Pelacarsen

▎药明康德内容团队编辑 大家平时经常说的“血脂高、胆固醇高”，在医学上都属于血脂异常。 据统计，中国成人血脂异常（包括高胆固醇血症、高甘油三酯血症、混合型高脂血症和低高密度脂蛋白胆固醇血症）的总体患病率高达35.6%，其中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）俗称“坏胆固醇”，是心血管事件独立的致病性危险因素，也是降胆固醇治疗的首要目标。血脂异常初期往往没有明显不适，但随着疾病进展，会显著增加动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险，也是导致中国居民死亡的首要原因。 随着血脂异常患者逐年增多，他汀类药物等传统降脂药已经被越来越多人熟知。他汀类药物是降LDL-C治疗的首选，中等强度的他汀类药物可以降低LDL-C水平约30%~50%。 但他汀类药物并不是“万能的”。对于大部分动脉粥样硬化性心血管疾病患者而言，尽管用了中等强度的他汀类药物，但血脂仍然难以达到目标值。研究显示，他汀类药物剂量即使在初始剂量基础上翻倍，进一步的降脂幅度也仅为6%。这也被科学界称为“他汀的瓶颈”。 图片来源：123RF 另外，由于他汀类药物每天都要服用，时间长了容易漏服或不按时服药，治疗效果也会打折扣（影响长期依从性），还有一些患者对他汀类药物存在不耐受的问题。 为了解决这些问题，科学家开发出了更长效、更安全的治疗药物，比如新型降胆固醇药物——前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂。在不同的患者群体中（不管是家族性还是非家族性高胆固醇血症），无论之前是否使用过他汀类药物治疗，这类疗法均能将LDL-C水平持续降低50%~70%，并能改善心血管结局。 近几年，PCSK9抑制剂在脂质异常疾病方面已取得较大进展。现有的PCSK9抑制剂通常是每两周或每月一次注射给药，而其中有一款今年在中国获批的新药英克司兰钠注射液，甚至可以做到“打一针管半年”。 今天，健康榨知机就带大家来认识下这款“超长效”降脂药。 打一针就能管半年，这款新型降脂药可将“坏胆固醇”水平降低60% 研究表明，PCSK9基因的活跃表达会促进低密度脂蛋白受体（LDLR）的降解，从而降低肝脏清除血液中胆固醇的能力，这可能导致“坏胆固醇”水平长期升高。而PCSK9抑制剂能直接阻止循环中PCSK9与LDLR相结合，减少PCSK9介导的LDLR的分解，加强其对“坏胆固醇”的清除能力。 我们开头提到“打一针管半年”的英克司兰钠注射液（inclisiran，商品名：乐可为），就是一款靶向PCSK9的小干扰RNA（siRNA）疗法，作为siRNA疗法，它的特点是可直接与编码PCSK9蛋白的mRNA结合，通过RNA干扰作用降低mRNA的水平，从而防止肝脏生成PCSK9蛋白。PCSK9蛋白的作用是抑制LDLR的回收和再利用。因此，降低PCSK9蛋白的水平可以让更多LDLR回到肝细胞表面，与更多LDL结合，将它们从血液中清除。当英克司兰进入肝细胞后，会形成囊泡长期存在，也就是形成独特的“胞内缓释系统”，缓慢释放可达数月，长期降脂。 重要的是，患者只需在初次给药后3个月时给药一次，之后只需要每半年给药一次，用药的便捷性大幅提高。从用药频次来看，每年注射两次即可降低LDL-C水平，是一款长效降脂药物，有助于提升治疗依从性，进行血脂的长期管理。 这款新药已分别于2021年12月和2023年8月在美国和中国获批上市，适应症为作为饮食的辅助疗法，用于成人原发性高胆固醇血症（杂合子型家族性和非家族性）或混合性血脂异常患者的治疗，包含： 在接受最大耐受剂量的他汀类药物治疗仍无法达到LDL-C目标的患者中，与他汀类药物，或者与他汀类药物及其他降脂疗法联合用药； 以及在他汀类药物不耐受或禁忌使用的患者中，单独用药或与其他降脂疗法联合用药。 图片来源：123RF 今年4月，在第73届美国心脏病学会科学年会（ACC 2024）上，这款新药的一项关键研究结果被公布出来，结果显示，在接受最大耐受他汀类药物治疗且血脂控制不佳的ASCVD患者中，相比常规治疗，“加用英克司兰”（“inclisiran-first”）策略（在接受最大耐受他汀类药物治疗且未能达到LDL-C＜70 mg/dL的情况下，立即加用英克司兰治疗）可以更大幅度降低LDL-C，在随访330天时降幅高达60.0%。 这项3b期试验纳入了年龄≥18岁、既往单独接受最大耐受他汀类药物治疗、LDL-C≥70 mg/dL或非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）≥100 mg/dL的ASCVD患者，并将450例患者按1:1比例随机分配至“加用英克司兰”组（英克司兰+常规治疗，225例）或常规治疗组（根据研究者判断进行的其他降脂治疗，225例）。患者中位年龄为67岁，其中30.9%为女性。 在随访330天期间发现： 与常规治疗（降低7.0%）相比，“加用英克司兰”策略使LDL-C在第330天时相较于基线显著降低60.0%。此外，“英克司兰”组的他汀类药物停药率并不劣效于常规治疗组（6.0% vs. 16.7%）。 在次要结局方面，第330天时，“英克司兰”组与常规治疗组相比，有更多患者达到了LDL-C目标，且两组安全性相似： 两组患者中，LDL-C降幅≥50%的患者比例分别为69.8%和5.3%。而达到LDL-C<70 mg/dL及LDL-C<55 mg/dL降脂目标的患者比例分别为81.8% vs. 22.2%及71.6% vs. 8.9%。 此外，两组患者复合主要心血管不良事件（MACE）的发生率相似，分别为：2.7%和2.2%。 总体来说，在接受最大耐受他汀类药物治疗且血脂控制不佳的ASCVD患者中，与常规治疗相比，“加用英克司兰”策略使LDL-C更低，同时也没有阻碍他汀类药物的使用或引起新的安全问题。 需要提醒的是，这项研究中的治疗组患者并没有停用他汀类药物，而是在此基础上加用了英克司兰。所以研究中的患者仍然需要每天吃他汀类药物，还没有真正做到“只需每半年打一针、不用每天吃药”。 目前这款药物获批的适应症也是以联合用药为主，只对部分特殊患者考虑单独用药。但相信随着医药研究的进步，或许今后真的能实现“所有血脂异常患者都不用天天吃药”。 降脂药物的发展史 从20世纪初科学家们开始胆固醇的相关研究，到20世纪70年代以来多种降脂疗法的陆续诞生，降脂药物的发展经过了一百多年的历史。 1901年，德国著名化学家阿道夫•温道斯（Adolf Windaus）开始进行胆固醇和相关类固醇结构的研究和测定工作。1904年，德国病理学家费利克斯•马尔尚（Felix Marchand）首次提出“动脉粥样硬化”的概念。后来科学家逐步明确，血液中的高胆固醇水平与冠心病有关。直到20世纪50年代，美国科学家明确了“坏胆固醇”是引起冠心病的主要原因。同一时期，胆固醇的生物合成研究也取得重大进展。 这些关于胆固醇的发现，不仅诞生了3个诺贝尔奖，还为后来降脂药物的研发奠定了基础。 图片来源：123RF 1. 他汀类药物开发的时代 1973年，后来被誉为“他汀药物之父”的日本科学家远藤章（Akira Endo），从一种叫“桔青霉”的菌类中成功提取了能抑制胆固醇合成的活性化合物，代号为ML-236B（也就是后来的美伐他汀），这也是史上首个羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂。但由于种种原因，这个化合物最终没能被继续开发上市。 1979年，远藤章又从某种红曲霉菌中分离出了一种HMG-CoA还原酶抑制剂，在分子结构上仅比美伐他汀多了一个甲基；同一时期，默沙东也从另一种真菌中发现了同样的化合物。这就是后来的洛伐他汀，于1987年在美国获批上市。洛伐他汀（Mevacor，商品名：美伐克）也是第一个上市的他汀类药物。 从20世纪90年代到21世纪初期，又有一系列他汀类药物相继问世，包括辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀等。 其中，第一代产品洛伐他汀直接来源于天然产物；而第二代产品辛伐他汀、普伐他汀是第一代的衍生物；第三代产品氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀则属于人工合成的他汀类药物。 与第一代和第二代他汀相比，第三代他汀的优势是降脂效果更好，半衰期更长（也就是一次服药后药效持续时间更长，可以减少服药次数），且肝肾毒性更低。 他汀类药物的问世，在人类ASCVD防治史上具有里程碑式的意义。据统计，他汀类药物能够显著降低“坏胆固醇”含量（25%-35%），以及降低心血管疾病发病率（25%-30%）和死亡率（~30%）。 2. 后他汀时代 前面已经提到，他汀类药物也存在一些瓶颈和耐受性的问题。为了克服这些难题，胆固醇吸收抑制剂、PCSK9抑制剂、ATP柠檬酸裂解酶（ACL）抑制剂、siRNA疗法等新一代降脂疗法又相继出现在药物开发的舞台。 （1） 胆固醇吸收抑制剂 21世纪初期，以依折麦布为代表的选择性胆固醇吸收抑制剂问世，为降胆固醇药物的联合应用提供了新方案。 这类药物可作用于肠道和肝细胞表面的尼曼-匹克C1型类似蛋白1（Niemann-Pick C1-like1，NPC1L1）受体，选择性地抑制胆固醇的吸收，从而降低小肠中胆固醇向肝脏转运，降低肝脏胆固醇贮量，降低血液中胆固醇量。此外，这种作用机制可与他汀类的作用互补，通过联合用药能更有效改善多种胆固醇水平。 依折麦布（商品名：益适纯）分别于2002年、2006年在美国和中国获批上市。研究证实，依折麦布与他汀类药物联用，也就是在他汀类药物治疗基础上加用依折麦布，可使LDL-C水平进一步降低18%～25.8%，从而显著提高血脂达标率，但其不良反应发生率与单独应用他汀类药物时无显著差别。 2021年，中国国产的1类创新药海博麦布（商品名：赛斯美）也在中国获批上市，其作用机制和依折麦布相似，它的上市为原发性高胆固醇血症患者提供了新的治疗选择。 图片来源：123RF （2）PCSK9抑制剂 PCSK9抑制剂被认为是继他汀后的新一代降脂药物。 2003年，阿比法德尔（Abifadel）等在家族性高胆固醇血症的患者中发现了编码PCSK9的基因突变；后来又有研究表明，PCSK9功能缺失突变与较低的LDL-C水平及冠心病发病率相关，而功能获得突变会导致蛋白质功能过表达，并与家族性高胆固醇血症及心血管事件风险增加相关。经过20年的发展，如今PCSK9已成为创新药研发领域的一个备受瞩目的靶点。 2015年7月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准阿利西尤单抗（商品名：波立达）注射液，这是在美国获批的首个PCSK9抑制剂类降脂药物，并于2020年在中国获批上市；2015年8月，第二款PCSK9抑制剂依洛尤单抗（商品名：瑞百安）也获得美国FDA批准，并于2018年在中国获批。 2020年，本文开头提到的siRNA疗法英克司兰在欧洲获得全球首批，用于治疗成人高胆固醇血症及混合性血脂异常。 除了英克司兰，目前其他5款PCSK9抑制剂也已在中国获批上市，还有多款药物已进入关键临床试验阶段。 与此同时，多款靶向PCSK9的创新降脂疗法正在临床开发中，比如RNAi疗法ARO-APOC3，旨在通过降低靶向载脂蛋白C3（APOC3）蛋白的表达水平，在降低甘油三酯水平和极低密度脂蛋白水平的同时，提升高密度脂蛋白水平。 在上述药物之外，科学家还发现了促进LDL清除的普罗布考、阻断肠道内胆汁酸中胆固醇的重吸收的胆酸螯合剂；主要用于降低甘油三酯水平的贝特类药物、高纯度ω⁃3脂肪酸和烟酸类药物；以及作用于新靶点的降脂药物，如三磷酸腺苷（ATP）柠檬酸裂解酶抑制剂贝派地酸（bempedoic acid）、血管生成素样蛋白3全人源单抗evinacumab、ApoC3抑制剂volanesorsen、以及降低脂蛋白（a）的新药，包括载脂蛋白（a）反义寡核苷酸（pelacarsen）和载脂蛋白（a）小干扰RNA（SLN360）等。 自2006年4月以来，获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于血脂管理的药物如下： 注：本表由健康榨知机制作，数据截至2024年11月8日。如有遗漏，欢迎补充。 （IPE：二十碳五烯酸乙酯；PPARα：高选择性过氧化物酶增殖物激活受体α） 另外，你可能还想知道： 血脂高的人，三餐怎么吃？ 血脂超过多少，就要开始吃药了？ 一天吃几个鸡蛋好？超这个量可能有害 …… 点击下方名片关注【健康榨知机】 在消息对话框回复： 血脂 获取更多相关健康知识 ▼ 参考资料 [1] 中国血脂管理指南修订联合专家委员会. 中国血脂管理指南（2023年）[J]. 中华心血管病杂志,2023,51(03)：221-255. 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丨猎药人俱乐部研究团队整理 小核酸药物经多年发展，重磅产品不断涌现。渤健与Ionis开发的Nusinersen是目前销售额最高的小核酸药物，2019-2020年全球销售额均超过20亿美元；诺华与Alnylam开发的 leqvio(Inclisiran) 是一款长效降脂药，一年仅需注射两次，开启了小核酸药物应用于常见慢性病的新篇章。根据诺华最新财报显示，leqvioQ3单季销售大卖1.98亿美金（同比120%），全年已卖超5.31亿美金（同比129%）。 不过leqvio仍在不断扩张适用边界，除了公司已计划提交用于降低低或中等ASCVD风险患者的LDL-C水平的上市申请，诺华也开展了VictORION系列研究，其中包含业内唯一一项在高危一级预防人群中探索非他汀类降脂疗法效果的研究。 在国内，Leqvio于2023年8月获国家药监局批准上市，作为饮食的辅助疗法，用于成人原发性高胆固醇血症（杂合子型家族性和非家族性）或混合型血脂异常患者的治疗。诺华Q1季报显示，国内每天新增患者超过250名，按此规模估算，Leqvio在中国的销售额接近30亿元。而随着近日国谈结束，医保落地后，将会有更多患者使用并收益。 leqvio已然成为了小核酸赛道的“璀璨新星”，而随着小核酸技术的逐渐成熟和应用的不断扩展，未来我们也期待该赛道迎来更多的“重磅药物”。本文根据国内外各调研机构的数据，统计了14款值得关注的小核酸药物，其中包括未来有望成为销售额＞10亿美元“重磅药物”的7款药物，仅供参考。 具有＞10亿美元“重磅”潜力小核酸药物 01 首次纳入医保，持续拓宽边界，leqvio“天花板”有多高？ 2024年10月31日，根据最新一次国家医保谈判结果，首次参与国家医保谈判的诺华制药研发的「英克司兰钠注射液」（Inclisiran，商品名：乐可为 Leqvio）本次定价9988元针。在谈判前，乐可为的全球市场定价为每针3250美元（约合人民币23769元），一年两针共计6500美元（约合人民币47538元），降幅达58%。 作为全球首个且唯一siRNA超长效降脂药物（慢病用药），该药注射液的给药方式是单次皮下注射，首次给药后，患者需要在3个月和每6个月时分别进行再次给药。因此，一般患者每年可能需要接受两到三针的治疗，每年的费用大约在2万到3万元人民币之间。 纳入医保显然能够助推PCSK9放量。以最早上市的安进的依洛尤单抗为例，它于2015年获批，于2021年纳入医保目录，直接从每针1300元，年费用3万多元，降到了每针300元，年费用7000元左右，降幅达77%。 依洛尤单抗虽早在2021年就突破10亿美元门槛，成为重磅级产品，但随着放量速度持续猛涨，到2023年营收已飙升至16.35亿美元。从国内市场看，据中康开思系统显示，依洛尤单抗在2023年等级医院的销售额达11.41亿元，同比上涨134.7%。 依洛尤单抗全国等级医院销售额（来源：中康开思系统） 从市场格局来看，Leqvio虽然也承受着来自依洛尤单抗、托莱西单抗等PCSK9单抗的竞争压力，但增长势头良好，诺华仍然在继续扩展Leqvio的应用边界。 今年8月28日，诺华宣布III期V-MONO研究取得了积极结果。该研究旨在评估每年两次给药的Leqvio（inclisiran，英克司兰）对比安慰剂、ezetimibe（依折麦布）治疗低、中危且未接受过降脂治疗的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者的疗效和安全性。结果显示，该研究达到了主要终点，Leqvio降低了患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。公司已计划提交该药物用于降低低或中等ASCVD风险患者的LDL-C水平的上市申请。 此外，为探索Leqvio对心血管结局的潜在益处，从而扩大该药物的适用人群，诺华开展了VictORION系列研究，例如： VICTORION-1 PREVENT（V1P）研究（n=14000）：评估Leqvio对比安慰剂在高危一级预防患者中预防主要心血管不良事件的有效性和安全性； VICTORION-2 PREVENT（V2P）研究（n=17006）：评估Leqvio对比安慰剂在高危二级预防患者中预防主要心血管不良事件的有效性和安全性； VICTORION-INCEPTION研究（n=384）：评估Leqvio联合常规治疗（Usual Care）对比常规治疗降低近期出现急性冠状动脉综合征（ACS）患者的LDL-C水平的有效性和安全性； VICTORION-INCLUSION研究（n=1440）：评估Leqvio联合常规治疗对比常规治疗降低高危或已确诊ASCVD患者的LDL-C水平的有效性和安全性。 ORION-4研究（n=16124）：评估Leqvio对比安慰剂改善ASCVD患者的临床结局的有效性和安全性。 其中，V1P研究是唯一一项在高危一级预防人群中探索非他汀类降脂疗法效果的研究。ORION-4和V2P研究的结果分别有望在2026年和2027年获得数据。 根据市场调研机构GlobalData预测，Leqvio的销售额将稳步增长，到 2030年该药物的全球销售额将达到34亿美元。 02 14款值得关注的小核酸药物 1）预计年底获批：2款 Ionis：Olezarsen 作用机制:ApoC3抑制剂 适应症:家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）2030年销售额预测：3.99亿美元（根据cortellis） Olezarsen是一种ASO疗法，能够抑制机体产生ApoC3。ApoC3是一种在肝脏中产生、调节血液中甘油三酯（TG）代谢的蛋白。Balance临床3期试验结果显示，FCS患者每四周接受一次80 mg olezarsen皮下注射治疗，患者的TG水平持续显著降低（经安慰剂调整），治疗6个月降幅为44%；治疗第6个月到第12个月期间降低59%；经安慰剂调整后的apoC3降幅在接受治疗6个月时为74%，在12个月时为81%。美国FDA已接受olezarsen用于治疗FCS成人患者的新药申请（NDA）并授予优先审评资格，预计在2024年12月19日前完成审评。Ionis还计划在今年在欧盟和加拿大递交监管申请。根据cortellis预测，Olezarsen 2030年销售额有望达到3.99亿美元。 赛诺菲/Alnylam：Fitusiran 作用机制:抗凝血酶III抑制剂 适应症:血友病A与血友病B2030年销售额预测：2.98亿美元（根据cortellis） Fitusiran是一款小干扰RNA（siRNA）疗法，旨在作为体内产生/未产生凝血因子抑制物的血友病A或血友病B患者的预防性治疗。Fitusiran可降低抗凝血酶水平，从而促进凝血酶生成，重新平衡止血功能并预防出血。在两项3期临床研究中，与对照组相比，每月一次皮下注射fitusiran预防治疗组患者的年化出血率降低了90%。Fitusiran注射液的上市申请已于2024年5月获得中国国家药监局（NMPA）受理，并于6月获得美国FDA受理。根据cortellis预测，Fitusiran 2030年销售额有望达到2.98亿美元。 2）销售预测＞10亿美元的潜力重磅药物：7款Arrowhead：ARO-ANG3 作用机制：ANGPTL3抑制剂 适应症：血脂异常、家族性高胆固醇血症（FH）、高甘油三酯血症（HTG） 销售峰值预测：45亿美元（根据Zacks Investment Research） ARO-ANG3是公司开发的一款靶向血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）的RNAi疗法，被开发用于治疗血脂异常、家族性高胆固醇血症（FH）、高甘油三酯血症（HTG）。2024年5月在《新英格兰医学杂志》上发表的一项2期试验评估了zodasiran治疗混合性高脂血症的效果。结果显示Zodasiran在混合型高脂血症患者中显示出显著降低TG、非HDL-C、载脂蛋白B和LDL-C水平的效果。其疗效呈现出剂量依赖性，200 mg剂量组的疗效最为显著。此外，Zodasiran治疗还与肝脏脂肪含量的减少相关。Zodasiran的整体安全性良好，未发现与药物相关的严重不良事件，但需注意在已存在糖尿病的患者中可能出现的糖化血红蛋白水平升高问题。 不过，根据Firece网站的最新报道，在资金流的压力下，Arrowhead Pharmaceuticals正在面临对两款心脏代谢疾病候选药物进行抉择，他们暂时需要放弃zodasiran，以便能全力支持另一个候选药物plzasiran的开发。不过，虽然Arrowhead计划倾全司之力在2025年将plzasiran推向市场，但仍希望能找到一个合作伙伴，来开发已经失去优先地位的zodasiran。 Ionis/诺华：Pelacarsen 作用机制：LP(a)抑制剂 适应症:主动脉瓣狭窄;心血管疾病;高脂蛋白血症2030年销售额预测：25.78亿美元（根据cortellis） Pelacarsen是一款反义寡核苷酸（ASO）药物，靶向Apo(a) mRNA，抑制其翻译成脂蛋白(a)的蛋白。其原研是IONIS，2019年和Norvartis达成合作协议共同开发。2023年初，Royalty Pharma买入IONIS持有的Pelacarsen的剩余权益的25%。目前Pelacarsen已完成I期与II期的临床研究。II期研究表明，Pelacarsen 20 mg QW降低Lp(a)最高可达80%，80mg/月的给药剂量可使98%的患者Lp(a)水平降至50 mg/dL以下。 III期试验（NCT04023552）主要观察其对心血管疾病患者的主要心血管事件的影响，该临床试验正在进行中。Pelacarsen将有望成为首个靶向强效降低脂蛋白(a)并带来心血管获益的药物。根据cortellis预测，Pelacarsen2030年销售额有望达到25.78亿美元。 Ionis/GSK：Bepirovirsen 作用机制：抑制HBsAg 蛋白表达，TLR8刺激免疫应答 适应症：乙肝销售峰值预测：25亿美元（根据GSK）Bepirovirsen (GSK3228836，GSK836) 是Ionis Pharmaceuticals 和 葛兰素史克（GSK）合作开发用于慢性乙型肝炎治疗的一款具有三重作用机制的非结合型反义寡核苷酸（ASO），靶向所有HBV RNA，包括HBV信使RNA和前基因组RNA，目前正在进行3期临床试验。该药物是目前唯一一款处在 phase III 期临床试验阶段的单药，与口服的核苷（酸）类似物联合用药时具有实现有临床意义的功能性治愈潜能。公司已公布phase IIb 期试验 B-Clear 和 B-Sure 的研究数据，这两项试验评估了 Bepirovirsen 对慢性乙型肝炎患者的疗效、安全性和反应持久性。一项确认疗效的III期临床试验B-Well正在进行中。在B-Clear试验中，总计457名慢性乙肝患者接受了不同剂量的bepirovirsen的治疗，其中大约一半同时在接受核苷/核苷酸类似物（NA）治疗，另一半没有接受NA治疗。研究结果显示，接受300毫克bepirovirsen治疗24周后，大约有26%~29%的患者的乙肝表面抗原和乙肝病毒DNA水平都低于可检测的最低水平。为期24周的随访观察显示，停药24周后，9%~10%的患者仍然维持乙肝表面抗原和乙肝病毒DNA水平检测不到的状态。在这些停药24周仍然维持乙肝表面抗原和乙肝病毒DNA水平检测不到的患者中，一半患者显示免疫系统被激活。目前，Bepirovirsen已相继获得中美日三国的 “快速通道”，这将大大缩短药物上市时间。 Ionis/渤健：BIIB080 作用机制：tau蛋白抑制剂 适应症：阿尔兹海默症 2030年销售额预测：20亿美元（根据Morningstar） BIIB080（IONIS-MAPT）是一款在研反义寡核苷酸（ASO）疗法，是首款进入临床试验期的tau蛋白靶向治疗轻度AD的ASO药物。BIIB080通过与编码tau蛋白的mRNA结合，导致mRNA的降解和tau蛋白水平的下降。在2023年10月举办的第 16 届阿尔茨海默病临床试验(CTAD)会议上，渤健公布了BIIB080的1b期试验临床积极结果。分析显示，接受该疗法患者展现认知下降改善的趋势。根据此积极结果，渤健已启动相关CELIA临床2期试验。 根据投资机构Morningstar的预测，预计BIIB080 的获批概率为30%，到 2030 年的概率加权销售额为 20 亿美元。 Alnylam/罗氏：zilebesiran 作用机制：血管紧张素原配体抑制剂 适应症:高血压销售峰值预测：19亿美元（根据Cortellis） Zilebesiran（ALN-AGT01）是一种皮下给药、靶向血管紧张素原（AGT）的在研RNAi治疗药物。AGT是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）中最上游的靶点，该级联反应已被证实在血压调节中发挥作用，其抑制具有明确的抗高血压作用。 zilebesiran的KARDIA-2临床研究数据表明：对于高血压控制不佳患者，zilebesiran与标准降压药联用，可带来额外的降压获益，降压效果可维持6个月。KARDIA-3 Ⅱ期研究(NCT06272487)已经启动，将评估zilebesiran对经2~4个标准降压药物治疗后血压仍不能有效控制的高血压患者的有效性和安全性，这些高血压患者同时存在慢性肾功能不全，或心血管疾病高危风险。Cortellis预测Zilebesiran 的潜在峰值销售额将达到 19 亿美元。 Ultragenyx：GTX-102 作用机制：UBE3A抑制剂 适应症:天使综合征2030年销售额预测：16.13亿美元（根据Cortellis） GTX-102是一款鞘内给药的在研反义寡核苷酸新药，旨在靶向和抑制UBE3A反义（UBE3A-AS）转录本的表达，同时激活神经元细胞中父系UBE3A的等位基因表达，产生患者体内所缺失的关键蛋白产物。该药物用于治疗天使综合征，这是由UBE3A基因缺失或突变导致的罕见性神经遗传疾病，患者会出现发育迟缓，平衡障碍、运动障碍以及癫痫发作等情况，大多不会说话。天使综合征经常被误诊为自闭症或脑瘫。目前尚未批准用于该疾病的疗法上市。 4月15日，Ultragenyx Pharmaceutical宣布了其用于治疗天使综合征（Angelman syndrome）的在研疗法GTX-102在1/2期临床试验中取得积极数据：接受GTX-102治疗的扩展队列A和B的患者，在第170天显示出具有临床意义的多领域功能改善。部分剂量递增队列患者在第758天显示出长期和持续的临床益处，远超过自然历史数据。根据cortellis预测，GTX-102在2030年销售额有望达到16.13亿美元。 再生元/Alnylam：Cemdisiran 作用机制：C5抑制剂 适应症:IgA肾病2030年销售额预测：11.67亿美元（根据Cortellis） Cemdisiran为一款再生元与Alnylam联合开发的C5靶向siRNA疗法。在IgA肾病中，补体系统的异常激活会导致过敏毒素C3a和C5a以及攻膜复合物C5b-9的过量产生，这些物质会损害肾小球结构。Cemdisiran通过精准靶向补体途径的关键成分——C5补体蛋白，有效阻断补体通路的激活，进而降低对肾脏的损害，并显著减少蛋白尿的排泄。 Cemdisiran 治疗IgA肾病的II期试验结果表明其可抑制肝脏中C5的产生，并能显著降低IgA肾病患者的尿蛋白水平。2024年8月13日，III期临床试验（R3918-MG-2018）完成首例给药。根据cortellis预测，cemdisiran2030年销售额有望达到11.67亿美元。 3）其他值得重点关注的重磅「活跃」药物 Arrowhead：plozasiran 作用机制：ApoC3抑制剂 适应症:I型高脂蛋白血症;高甘油三酯血症;脂质代谢紊乱2030年销售额预测：6.67亿美元（根据Cortellis） Plozasiran（ARO-APOC3）是Arrowhead公司首款研究性RNA干扰(RNAi)治疗药物，是一款靶向APOC3基因的潜在“first-in-class”RNAi疗法。Plozasiran治疗目标是通过下调APOC3降低甘油三酯水平，并将脂质恢复到更正常的水平。在多项临床研究中，plozasiran显示可降低FCS、严重高甘油三酯血症（SHTG）和混合性高脂血症患者的甘油三酯和多种致动脉粥样硬化脂蛋白。 2024年9月，Arrowhead Pharmaceuticals公布plozasiran用于治疗家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）患者的3期PALISADE研究结果。分析显示，试验成功达到主要终点和所有关键次要终点，plozasiran使患者的甘油三酯（TG）、载脂蛋白C-III（APOC3）水平显著下降，并使急性胰腺炎（AP）的发病率显著降低。基于该试验积极数据，Arrowhead打算在2024年底前向美国FDA提交plozasiran的新药申请，并计划随后向其他全球监管机构寻求批准。 Wave Life Sciences：WVE-003 作用机制：HTT抑制剂 适应症：亨廷顿病 2030年销售额预测：4.52亿美元（根据Cortellis） 亨廷顿病是由于编码亨廷顿蛋白的HTT基因上出现CAG扩增，导致生成的亨廷顿蛋白突变体（mHTT）产生神经毒性。野生型亨廷顿蛋白对正常神经元功能也具有重要作用，因此HTT基因的突变不但增加了mHTT的产生，也降低了正常蛋白的水平，导致神经突触功能失常、细胞死亡和神经退行性病变。WWE-003是一款潜在“first-in-class”等位基因特异性RNAi疗法，它选择性结合表达mHTT的mRNA，在降低突变蛋白表达的同时，不影响野生型蛋白的表达。 6月26日，Wave Life Sciences宣布，在研疗法WVE-003在治疗亨廷顿病（HD）的1b/2a期临床试验SELECT-HD中取得了积极成果。数据显示，WVE-003总体安全性和耐受性良好，没有报告严重不良事件（SAEs），脑室体积与自然历史一致。在28周评估期间观察到WVE-003组患者显著的mHTT蛋白水平降低，支持每季度或更少频率的给药。在28周评估期间，wtHTT蛋白水平得到维持，验证了等位基因选择性沉默。此外，与安慰剂相比，wtHTT蛋白水平显著增加。 Ionis：donidalorsen 作用机制：激肽释放酶（PKK）抑制剂 适应症:遗传性血管性水肿（HAE）2030年销售额预测：3.90亿美元（根据Cortellis） Donidalorsen是一款潜在“first-in-class”的RNA反义寡核苷酸配体偶联（LICA）药物，旨在精确靶向以沉默前激肽释放酶（PKK）的表达，中断导致遗传性血管性水肿（HAE）发作的通路。PKK在激活与HAE急性发作相关的炎症介质中起重要作用。通过沉默PKK的产生，donidalorsen可能是治疗HAE的有效预防方法。IONIS授权日本大冢制药负责亚太地区和欧洲的特定区域开发、监管备案和商业化。 今年6月，Ionis公布了donidalorsen在治疗遗传性血管性水肿（HAE）的3期临床试验OASIS-HAE和OASISplus中的积极成果：donidalorsen以每月和每两月的给药方案进行治疗，一年后患者的HAE发作频率显著且持续降低超过90%；从其他预防性治疗转换至donidalorsen治疗的患者，其月均HAE发作率相较于基线进一步降低了62%，其中84%的患者更倾向于使用donidalorsen。Ionis 计划今年向美国食品药品管理局（FDA）提交新药申请，如获批准，将在美国独立上市donidalorsen。 PepGen：PGN-EDO51 作用机制：外显子51跳跃疗法 适应症:DMD 2030年销售额预测：2.79亿美元（根据Cortellis） PGN-ED051专门设计用于跳过外显子51，能够帮助大约13%的DMD患者。PepGen认为与现有药物相比，PGN-ED051的不同之处在于它使用了该公司专有的增强递送寡核苷酸技术，将药物直接递送至肌肉细胞，可以更有效地跳过外显子：与所有已获批准药物和已知开发中的候选药物相比，根据公开的跨研究数据，PGN-EDO51在灵长类动物的骨骼肌和隔膜中实现了最高的第51外显子跳跃水平，并且此效果在安全的剂量范围内获得。 今年8月，PepGen发布了其新式候选药物PGN-EDO51的积极临床数据：5mg/kg剂量的PGN-EDO51在三个月给药后，能使患者的外显子跳跃水平高于类似PMO剂量水平的其他寡核苷酸疗法。同时，此药物在肌肉调整后的肌营养不良蛋白水平上，也表现出较基线的显著增长。该公司计划在今后的试验中继续评估PGN-EDO51的疗效，并将着力于推动其二期试验CONNECT2-EDO51的开展。他们期待在更高剂量（10 mg/kg）中观察到更高水平的肌营养不良蛋白产生。 Idera Pharmaceuticals：Tilsotolimod 作用机制：TLR9激动剂 适应症：黑色素瘤2030年销售额预测：/ 在先天性免疫反应的过程中，TLR9扮演着举足轻重的角色，尤其在向肿瘤组织募集T细胞的过程中发挥着关键作用。这一靶点深藏于细胞内部，这使得TLR9激动剂的开发面临重重挑战，以寡核苷酸为药物形式的TLR9激动剂正逐渐成为研究热点。 Tilsotolimod 是一种在研合成 Toll 样受体 9 (TLR9) 激动剂，由Idera Pharmaceuticals开发，获得了美国FDA的快速通道，联合Ipilimumab用于治疗抗PD-1抗体难治性黑色素瘤，以及孤儿药物资格指定用于治疗IIb-IV期黑色素瘤。在I/II期临床试验中，ORR为22%，疾病控制率为71%，中位总生存期(OS)为21个月。目前处于黑色素瘤的关键3期临床（NCT03445533）阶段。 参考资料：医药魔方Info、摩熵医药、新康界、细胞基因治疗前沿 *文章封面首图及配图，版权归版权所有人所有。若版权者认为其作品不宜供大家浏览或不应无偿使用，请及时联系我们，本平台将立即更正。 SHINE CONSULTANT 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