂获批上市，分别是默克的特泊替尼、诺华的卡马替尼，以及和黄医药的赛沃替尼，均针对 NSCLC 患者。卡马替尼和特泊替尼分别于 2020 年 5 月和 2021 年 2 月获 FDA 批准上市。目前 NCCN 指南对于 NSCLC 一线全身治疗前检出 MET 14 号外显子跳跃突变的患者，指南优先推荐使用卡马替尼或特泊替尼作为一线治疗。NCCN 推荐的 MET 14 显子跳跃突变 NSCLC 治疗方案不过两款药物在中国都尚未上市，其中默克的特泊替尼动作更快，其上市申请已于今年 3 月获 CDE 受理，预计将在 2023 年三季度获批上市。而诺华的卡马替尼还在临床试验中。「卡马替尼」中美日欧关键研发节点「特泊替尼」中美日欧关键研发节点「赛沃替尼」中美日欧关键研发节点以上截图来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）赛沃替尼由阿斯利康与和黄医药共同研发，两家公司的交易早在 2011 年就已经达成。2021 年 6 月 22 日，赛沃替尼在国内附条件批准上市，成为了目前中国首个且唯一获批用于 METex14 跳跃突变 NSCLC 的创新药物，填补了国内 MET 的巨大空白。赛沃替尼权益流转图截图来自：Insight 数据库网页版赛沃替尼具有明显的先发优势，目前在国内 MET 抑制剂市场一家独大。根据和黄医药公布的 2022 年中期业绩显示，赛沃替尼 2022 年上半年的市场销售大幅增长，销售额达 2330 万美元。当然，潜力靶点也不可避免吸引了多家国内企业布局。其中既包括高选择性靶向 MET 单靶点的 TKI，也包括针对 MET 在内多个实体瘤靶点的新药，各具特色。单靶点 TKI 来看，研发进度较快的是海和药业的谷美替尼和浦润奥生物的伯瑞替尼，两者的上市申请都于今年被 CDE 纳入优先审评程序。谷美替尼是一款口服的强效、高选择性小分子 MET 抑制剂，其全球关键 II 期 GLORY 研究结果表明，在治疗携带 MET14 外显子（METex14）跳跃突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，总体人群客观缓解率（ORR）为 60.9%，初治人群 ORR 更是高达 66.7%；中位缓解持续时间（DoR）为 8.2 个月，并且对脑转移患者有效。伯瑞替尼（CBT-101，PLB-1001）是一种运用人源肿瘤移植模型（PDX），通过转化医学平台开展新药研究筛选获得的候选分子。它具有高度专一（靶向）性，并能通过血脑屏障，且在不同的肿瘤模型中都表现出很好的药效。伯瑞替尼最初是由原中美冠科的科学家针对 c-Met 靶点研究后设计出的一个化合物。之后，中美冠科将该产品的中国权益授权给浦润奥，将中国以外权益留在公司自己手中。值得一提的是，伯瑞替尼在含有 PTPRZ1-MET（ZM）融合基因的脑胶质瘤患者中展现出不俗的疗效，相关临床试验也在进行中，这或许能增加伯瑞替尼在之后的赛道厮杀中的生存砝码。而多靶点酪氨酸激酶抑制剂而言，正大天晴的 TQ-B3101 和 TQ-B3139 也值得关注。两款药物均为 ALK/MET/ROS1 抑制剂，正分别针对 ROS1 阳性和 ALK 阳性 NSCLC 推进上市审评进程，而其布局的临床试验，也涵盖到了 MET 阳性 NSCLC。预计到 2023 年年底将有 3 - 4 款 MET 小分子抑制剂在中国获批上市，呈现出百家争鸣的局面，MET 赛道的竞争也将进入白热化阶段。如何提升产品价值实现差异化，从而冲出重围获得市场的青睐，是摆在每一位参赛者面前棘手的问题。「小荷才露尖尖角」，单抗、双抗、ADC 药物方兴未艾迄今为止，尚没有单克隆抗体类 c-MET 抑制剂获批上市。从项目动态来看，针对这一靶点的抗体药开发，更受企业热捧的是双抗和 ADC，而在上市方面拔得头筹的则是强生的 EGFR/c-Met 双抗 Amivantamab。这款双抗加速批准之后，还成为了双抗药物中首款针对实体瘤的上市产品。MET 靶点抗体药成分类型分布截图来自：Insight 数据库网页版单抗方面，2016 年罗氏/基因泰克的 Onartuzumab (METMab) 针对非小细胞肺癌 III 期试验失败，此后未见新进展；礼来开发了 Emibetuzumab，最新一项临床试验的登记时间也早在 2014 年度。国内复宏汉霖也开发了 HLX55，处于 I 期临床状态。双抗方面，Amivantamab 自然是典型代表。此前该药基于 Ib 期临床的优异数据，已经获美国 FDA 加速批准，用于经治的 EGFR 外显子 20 插入突变 NSCLC。而在国内，2020 年 9 月该药也曾获得 CDE 授予的突破性疗法资格。WCLC 2021 报道了 Amivantamab 的 CHRYSALIS 研究中 MET 外显子 14 跳跃突变队列的研究数据。Amivantamab 在 14 例可评估疗效的 MET 外显子 14 跳跃突变 NSCLC 中的客观缓解率为 64%（5 例证实，4 例待证实），先前接受 MET 靶向治疗的患者也有疗效。中位确认客观缓解时间为 4.1 个月。EGFR/MET 双抗和多抗，国内布局者有岸迈、贝达和嘉和等走在前列。岸迈生物开发的 EGFR/c-MET 双抗 EMB-01 早在 2018 年度就启动了 I/II 期临床，今年 9 月还启动了一项联合奥希替尼治疗 EGFR 突变 NSCLC 的 Ib/II 期临床试验。此外值得关注的是，该药还启动了针对消化道癌症的临床试验。贝达药业的 MCLA-129 当前也处于 I/II 期临床研究。除 NSCLC 之外，该药也针对胃癌、结直肠癌、头颈癌等癌种进行早期临床评估。GB263T 是嘉和生物研发的 EGFR/cMET/cMET 三特异性抗体，GB263T 的 I/II 期临床试验已完成中国首例患者给药，用于晚期非小细胞肺癌和其他实体瘤患者的治疗。除了这些代表性项目之外，还有部分大学、机构采取了不同的靶点组合，如同济大学的 MET/CD3 双抗 BS001，广州医科大学附属第一医院的 MET/CTLA4 双抗 BsAb-5，PharmaAbcine 的 VEGFR-2/8MET 双抗 PIG-KM，这些都处于临床前阶段，还待观望。MET 靶点全球双抗项目截图来自：Insight 数据库网页版而 Met ADC 的开发也还处于较早期阶段。据统计，全球共有 14 款 Met ADC 在研，虽有 7 款进入临床阶段，但大多处于 I 期阶段。布局企业包括恒瑞、荣昌生物、再生元、礼来等。进展最快的就是已进入 III 期临床阶段的 Telisotuzumab Vedotin，来自艾伯维。此外，再生元的 REGN5093-M114 已于去年 7 月在美国启动了一项 I/II 期临床试验（登记号：NCT04982224），预计完成时间为 2026 年 12 月。在国内，据 Insight 数据库显示，目前仅有 3 款靶向 MET 的 ADC 在研，除艾伯维 Telisotuzumab Vedotin 外，荣昌的 RC108 略微领先一步，进入了 II 期临床，治疗晚期消化系统恶性肿瘤。恒瑞布局的 SHR-A1403 则处于 I 期临床阶段。MET 靶点全球 ADC 项目截图来自：Insight 数据库网页版结语总之，国内留给 c-Met 抑制剂的市场是充足的。不过作为肿瘤领域、尤其是非小细胞肺癌领域的热门研发靶点之一，竞争又是不可谓不激烈的。单靶点抑制剂、多靶点抑制剂、单抗、双抗和抗体偶联药物（ADC）等，仅国内就有十余款 c-Met 靶向药物迈入临床阶段，因此要想抢占市场先机，唯快不破。免责声明：本文仅作消息分享，并不构成投资建议，也不代表 Insight 数据库的立场，文章观点仅供分享行业见解，请广大投资者谨慎。编辑：加一PR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn点击卡片进入 Insight 小程序国内审评进度、全球新药开发…随时随地查！多样化功能、可溯源数据……Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文，立刻解锁！

点击图片，预约本周三直播！自2017年8月第1款CAR-T细胞治疗产品获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市以来，CAR-T细胞疗法就正式进入一个快节奏、多创新的黄金发展年代。时至今日，在第一代的CAR-T细胞治疗的基础上，已经发展出了五代CAR-T细胞治疗技术。从第一代到第五代CAR-T细胞疗法结构演变 |图片来源：Tumorbuster-wherewilltheCAR-Tcelltherapy‘missile’go?截至目前，CAR-T细胞疗法已经在血液肿瘤取得了巨大突破：不论是在治疗个例上，有多位患者在接受治疗后获得了近10年的无病生存；还是在整体治疗上，即使是晚期复发、难治血液肿瘤患者，5年生存率也近50%。CAR-T细胞疗法治疗血液肿瘤选择的治疗靶点|图片来源：Tumorbuster-wherewilltheCAR-Tcelltherapy‘missile’go?在血液肿瘤治疗领域取得了如此辉煌的成就后，CAR-T细胞疗法自然而然地将突破方向瞄准了实体瘤——血液肿瘤在整体肿瘤领域的占比并不高，大部分患者罹患的还是实体肿瘤，也就是我们常说的胃癌、肺癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌等。那么毫无疑问的：CAR-T细胞疗法未来的发展方向必然是进军实体瘤。为此人们开启了新一轮的CAR-T细胞的探索。不同实体瘤中常见的CAR-T细胞疗法靶点选择 | 图片来源：Tumor buster-where will the CAR-T cell therapy ‘missile’ go?在实体瘤领域，CAR-T细胞疗法治疗效果如何呢？能否为肺癌、胃癌、乳腺癌等患者带来新的治疗机会呢？就让我们一起来看看CAR-T细胞疗法在实体肿瘤中的治疗进展。乳腺癌根据最新的数据显示：2020年新发癌症病例中，乳腺癌占比达到11.7%，超过肺癌成为发病人数最多的癌症。尽管早筛技术和诊疗方式的进步提高了乳腺癌患者的生存率和生活质量，但是由于耐药性的出现，晚期乳腺癌患者的死亡率仍旧很高。目前针对乳腺癌的CAR-T细胞疗法，主要选择的治疗靶点包括：人表皮生长因子受体2(HER2)、表皮生长因子受体(EGFR)、c-间充质-上皮转换因子(c-MET)、ROR1和AXL。乳腺癌治疗中常见的CAR-T细胞疗法靶点选择 | 图片来源：Tumor buster-where will the CAR-T cell therapy ‘missile’ go?在一项1期临床试验中，有6名转移性乳腺癌患者接受了c-MET-CAR-T细胞疗法，结果显示：患者有良好的治疗耐受性，没有患者出现1级以上研究药物相关的不良反应（只有3名患者出现1级红斑）；本次研究采取瘤内注射，中位随访时间为10个月，最终研究结果显示：1名患者疾病稳定，2名患者治疗后疾病出现进展，3位患者因为疾病进展死亡。除此之外，针对HER2(NCT05007379)、EGFR(NCT05341492)和ROR1(NCT05274451)的CAR-T细胞疗法也已在2021年至2022年中启动，但是尚未报告临床结果。总而言之，近年来针对乳腺癌的CAR-T细胞疗法临床试验尽管注册较多，但是少有结果发表，需要更多的研究来验证和比较乳腺癌不同靶标的有效性。肺癌肺癌是全球发病人数仅次于乳腺癌的癌症，从死亡人数来看，肺癌则是当之无愧的“癌症杀手”，肺癌导致的癌症死亡人数长期位居癌症死亡人数榜首。肺癌主要分为非小细胞肺癌（85%）和小细胞肺癌（15%）。尽管近年来肺癌的预后有所改善，但是死亡率仍旧高。不过有越来越多的研究数据证明：针对主要分类的肺癌，CAR-T细胞疗法可以发挥出良好的治疗效果。在非小细胞肺癌患者中，CAR-T细胞常选择的靶点为EGFR、MSLN、CEA、PD-L1、ROR1、B7H3、MUC1、HER2和Delta样配体3(DLL3)。肺癌治疗中常见的CAR-T细胞疗法靶点选择 | 图片来源：Tumor buster-where will the CAR-T cell therapy ‘missile’ go?根据一项公布的临床1期研究结果显示：9名晚期复发难治非小细胞患者在接受EGFR-CAR-T细胞治疗后，治疗结局得到有效改善；其中1名患者的持续反应时间超过了13个月，另有6名患者治疗后病情稳定，所有患者的中位无进展生存期（mPFS）达到了7.13个月，中位无进展生存期（mOS）达到了15.63个月。在小细胞肺癌中，主要选择的靶点为DLL3，不过针对小细胞肺癌的DLL3-CAR-T细胞疗法因为未招募到足够的患者而暂停；其余供选择并且已经在临床试验中的靶点包括CEA(NCT04348643)、PD-L1(NCT03330834)、ROR1(NCT05274451)、EGFR/B7H3(NCT05341492)、MUC1(NCT05239143)、和HER2(NCT04660929)。针对肺癌的CAR-T细胞疗法已经显示出较好的治疗潜力。不过仍旧需要扩大肺癌治疗靶点样本库，从而提升治疗的有效性。前列腺癌前列腺癌是全球男性泌尿系统中最常见的癌症，每年有超过37万的男性因前列腺癌离世。转移性的前列腺癌患者的5年生存率只有30%，中位生存期只有10个月～21.7个月，预后很差，尽管放化疗和激素疗法在治疗前列腺癌中取得了显著进展，但是晚期前列腺癌患者可以获得治疗仍旧有限。前列腺特异性膜抗原(PSMA)被认为是十分有潜力的、治疗前列腺癌的靶点，但是临床实践中需要考虑到如何将PSMA-CAR-T细胞转移到前列腺癌附近。一项研究发现通过阻断T细胞中的转化生长因子-β(TGFβ)信号传导可以有效地将PSMA-CAR-T细胞转运到肿瘤部位，在治疗后晚期前列腺癌患者的中位生存期达到了15.9个月，同时治疗安全性良好。前列腺癌治疗中常见的CAR-T细胞疗法靶点选择 | 图片来源：Tumor buster-where will the CAR-T cell therapy ‘missile’ go?此外前列腺癌治疗可供选择的靶点还有EpCAM(NCT03013712)和NKG2DL(NCT04107142)等，不过目前还需要等待后续的临床试验结果。综合来看，CAR-T细胞疗法在前列腺癌治疗中有着不错的治疗潜力。结直肠癌结直肠癌是全球癌症的第二大死亡原因，仅次于肺癌。近些年来，由于筛查技术的进步和治疗方案的发展，早中期结直肠癌患者已经可以获得较好的预后。然而，转移性CRC仍然是一个棘手的问题。不过相对而来，在很早以前，转移性CRC患者就一直是CAR-T细胞治疗研究的重点。早在1990年代，CAR-T细胞疗法就开始了针对结直肠癌的第一次临床试验。在两项1期试验中，转移性CRC患者接受了TAG72-CAR-T细胞治疗，一项通过静脉输注，另一项通过肝动脉输注，研究中发现CAR-T细胞转移到结直肠癌很困难，但是却证实了CAR-T细胞疗法在结直肠癌治疗中的安全性。目前针对结直肠癌的主要治疗靶点包括：CEA(NCT02349724)、MUC1(NCT05239143)、MSLN(NCT05089266)、EpCAM(NCT05028933)、HER2(NCT04660929)、NKG2DL(NCT04550663)和GUCY2C(NCT05287165)等。结直肠癌治疗中常见的CAR-T细胞疗法靶点选择 | 图片来源：Tumor buster-where will the CAR-T cell therapy ‘missile’ go?其中CEA被认为是转移性结直肠癌治疗最有希望的靶点，作为血清标志物，大约有98.8%的结直肠癌患者会表达CEA。在一项1期临床试验(NCT02349724)中，10名转移性CRC患者系统地接受了CEA-CAR-T细胞治疗；即使在高剂量的治疗水平下，CEA-CAR-T细胞治疗也有效且耐受性良好。7名在先前治疗中出现疾病进展的患者接受治疗后病情稳定，其中2人稳定超过30周，另外2人出现肿瘤缩小。未观察到与CAR-T细胞治疗相关的严重不良事件。对于结直肠癌来说，已经有多个靶点被证实是可行且有效的，因此结直肠癌有望在未来成为CAR-T细胞疗法开拓实体瘤治疗的一个重要领域。胃癌肺癌、胃癌和肝癌被称为中国癌症的“三座大山”，其中胃腺癌占所有胃癌发病人数的90%以上，尽管胃癌的治疗方案在不断改进和创新，但是晚期胃癌患者的治疗选择仍旧有限。而CAR-T细胞就被证实可以在晚期癌症治疗中发挥出良好的治疗效果，已经有多项抗原靶点可供选择。针对胃癌的CAR-T细胞疗法常选择的靶点包括Claudin(CLDN)18.2、HER2、CEA、EpCAM、CLDN18.2、MSLN、MUC1、NKG2DL、EGFR、B7H3等。其中Claudin(CLDN)18.2被认为是极具潜力的胃癌治疗靶点，存在于70%的原发性胃腺癌及其转移灶中。胃癌治疗中常见的CAR-T细胞疗法靶点选择 | 图片来源：Tumor buster-where will the CAR-T cell therapy ‘missile’ go?在一项正在进行的、开放标签、单臂的1期临床试验中，三种不同剂量的CLDN18.2-CAR-T细胞被用于治疗CLDN18.2+胃肠道癌；37名患者接受了治疗，94.6%的患者出现1级或2级CRS，但未出现严重的不良反应；ORR为48.6%，疾病控制率（DCR）为73.0%；接受治疗后胃癌患者的ORR和DCR分别达到57.1和75%，GC患者的6个月OS率达到81.2%。这一研究结果证实了CLDN18.2-CAR-T细胞疗法在胃癌治疗中的安全性和有效性，有望进一步推动其在胃癌治疗中的进展。总体来说，很多研究人员还在胃癌的CAR-T细胞疗法中加入了其他的治疗方法，进一步提高了CAR-T细胞疗法的有效性。因此，胃癌很可能成为CAR-T细胞疗法的另一个突破口。肝癌说完胃癌，自然就该说说肝癌。肝癌不仅是中国的癌症三座大山之一，同时也是世界癌症死亡第3大原因。85%-90%的原发性肝癌是肝细胞癌(HCC)，尽管在肝癌治疗中靶向治疗和免疫治疗较以往取得了较好的效果，但肝癌的预后仍然很差。在针对肝癌的治疗中，CAR-T细胞疗法常选择的治疗靶点包括：Glypican-3(GPC3)、CEA以及DR5（NCT03941626）、MG7（NCT02862704）、HER2（NCT04842812）和TGFβ（NCT03198546）。肝癌治疗中常见的CAR-T细胞疗法靶点选择 | 图片来源：Tumor buster-where will the CAR-T cell therapy ‘missile’ go?大约有72%的肝细胞癌患者表达GPC3，有53%的血清GPC3水平显著升高。在已发表的1期试验结果中（NCT03198546），可以分泌IL-7和CCL19的GPC3-CAR-T细胞被注射到一名晚期HCC患者的瘤内，结果发现肿瘤在30天内被消除；患者出现严重发烧，但是未观察到其他严重副作用。在另外一项1b期HITM-SIR临床试验中，接受CEA-CAR-T细胞治疗的6名CEA+肝转移患者未观察到4级或5级毒性、严重CRS或神经毒性；患者即使接受常规治疗失败后仍旧有治疗反应。除此之外，在一项单臂、开放标签的2期临床试验(NCT02541370)中，21名晚期HCC患者接受了CD133-CAR-T细胞治疗，结果显示：接受治疗后1人PR，14个人的疾病稳定时间（SD）从2个月至16.3个月不等；4名患者出现3级高胆红素血症，2名出现3级贫血，未发生其他严重不良事件。这些发现表明，CD133-CAR-T细胞在晚期HCC患者中具有抗肿瘤功效和低毒性。需要进一步的研究确认CAR-T细胞疗法在肝癌中的治疗作用，在可供选择的治疗靶点中，CAR-T细胞疗法显示出良好的耐受性和治疗效果。胰腺癌胰腺癌被称为“癌症之王”，由于其独特的免疫抑制环境，胰腺癌患者的预后十分差，5年生存率不到10%。胰腺癌每年新患病例数和死亡数近乎相同，是导致男性和女性死亡的第七大原因。目前针对胰腺癌的CAR-T细胞治疗靶点有MSLN、EGFR、HER2、CEA和CD133。胰腺癌治疗中常见的CAR-T细胞疗法靶点选择 | 图片来源：Tumor buster-where will the CAR-T cell therapy ‘missile’ go?在一项临床试验(NCT01897415)中，6名化疗难治性转移性胰腺导管腺癌患者中在接受MSLN-CAR-T细胞疗法治疗后，2名患者在治疗后病情稳定，没有患者出现剂量限制性毒性、CRS或神经系统症状。在另一项研究中，研究人员通过让MSLN-CAR-T细胞可以分泌IL-7和CCL-19，在晚期胰腺癌治疗中取得了突破：在接受治疗后240天，患者的肿瘤几乎完全消失！此次治疗未观察到2-4级不良事件或显著并发症。EGFR也是胰腺癌治疗中常用到的靶点之一。在1项1期研究（NCT01869166）中，接受EGFR-CAR-T细胞疗法的14名患者中，有4名在2~4个月内出现部分缓解，8名在2~4个月内疾病稳定。在病情稳定的患者中观察到肿瘤细胞上的EGFR表达降低。患者出现≥3级不良事件主要包括发热、恶心等，并且不良反应都是可逆的。除了上面提到的几项研究，在另外几项研究中也证实了CAR-T细胞疗法在胰腺癌治疗中的效果。目前已经发现胰腺癌的多个有效的治疗靶标，包括：B7H3、PSCA、MUC1、环形同源物1（ROBO1）、EpCAM、CLDN18.2、CD318、TSPAN8和FAP，同时还有以EGFRvIII、GUCY2C、ROR2和CD70等系列有希望的靶点正在进行临床试验。我们有理由相信：在不久的将来，CAR-T细胞疗法有望为胰腺癌患者带来更长久的生存期。食道癌食道癌可以分为食管鳞状细胞癌（ESCC）和食管腺癌（EAC），是一种治疗选择有限且预后不佳的癌症，也是癌症发病和死亡的前十大癌症之一。CAR-T细胞疗法是一种有潜力的食道癌的治疗方法。目前针对食道癌治疗的主要CAR-T细胞治疗靶点包括B7H3、CD70、HER2和EpCAM。食道癌治疗中常见的CAR-T细胞疗法靶点选择 | 图片来源：Tumor buster-where will the CAR-T cell therapy ‘missile’ go?在动物模型中，B7H3-CAR-T细胞可以有效地消灭食管鳞状细胞癌细胞，还可以延长小鼠的生存时间；双靶点B7H3-CD70-CAR-T细胞疗法也表现出抗食道癌治疗效果；HER2-CAR-T细胞疗法也在小鼠的临床前实验中取得了一定进展。不过总体而言，针对食道癌仍旧需要找到更有潜力的治疗靶点。黑色素瘤黑色素瘤是最恶性的皮肤癌，主要由皮肤中的黑色素原细胞（简称黑色素细胞）恶性增殖形成。目前针对黑色素瘤的CAR-T细胞治疗靶点主要包括：CD16、CD126、CD70、B7H3、HER2、血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）、gp100/HLA-A2复合物、NY-ESO-1、CD20、线粒体相关的富含半胱氨酸蛋白、PD-L1、CSPG4、GD2和GD3。黑色素瘤治疗中常见的CAR-T细胞疗法靶点选择 | 图片来源：Tumor buster-where will the CAR-T cell therapy ‘missile’ go?在已经进行的研究中，CD126-CAR-T细胞在转移性的黑色素瘤患者显示出强大的肿瘤抑制活性；GSPG4-CAR-T细胞疗法被证实可以杀死黑色素瘤细胞，同时细胞因子释放更少，安全性更高。不过目前来说，还需要更多的研究来评估黑色素瘤中CAR-T细胞疗法使用的安全性和有效性。卵巢癌尽管在发病率上卵巢癌要比乳腺癌低得多，但是从死亡率上来看，卵巢癌的预后却是最差的，死亡率位居所有妇科癌症之最。目前来说，针对卵巢癌治疗主要的CAR-T细胞疗法选择靶点包括：MSLN和CLDN6，其余可供选择的靶点包括L1-CAM、FRα、HER2、uPAR、5T4、ALPPL2、B7H3、PTK7、TAG72、CD47、OR2H1和CDH6等。卵巢癌治疗中常见的CAR-T细胞疗法靶点选择 | 图片来源：Tumor buster-where will the CAR-T cell therapy ‘missile’ go?在一项1/2期临床研究(NCT03615313)中，一名复发卵巢癌患者接受了含有MSLNCAR和PD-1抗体的αPD-1-meso-CAR-T细胞与阿帕替尼（一种抑制血管生成的药物)，患者经历了PR并存活17个月以上，唯一出现的副作用是1级高血压和疲劳。2022年美国癌症研究协会（AACR）年会近期公布了实体瘤CAR-T疗法的进展。通过编码CLDN6的mRNA疫苗（CARVac）增强CAR-T细胞疗法活性的第一阶段1/2临床试验结果在年会上公布。CLDN6是一种肿瘤特异性抗原，被认为是理想的靶标，CLDN6疫苗通过使树突状细胞表达CAR的靶标抗原来刺激过继转移的CAR-T细胞。在本试验的第6周，14名复发或难治性晚期患者可参与疗效评价，结果显示6名患者（4名睾丸癌患者和2名卵巢癌患者）出现PR，ORR接近43%；大约40%的患者出现CRS并且没有神经毒性。目前已有多项策略可以提升卵巢癌中CAR-T细胞疗法的治疗效果，相信随着CAR-T细胞疗法的进步，将为女性卵巢癌患者带来更多治疗选择。胶质瘤胶质瘤是神经肿瘤中最常见的原发性肿瘤，也是恶性程度最高、复发率最高的实体瘤之一。胶质瘤可根据组织学和分子特征分为低级别胶质瘤或胶质母细胞瘤(GBM)，其中胶质母细胞瘤的5年生存率低于10%，和癌症之王胰腺癌并肩。不过幸运的是：近些年来，CAR-T细胞疗法已经确定了多个特定靶点，可以针对性地对胶质瘤进行治疗，改善其预后。迄今为止，在胶质瘤中研究较为充分的CAR-T细胞治疗靶点包括：IL13Rα2、EGFRvIII、HER2和GD2。胶质瘤治疗中常见的CAR-T细胞疗法靶点选择 | 图片来源：Tumor buster-where will the CAR-T cell therapy ‘missile’ go?其中IL13Rα2在正常脑细胞中很少表达，但在GBM中高度表达，这使得其成为一个理想的胶质瘤治疗靶点。在一项研究中1位患者接受IL13Rα2-CAR-T细胞疗法后观察到颅内和脊髓肿瘤的消退；在另一项研究中，三名复发性GBM患者接受了IL13Rα2重定向的CAR-T细胞治疗，研究结果显示：3名复发胶质瘤患者治疗后具有良好的耐受性；在其中2名患者中观察到短暂的抗肿瘤反应。另外，针对EGFR受体的突变受体EGFRvIII也受到了广泛关注。在一项1期研究(NCT02209376)中，10名复发性GBM表达EGFRvIII的患者接受了EGFRvIII-CAR-T细胞治疗。CAR-T细胞在GBM中发挥抗肿瘤作用。在这10名受试者中，中位OS为251天（约8个月），没有患者出现严重不良事件。另外，在胶质瘤治疗中深入研究的目标是GD2，它在神经母细胞瘤组织中高度且几乎普遍表达，这也使得其成为一个理想的靶点。一项发表在《自然》上的研究报道了4名患者接受GD2-CAR-T细胞静脉输注治疗的临床结果：3名患者表现出临床和放射学改善；患者没有经历靶向、非肿瘤毒性反应。在研究中也观察到患者的神经功能改善，这突出了肿瘤细胞特异性疗法在患者神经功能恢复中的潜力。除此之外，一些被认为有潜力的和胶质瘤相关的靶点也正在进行相关的临床试验，包括MUC1(NCT02617134、NCT02839954)、CD147(NCT04045847)和MMP2(NCT04214392)。放疗联合CAR-T疗法以及CAR-T细胞疗法的脑室内注射也被证实可以提高CAR-T细胞疗法的安全性和有效性。这些思路不仅可以为胶质瘤治疗提供思路，还可以为其他实体瘤CAR-T细胞治疗提供思路。头颈部鳞状细胞癌每年新诊断出来的头颈部鳞状细胞癌患者接近百万，常规治疗是放疗，但是由于肿瘤的异质性，很多患者在接受治疗后可能会产生耐药性。不过幸运的是CAR-T细胞疗法已经在头颈部鳞状细胞癌治疗中取得了长足的进展。针对头颈部鳞状细胞癌治疗，CAR-T细胞疗法常选择的靶点包括CSPG4、MUC1、PD-L1、CD70和CD44v6。头颈部鳞状细胞癌治疗中常见的CAR-T细胞疗法靶点选择 | 图片来源：Tumor buster-where will the CAR-T cell therapy ‘missile’ go?在临床前研究中已经证实GSPG4-CAR-T细胞疗法可以抑制包括头颈部鳞状细胞癌在内的多种实体瘤细胞的生长。目前有针对HER2(NCT03740256)和MUC1(NCT05239143)治疗HNSCC的CAR-T细胞临床研究(NCT03356795)正在临床试验中，期待后续结果的公布。除了上面提到的多种实体瘤之外，在甲状腺癌、肾细胞癌、宫颈癌、骨肉瘤、尤文氏肉瘤等实体肿瘤中，CAR-T细胞均找到了一些有效的治疗靶点并取得了相应的治疗进展。不同实体瘤临床试验中，CAR-T细胞疗法选择靶点占比|图片来源：Tumorbuster-wherewilltheCAR-Tcelltherapy‘missile’go?目前CAR-T细胞疗法在实体瘤治疗中仍旧面临特异性靶点少、肿瘤微环境复杂高度异常等问题，但是研究人员在积极寻找并打破背后的阻碍，也在寻找靶点丢失后针对癌症进行治疗的方法，已经获得初步成效。对于缺乏理想抗原或者失去抗原的癌症的治疗策略|图片来源：Tumorbuster-wherewilltheCAR-Tcelltherapy‘missile’go?相信随着不断探索找到合适的靶点以及优化CAR-T细胞疗法设计方案和治疗组合，CAR-T细胞疗法将成为名副其实的“癌症克星”。在不久的将来，CAR-T细胞疗法将给癌症患者带去更加光明的未来。作者：CellPlus审校：Coco封面来源：创客贴参考资料（向下滑动查看）[1] Qu,C., Zhang,H. ,Cao,H.et al. Tumor buster-where will the CAR-T cell therapy ‘missile’ go?. MolCancer21,201(2022). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1186/s12943-022-01669-8封面图/摘要图：123rf（药时代购买的正版图片）版权声明/免责声明本文为授权转载内容，版权归作者所有。仅供感兴趣的个人谨慎参考，非商用，非医用、非投资用。欢迎朋友们批评指正！衷心感谢！文中图片、视频或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络根据CC0协议使用，版权归拥有者。任何问题，请与我们联系（电话：13651980212。微信：27674131。邮箱：contact@drugtimes.cn）。衷心感谢！推荐阅读阿斯利康的新型哮喘药开发成功，背后几个有意思的地方居安思危？临床数据一路向好，股价也大涨，但还是要裁员...股价仅剩峰值的2%！终止开发癌症免疫新疗法，陈列平也挡不住科学的规律...推荐阅读MNC对「法案」的反击：礼来终止小分子药管线，AZ可能再也不在美国推出新抗癌药了...重磅资讯！亚硝胺潘多拉魔盒已经打开；美国最高法院拒绝受理BMS诉吉利徳的CAR-T专利侵权案；NIH加强临床试验结果公开管理谢雨礼博士 | 未来十年新药研发，我们要做什么？工艺表征中缩小模型的建立和确认前赛诺菲CEO上任渤健，曾被董事会一致票走，二者能否重振雄风？药时代BD-044项目 | 第三代linker技术ADC新药 靶向Claudin18.2 海外公司寻求中国合作伙伴CDMO内容分享 | 生物药无菌灌装生产，干货一网打尽！居安思危？临床数据一路向好，股价也大涨，但还是要裁员...股价仅剩峰值的2%！终止开发癌症免疫新疗法，陈列平也挡不住科学的规律...首张处方已开出！「全副武装」的华领，如何走好biotech的「商业化」之路？点击这里，与～20万+同药们喜相逢！