Open-label Phase 1b Study of Ulixertinib and Cetuximab or Ulixertinib in Combination with Cetuximab and Encorafenib in Patients with Unresectable or Metastatic Colorectal Cancer Who Have Previously Received EGFR or BRAF-directed Therapy

To find the recommended dose of ulixertinib that can be given in combination with cetuximab and/or encorafenib to patients with unresectable/metastatic CRC and who have received EGFR or BRAF-directed therapy in the past.

开始日期2024-01-18

申办/合作机构

The University of Texas MD Anderson Cancer Center

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NCT05804227 / Recruiting早期临床1期IIT

Window-of-Opportunity Trial of Ulixertinib for MAPK-Activated Low-Grade Gliomas in Adults

To learn if the study drug, ulixertinib, can cross over the blood-brain barrier in patients with recurrent brain tumors

开始日期2023-04-20

申办/合作机构

The University of Texas MD Anderson Cancer Center

[+1]

100 项与优立替尼相关的临床结果

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100 项与优立替尼相关的专利（医药）

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2024-11-12·Open Life Sciences

Inflammasome complex genes with clinical relevance suggest potential as therapeutic targets for anti-tumor drugs in clear cell renal cell carcinoma

Article

作者: Yin, Fengchao ; Qi, Pan ; Li, Fang ; Zhang, Aili

Abstract:

Clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) is a challenging malignancy characterized by intricate biology and clinical characteristics. Despite advancements in treatment strategies, the molecular mechanisms underlying ccRCC initiation, progression, and therapeutic resistance remain elusive. Inflammasomes, multi-protein complexes involved in innate immunity and inflammation, have emerged as potential regulators in cancers. However, their involvement and mechanisms in ccRCC remain poorly understood. In this study, we conducted a systematic investigation into the expression patterns and clinical significance of inflammasome complexes in ccRCC. We found the perturbation of inflammasome complexes genes was related to patient’s prognosis and other clinical characteristics. By developing an Inflammasome Complexes (IFC) score and identifying IFC subtypes with distinct clinical characteristics and oncogenic roles, our study suggested that inflammasome activation could impact tumorigenesis and modulate the tumor immune landscape, particularly its positive correlations with immunosuppressive macrophages. Furthermore, our study revealed the potential of inflammasome complex genes as predictive markers for patient responses to various anti-tumor drugs, including Osimertinib, Ulixertinib, Telomerase Inhibitor IX, and GSK2578215A. These findings have significant clinical implications and offer opportunities for guiding treatment strategies and improving patient outcomes of ccRCC.

2024-10-11·CURRENT MEDICINAL CHEMISTRY

FOXN3-AS1: A Candidate Prognostic Marker and Epigenetic Target with Immunotherapeutic Implications in Acute Myeloid Leukemia

Article

作者: Huang, Xiaoli ; Wang, Yulu ; Wang, Zifeng ; Schmidt-Wolf, Ingo G.H. ; Sharma, Amit ; Schmid, Matthias ; Dakal, Tikam Chand ; Chen, Peng ; Jaehde, Ulrich ; Ge, Fangfang ; Essler, Markus

Aim::

We focused on the FOXN3 gene and selected its antisense transcripts (FOXN3-AS1) to investigate its potential involvement in acute myeloid leukemia (AML).

Background::

Several integrated multi-omics datasets have expanded the horizons of the cancer landscape. With the emergence of new high-throughput technologies, a large number of non-coding RNAs have been confirmed to be involved in the pathogenesis of different types of hematological malignancies.

Methods::

We conducted experimental validation using quantitative polymerase chain reaction (qPCR) with bone marrow specimens from AML patients. Then, Kaplan-Meier (KM) and Receiver Operating Characteristic (ROC) curves were used to substantiate the prognostic association between FOXN3-AS1 and AML patients within the TCGA database. Correlation between FOXN3-AS1 expression and gene mutation, immune, and immune function using Spearman correlation analysis. To explore the physical and functional interaction between FOXN3-AS1 and the DNMT1 protein, we utilized the RPISeq web tool from Iowa State University. Subsequently, we performed qPCR experiments to test the effect of 5AzaC (DNMT1 inhibitor) on FOXN3-AS1 expression AML cell lines (THP1 and OCI-AML3). We leveraged the “OncoPredict” R package in conjunction with the Genomics of Drug Sensitivity (GDSC) database to predict drug response in AML patients expressing FOXN3-AS1.

Results::

We observed a significant upregulation of FOXN3-AS1 expression in AML patients compared to healthy controls using clinical samples. The TCGA database revealed an association between high FOXN3-AS1 expression and adverse prognosis. In our subsequent analysis, genes with poor prognostic implications in AML patients were exclusively identified in the FOXN3-AS1 high-expression group, further corroborating this relationship. AML patients with higher FOXN3-AS1 expression levels may respond less optimally to immunotherapy than patients with lower levels. Besides, we computationally predicted the interaction of FOXN3- AS1 and DNMT1 protein and experimentally confirmed that DNMT1i (GSK-3484862) affects the expression level of FOXN3-AS1. We also found that the chemotherapy drugs (5-Fluorouralic, Cisplatin, Dactolisib, Sapitinib, Temozolomide, Ulixertinib, Vinorelbine, Ruxolitinib, Osimertinib and Cisplatin) showed favorable responses in AML patients with high FOXN3-AS1 expression levels.

Conclusion::

Our candidate approach identifies FOXN3-AS1 as a prognostic indicator of survival in AML with a potential immune-related role. The preliminary observations we made on FOXN3-AS1/DNMT1 crosstalk warrant more in-depth invested immunotherapeutic approaches in AML.

2024-06-01·JCO Precision Oncology

Phase II Study of Ulixertinib in Children and Young Adults With Tumors Harboring Activating Mitogen-Activated Protein Kinase Pathway Alterations: APEC1621J of the National Cancer Institute-Children's Oncology Group Pediatric MATCH Trial

Article

作者: Piao, Jin ; Jaju, Alok ; Takebe, Naoko ; Alonzo, Todd A. ; Reid, Joel M. ; Sabnis, Amit J. ; Tricoli, James V. ; Coffey, Brent ; Seibel, Nita L. ; Fox, Elizabeth ; Patton, David R. ; Vo, Kieuhoa T. ; Hawkins, Douglas S. ; Williams, P. Mickey ; Parsons, D. Williams ; Mooney, Margaret M. ; Berg, Stacey L. ; Janeway, Katherine A. ; Saguilig, Lauren ; Roy-Chowdhuri, Sinchita ; Weigel, Brenda J.

PURPOSE:

The National Cancer Institute-Children's Oncology Group (NCI-COG) Pediatric MATCH trial assigns patients age 1-21 years with refractory malignancies to phase II treatment arms of molecularly targeted therapies on the basis of genetic alterations detected in their tumor. Patients with activating alterations in the mitogen-activated protein kinase pathway were treated with ulixertinib, an extracellular signal-regulated kinase (ERK)1/2 inhibitor.

METHODS:

As there were no previous pediatric data, ulixertinib was initially tested in a dose escalation cohort to establish the recommended phase II dose (RP2D) before proceeding to the phase II cohort. Ulixertinib was administered at 260 mg/m2/dose orally twice a day (dose level 1 [DL1], n = 15) or 350 mg/m2/dose orally twice a day (DL2, n = 5). The primary end point was objective response rate; secondary end points included safety/tolerability and progression-free survival (PFS).

RESULTS:

Twenty patients (median 12 years; range, 5-20) were treated, all evaluable for response. CNS tumors comprised 55% (11/20) of diagnoses, with high-grade glioma and low-grade glioma most common (n = 5 each). All CNS tumors except one harbored BRAF fusions or V600E mutations. Rhabdomyosarcoma (n = 5) was the most frequent non-CNS diagnosis. DL1 was declared the RP2D in the dose escalation cohort after dose-limiting toxicities in Cycle 1 occurred in 1/6 patients at DL1 and 2/5 patients at DL2, including fatigue, anorexia, rash, nausea, vomiting, diarrhea, dehydration, hypoalbuminemia, and hypernatremia. No objective responses were observed. Six-month PFS was 37% (95% CI, 17 to 58). Three patients with BRAF-altered CNS tumors achieved stable disease >6 months.

CONCLUSION:

Ulixertinib, a novel targeted agent with no previous pediatric data, was successfully evaluated in a national precision medicine basket trial. The pediatric RP2D of ulixertinib is 260 mg/m2/dose orally twice a day. Limited single-agent efficacy was observed in a biomarker-selected cohort of refractory pediatric tumors.

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2024-11-23

·生物世界

Science子刊：陈亮/刘宝辉/顾颖团队揭秘胶质母细胞瘤区域异质性，提出联合靶点治疗新策略

编辑丨王多鱼排版丨水成文胶质母细胞瘤（GBM）是脑肿瘤中的“绝症”，以其高度侵袭性和耐药性闻名。尽管目前的标准治疗手段包括手术、放疗和化疗，但复发几乎不可避免，患者的中位生存期仅为15个月。其复杂的肿瘤异质性和强侵袭性是导致治疗失败的关键原因。 GBM的异质性体现在细胞状态的动态切换能力上，包括神经前体样（NPC-like）、少突胶质细胞前体样（OPC-like）、星形胶质细胞样（AC-like）及间充质样（MES-like）四种状态。这些状态具有高度可塑性，使肿瘤细胞能够适应治疗压力，产生耐药性。而GBM的侵袭性表现为肿瘤细胞向周围脑组织扩散并潜伏，为复发埋下隐患。然而，周围浸润区域的肿瘤细胞数量稀少，与正常细胞混杂，给深入研究带来了挑战。 2024年11月22日，华大生命科学研究院陈亮、顾颖团队与武汉大学刘宝辉团队合作，在 Science 子刊 Science Advances 上发表了题为：Single-cell multi-omics sequencing uncovers region-specific plasticity of glioblastoma for complementary therapeutic targeting 的研究论文。该研究利用华大的单细胞多组学技术，首次揭示了GBM核心区（TC）和周围脑组织区（PTB）的显著分子差异，提出联合靶点治疗的精准策略，为攻克GBM复发提供了新希望。相关研究数据已上传至CNGB网站（https://db.cngb.org/cnsa/; CNP0003766）。此外，研究团队构建了交互版的在线网页，方便研究人员进行探索。 https://db.cngb.org/cdcp/visualization?project=CNP0003766 深入挖掘肿瘤的区域特性研究团队从GBM患者中分别采集TC区和PTB区样本，利用单细胞RNA测序（snRNA-seq）和单细胞染色质可及性测序（snATAC-seq）技术对细胞的基因表达和染色质开放状态进行了全面解析。图1、胶质母细胞瘤的多组学图谱分析结果显示，GBM核心区和周围脑组织区域在肿瘤细胞状态和分子调控机制上存在显著差异：细胞状态的动态转换：核心区的肿瘤细胞主要呈现星形胶质细胞样（AC-like）状态，而周围区域的肿瘤细胞则更偏向少突胶质细胞前体样（OPC-like）状态。这表明肿瘤细胞在扩散过程中会发生状态转变，以适应新的环境。关键转录因子的活性差异：激活蛋白1（AP-1）在核心区域活性显著，而在周围区域活性下降；而BACH1则相反，其在周围脑组织中活性显著增强。图2、胶质母细胞瘤的区域异质性这些结果揭示，GBM肿瘤细胞的异质性不仅体现在不同状态的共存，还受到区域特异性分子机制的调控。这些发现为探索新的治疗靶点提供了重要线索。联合靶点治疗显著提升疗效为了验证AP-1与BACH1在GBM治疗中的潜力，研究团队设计了体外实验和小鼠模型进行功能验证。体外实验：研究团队利用ERK1/2抑制剂ulixertinib抑制AP-1，基因敲降BACH1。结果显示，联合抑制AP-1和BACH1比单一靶点治疗更显著地抑制了肿瘤细胞的增殖和迁移，同时诱导了更强的细胞凋亡。体内实验：在小鼠异种移植模型中，使用ulixertinib抑制AP-1，并通过基因敲降或FDA批准的小分子药物hemin降解BACH1。联合治疗显著延缓了肿瘤的生长速度，降低了周围脑组织中侵袭性肿瘤细胞的存留，并大幅延长了小鼠的生存期。研究团队指出，AP-1与BACH1的联合抑制能够全面覆盖GBM核心区和周围区域的肿瘤细胞，有效克服肿瘤异质性和侵袭性带来的治疗难题。图3、胶质母细胞瘤的联合靶点治疗探索精准治疗新方向这项研究不仅揭示了GBM肿瘤细胞的区域特性及其分子调控机制，还提出了一种双靶点联合治疗的精准策略，为未来GBM的治疗提供了全新思路。未来，研究团队计划结合空间转录组学技术，进一步探究GBM肿瘤细胞的动态变化，绘制更精细的时空分子图谱，以推动个性化治疗方案的开发。华大生命科学研究院陈亮研究员、武汉大学人民医院刘宝辉主任医师、华大生命科学研究院顾颖研究员为论文共同通讯作者。武汉大学生命科学学院博士研究生王昕、武汉大学人民医院博士研究生孙前、华大生命科学研究院联合培养博士研究生刘田宾为论文并列第一作者。陈亮研究员现为杭州华大生命科学研究院细胞组学技术中心负责人，中心基于华大单细胞、时空组学与单分子纳米孔测序平台，专注于新一代组学技术研发及其在生命科学研究与临床实践中的应用。华大生命科学研究院是华大集团下属的非盈利板块，是华大集团创新科技的核心力量与发动机。杭州华大生命科学研究院是研究院在杭州的重要布局，搭建“五中心三平台”，即新一代组学技术、合成生物学、衰老与再生、细胞治疗、脑科学五大研究中心，单细胞时空组学、高通量测序、高通量基因操控三大平台。自2022年落地以来，已发表44篇高水平论文，其中CNS系列16篇，部分成果相继入选“2022年中国生命科学十大进展”、“2023年中国神经生物学六大进展”，并获批省级新型研发机构、全省空间组学重点实验室。现已初步形成“研学产”一体化发展布局，未来研究院将围绕基因组学核心技术突破、前沿科学发现、产业应用孵化、国际标准建立、国际一流人才高地等建设打造全球基因组学研学产战略高地。杭州研究院热切期待组学技术研发专家、青年学者加盟，共同推动生命健康新一轮产学研的创新科技升级，如感兴趣，请投递简历至：shenyunya@genomics.cn 论文链接： https://www-science-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1126/sciadv.adn4306 设置星标，不错过精彩推文开放转载欢迎转发到朋友圈和微信群微信加群为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。点在看，传递你的品味

2022-11-02

·药渡Daily

德琪医药ATG-017获FDA批准I期临床，治疗晚期实体瘤！

2022年11月1日，德琪医药宣布，ERK1/2小分子抑制剂ATG-017的1期临床试验申请（IND）已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗晚期实体瘤。随后，德琪医药将在美国启动1期ERASER研究的联合治疗部分，以评估ATG-017联合纳武利尤单抗用于治疗晚期实体瘤的安全性、药代动力学和初步疗效。来源：德琪医药官网该项由德琪医药与百时美施贵宝合作的旨在评估ATG-017联合纳武利尤单抗的临床合作是基于已有的临床前数据，其中部分数据已于2021年11月在第36届肿瘤免疫治疗学会（SITC）年会及会前环节中公布。数据显示，ERK1/2抑制剂（ATG-017）联合免疫检查点抑制剂（ICI，PD-L1单抗，阿特朱单抗）发挥了协同作用，在ICI耐药的小鼠体内模型中产生了更好的疗效，达到肿瘤由“冷”至“热”的转化。此外，据Clinicaltrails.gov网站信息显示，2020年3月12日德琪医药登记了一项临床研究（NCT04305249），这是一项开放、多中心I期研究（代号：ERASER），主要评估ATG-107单药治疗晚期实体瘤和恶性血液瘤患者的安全性、药代动力学和初步疗效。目前该单药治疗爬坡正在澳大利亚顺利开展，并将继续参与联合治疗部分的研究。除澳大利亚和美国外，德琪医药还计划在中国开展这项国际多中心研究。目前在药物临床试验登记与信息公示平台暂未检索到ATG-017的临床试验登记号。关于ERK1/2细胞外信号调节蛋白激酶1/2（ERK1/2）是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是MEK1/2唯一已知的底物，位于RAS-RAF-MEK-ERK（MAPK）通路的下游，其作用是作为RAS-MAPK信号转导级联通路的终端激酶。该级联通路调节细胞增殖等多种细胞进程。RAS-MAPK通路失调发于30%以上的癌症患者，最为常见的变化为多个肿瘤类型的RAS或BRAF基因突变。ERK抑制剂可同时靶向RAS和BRAF突变疾病。目前，已有多种靶向RAS、RAF和MEK的小分子抑制剂被批准用于癌症治疗，然后，长期治疗中产生的获得性耐药降低了这些药物的疗效。近年来，选择性抑制ERK1/2被认为是一种潜在的癌症治疗策略，它不仅可以有效阻断MAPK通路，还可以克服RAS、RAF和MEK上游突变引起的耐药性。ERK1/2的关键调控通路来源：Fu et al. J Med Chem. 2022, 65(20): 13561-13573关于ATG-017ATG-017（AZD0364，Tizaterkib）是一款作用于细胞外信号调节激酶1和2（ERK1/2）的可逆型、ATP竞争性的强效、选择性口服小分子抑制剂，是以阿斯利康已有的先导化合物7为基础，进行构效关系（SAR）优化后得到的激酶选择性更强、药代动力学性质更佳的ATG-107。ATG-107对ERK2的IC50值为0.6 nM，水溶性468 uM，在体外大鼠和人肝细胞中均较稳定，渗透性（Caco-2 Papp）为26.7*10-6 cm/s，是高渗化合物，大鼠和犬灌胃给药后的生物利用度分别为30%和100%，具有较好的药代动力学性质。据文献报道，基于临床前试验数据推测的人体清除率范围是0.5-6 ml/min/kg，预测人体首次给药剂量为20-110 mg，一天两次。根据此前研究报道，在多个体内异种移植瘤模型中，ATG-017展现了对ERK1/2依赖性信号生物标志物的剂量和时间依赖性调节，从而使得BRAF敏感型和KRAS突变敏感型异种移植瘤的肿瘤消退。此外，ATG-01与MEK1/2抑制剂selumetinib (AZD6244和ARRY142886)的联合给药可以更深入、更持久地抑制RAS/MAPK信号通路，这是单药治疗无法实现的。ATG-017和selumetinib联合给药也会在KRAS突变的异种移植瘤模型中出现显著的肿瘤消退。因此，ERK1/2抑制剂和MEK1/2抑制剂的联合给药是靶向KRAS突变肿瘤的一种可行的临床方法。体外研究中，ATG-017对MAPK信号通路的直接下游底物具有高细胞活性（如在BRAFV600E突变的A375细胞中，抑制phospho-p90RSK，IC50= 5.73 nM）。ATG-107浓度为1 uM时，在包含353种激酶的激酶库中对其中9种激酶（MEK1, COT, BRAF, MEK2, c-RAF, ERK7, CDK2, CDK5 and ARK5）的抑制作用大于50%。A: AZD0364（ATG-017）的结构式B: AZD0364（ATG-017）与ERK2的结合位点来源：Vikki Flemington. et al. Mol Cancer Ther. 2021, 20(2): 238-249.“RAS/MAPK通路是癌症发生的一个重要驱动因素。ATG-017靶向ERK1/2不仅能阻止肿瘤细胞的生长，还能与其他MAPK激酶抑制剂协同作用，更有效地阻断RAS-MAPK信号传导，同时克服患者对RAF及MEK抑制剂产生耐药。”德琪医药创始人、董事长兼首席执行官梅建明博士说，“我们认为ATG-017拥有强大的临床潜力和广阔的应用前景。不单是针对实体瘤与血液瘤的单药疗法，德琪团队也正深入挖掘ATG-017与公司其他在研产品的协同性，以期获得更好的抗癌效果。”权益合作ATG-017由阿斯利康公司发现及早期研究，德琪医药拥有开发、生产及商业化该产品的全球独家权益。2019年11月6日，德琪医药宣布与英国阿斯利康公司达成一项全球性的独家授权协议，推进创新药物ATG-017（AZD0364）在全球的临床开发，生产和商业化。阿斯利康公司在此次交易前已终止了全球范围内其他关于ATG-017的授权协议，包括与辅仁药业的授权协议。2021年12月13日，德琪医药宣布与百时美施贵宝公司达成了一项临床合作协议，将共同开展一项旨在评估ATG-017联合百时美施贵宝的PD-1检查点抑制剂欧狄沃®（纳武利尤单抗）用于治疗晚期实体瘤的安全性、药代动力学和初步疗效的开放性1/2期临床研究。根据该协议，德琪医药将负责该临床试验的开展，并提供资金支持。百时美施贵宝公司将提供联合疗法的剂量爬坡和剂量扩展研究中所需的欧狄沃®。竞争格局目前关于靶向ERK药物的研究尚处在早期临床阶段，全球范围内仅有BioMed Valley Discoveries公司的BVD-523、Merck公司的MK-8353与Genentech的GDC-0994披露临床数据。全球范围内到目前为止没尚无任何一款已获批上市的ERK1/2抑制剂。BVD-523BVD-523（Ulixertinib，VRT752271）是由BioMed Valley Discoveries公司研发的可逆型、ATP竞争性ERK1/2抑制剂，其对ERK1的Ki < 0. 3 nM，对ERK2的Ki = 0. 04 nM。2017年12月15日，Cancer Discov杂志公布了ERK1/2抑制剂BVD-523的I期临床试验（NCT01781429）数据。结果提示2期临床试验推荐剂量为600 mg BID给药，最常见治疗相关不良反应包括腹泻(48%)、疲劳(42%)、恶心(41%)和痤疮性皮炎(31%)。在部分患者中，BVD-523治疗确实获得了部分缓解或疾病稳定状态，且疗效似不受肿瘤类型的影响。BVD-523具有可接受的安全性和良好的药代动力学性质。MK-8353MK-8353是通过改善SCH772984的PK 而优化得到的（ERK1：IC50= 20 nM；ERK2：IC50 = 7 nM）。SCH772984是由Merck公司通过基于亲和力的质谱高通量平台筛选、鉴定并通过结构优化得到的ATP 竞争性的ERK1/2抑制剂。2018年2月22日，JCI Insight杂志公布了ERK1/2抑制剂MK-8353的I期临床试验（NCT01358331）数据。在所有剂量中MK-8353总体安全性和耐受性良好，并且未发生严重不良事件（SAE）。在400毫克和800毫克剂量组中观察到剂量限制性毒性。在可评价治疗缓解的15名晚期实体瘤患者中，3名患者具有部分缓解，他们全部患有BRAFV600突变型黑色素瘤。GDC-0994GDC-0994是由Genentech公司研发的口服的选择性ERK1/2抑制剂，其对ERK1和ERK2的IC50分别为6. 1和3. 1 nmol/L。2020年3月15日，CCR杂志公布了新型ERK1/2抑制剂GDC-0994的I期临床试验（NCT01875705）数据。47名跨癌种的难治性晚期实体瘤患者，接受了该药物治疗。20名患者在接受治疗前后，均进行PET-CT检测，从PET-CT上可以反应肿瘤的代谢活性，其中11名患者肿瘤代谢活性明显下降，其中就包括4名胰腺癌患者。而从普通CT上看，45名患者中有15人肿瘤控制稳定。最难能可贵的是：2名BRAF突变的难治性肠癌患者，接受该药物治疗后，肿瘤明显缩小，缩小幅度超过30%，给这种极端难治的晚期肠癌患者带来了新的希望。CC-90003CC-90003是不可逆的共价结合的选择性ERK1/2 抑制剂，主要用于治疗KRAS突变的肿瘤，2015年进入1期临床研究。但是由于在1期临床试验中，其最大耐受剂量（MTD）结果不令人满意，目前已经暂停了其临床试验（NCT02313012）。此外，据药渡数据的不完全统计，目前临床阶段上二十多款ERK1/2抑制剂药物正在推进中，进展最快的项目也仅处于2期阶段。国内进展最快的是海和医药的BPI-27336、和记黄埔的HMPL-295S1和捷思英达的JSI-1187，相关ERK1/2抑制剂所处临床阶段多为1期。德琪医药的ATG-017因拥有同类最佳的潜力，且该品种还与免疫检查点抑制剂和其它靶向 RAS/MAPK通路的抑制剂具有很高的联用潜力，有望在竞争中先拔头筹。参考来源各公司官网；Leilei Fu. et al. Targeting Extracellular Signal-Regulated Protein Kinase 1/2 (ERK1/2) in Cancer: An Update on Pharmacological Small-Molecule Inhibitors [J]. J Med Chem. 2022, 65(20): 13561-13573.Richard A. Ward. et al. Discovery of a Potent and Selective Oral Inhibitor of ERK1/2 (AZD0364) That Is Efficacious in Both Monotherapy and Combination Therapy in Models of Nonsmall Cell Lung Cancer (NSCLC) [J]. J Med Chem. 2019 62(24):11004-11018.Vikki Flemington. et al. AZD0364 is a potent and selective ERK1/2 inhibitor which enhances anti-tumour activity in KRAS mutant tumour models when combined with the MEK inhibitorSelumetinib [J]. Mol Cancer Ther. 2021, 20(2): 238-249.Andrea Varga. et al. A First-in-Human Phase I Study to Evaluate the ERK1/2 Inhibitor GDC-0994 in Patients with Advanced Solid Tumors [J]. Clin Cancer Res. 2020, 26(6):1229-1236.

免疫疗法小分子药物抗体合作

2022-09-17

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【药咖君】19款1类新药获批临床，多款First-in-class新药国内获批临床！礼来、诺华、步长…

看点：1.37项新药申请获得临床试验默认许可，包括19款1类新药2.CDE新受理30个新药（53个受理号）的临床试验申请3.礼来重磅降糖药Tirzepatide减肥适应症在国内获批临床4.两款干细胞疗法进入临床阶段药智数据显示，本期（9月9日至9月16日）有37项新药申请获得临床试验默认许可，涉及13款国产新药，10款进口新药；另有30个品种（53个受理号）临床申请获CDE承办受理，更多动态如下：新药临床申请·新获批本期，37项新药申请获得临床试验默认许可，涉及13款国产新药，10款进口新药。获批临床的创新药涉及多款小分子创新药、单抗、双抗、融合蛋白、干细胞疗法等，适应症涵盖多种肿瘤、疼痛、黄斑变性、细菌感染、心肌梗死、脑卒中、自身免疫性疾病、血友病、帕金森病、肥胖等。数据来源：药智数据1. STC007注射液该药是阳光诺和子公司诺和晟泰通过应用计算机辅助药物分子设计(CADD)与经验分子结构改造(SAR)相结合手段，开发的一款化学1类新药，拟用于治疗术后疼痛。STC007注射液对κ阿片样物质(KOR)受体具有较强结合力，且在3种啮齿类动物疼痛模型中表现出良好的镇痛效果，毒理学研究中未见明显的不良反应，展现了良好的成药性和安全性，且无明显成瘾性风险。2. RG002片该药是凌济生物开发的新一代抗肝胆肿瘤耐药新药泛FGFR1-4 不可逆抑制剂，拟用于恶性肿瘤的治疗，包括但不限于伴有FGF/FGFR基因改变的晚期胆管癌、肝细胞癌、尿路上皮癌等。3. BGC1201片该药是博瑞医药开发的一款小分子创新药，拟用于晚期实体瘤的治疗。此次为该项目首次获批临床。据悉，BGC1201是 RTK-RAS-MAPK 信号通路靶向药物，兼具靶向肿瘤生长和肿瘤免疫的双重机制，BGC1201对 RAS-ERK 信号通路有调控作用，在调节肿瘤细胞存活和生长中发挥重要作用。此外，BGC1201作用位点处于PD1等免疫检查点下游，介导肿瘤免疫逃逸信号。4. YZJ-4729酒石酸盐注射液该药是扬子江药业全资子公司上海海雁医药开发的一款1类小分子创新药，靶点未知，本次获批临床，拟用于需要使用静脉注射阿片类药物的成人患者急性疼痛。药智数据显示，目前海雁医药申报临床1类新药已有7款，包括YZJ-0318 马来酸盐片、YZJ-0673马来酸盐片、YZJ-1495盐酸盐胶囊、YZJ-2440马来酸盐片、YZJ-3058片、YZJ-5053片以及YZJ-4729酒石酸盐注射液。5. EVER001胶囊 EVER001（又名XNW1011）是信诺维自主研发的新一代共价可逆的BTK抑制剂。2021年9月，信诺维、中国抗体制药与云顶新耀宣布达成全球独家合作协议，将XNW1011（SN1011）全球范围的肾脏疾病领域开发和商业化的权利授权给云顶新耀。本次EVER001胶囊获批临床适应症为以蛋白尿为特征的肾小球疾病。6. Tinlarebant 片 Tinlarebant (LBS-008) 是倍亮生技的主要候选产品，是一种口服的非维甲酸类 RBP4 小分子拮抗剂，每日口服一次，可以减少和维持维生素A（视黄醇）向眼睛的输送，以减少有毒维生素A副产物在眼组织中的积累。LBS-008曾获得FDA授予孤儿药认证（ODD）、儿科罕见疾病认证（RPD），快速审查认定，以及欧盟EMA授予的ODD。本次Tinlarebant在国内获批开展临床试验，用于治疗青少年遗传性黄斑变性疾病（Stargardt 病）。7. 注射用XNW4107 该药是信诺维医药开发的新一代β-内酰胺酶类广谱抗耐药菌药物，专门针对细菌耐药挑战而设计。本次批准开展3期临床，拟开发与亚胺培南/西司他丁钠联合用于革兰阴性菌引起的医院获得性细菌性肺炎（HABP）和呼吸机相关性细菌性肺炎（VABP）。值得一提的是，今年4月该3期临床方案也已获得美国FDA批准。此前XNW4107还曾获得FDA授予的合格传染病产品资格（QIDP）和快速通道资格。8. 注射用ZKLJ02 该药是龙津药业开发的一款化学1类创新药，本次获批临床，用于急性缺血性脑卒中，改善神经功能缺损。9. BC008-1A注射液该药是步长制药开发的一款特异性靶向 PD-1 和 TIGIT 的双抗药物，目前国内外尚无同类双靶点药物批准上市。本次获得临床试验默示许可，适应症为晚期实体瘤。这是继HER2/CD3双抗注射液BC004后，步长制药今年第二款步入临床阶段的创新生物药。10. 伊立珠单抗注射液伊立珠单抗（Itolizumab）是由Biocon Biopharmaceuticals开发的一款全球首创CD6单克隆抗体药物。该药已于2013年在印度获批上市，并先后于2013年和2020年获批银屑病和新冠病毒适应症。百泰生物目前已提交3项针对伊立珠单抗的临床申请，均获得临床默认许可，适应症分别为：急性移植物抗宿主病、病毒性肺炎引发的中重度急性呼吸窘迫综合征、合并间质性肺病抗MDA5抗体阳性皮肌炎。11. RY_SW01细胞注射液该药是由睿源生物申报的一款异体间充质干细胞药物，拟开发治疗活动性狼疮肾炎。今年6月，睿源生物与江苏省人民医院合作的“注射用人脐带间充质干细胞（hUC-MSCs）治疗难治性狼疮肾炎的安全性、耐受性、疗效探索的单中心临床研究”临床试验已在江苏省人民医院完成首例受试患者给药入组，初步结果显示，RY_SW01细胞注射液具有良好的安全性。12. 人脐带间充质干细胞注射液该药是上海泉生生物开发的一款人脐带间充质干细胞产品，研发代号ASCP04。目前已有3项适应症获得临床默认许可，分别为，轻至中度急性呼吸窘迫综合征（ARDS），强直性脊柱炎，Ⅱ度烧伤，还有一项临床试验申请尚在审评审批中。13. TNO155 该药是诺华开发的一款First-in-class选择性、变构、口服SHP2抑制剂，同时也是首个进入临床的SHP2抑制剂，是在高通量筛选出的先导化合物SHP836的基础上，进一步优化得到的，具有理想的成药性，例如：高渗透性、高溶解度、不抑制CYP450、理想的临床前PK参数。本次TNO155在国内获批临床，拟用于晚期实体瘤。14. LTT462 该药是诺华开发的一款ERK激酶抑制剂，目前全球尚无ERK激酶抑制剂获批上市，进展较快的项目包括BioMed Valley Discoveries开发的优立替尼、礼来开发的LY3214996、诺华开发的LTT462。15. TAK-981 注射液 TAK-981注射液（subasumstat）是武田制药开发的一款类泛素蛋白修饰小分子（SUMO）抑制剂。目前，TAK-981正在多种实体瘤和血液肿瘤中开展1/2期临床研究。在中国，该药曾获批在转移性或局部晚期实体肿瘤和血液系统恶性肿瘤成年患者中开展临床研究。本次该药获批临床的适应症为：联合利妥昔单抗用于治疗CD20阳性的复发/难治性非霍奇金淋巴瘤患者。16. BIIB122 BIIB122 (DNL151) 是一款潜在first-in-class的LRRK2小分子抑制剂，目前正在海外开展治疗帕金森病的3期临床试验。2020年，渤健与Denali Therapeutics达成一项超10亿美元的合作，从而获得合作开发和共同商业化BIIB122的权益。本次BIIB122在国内获批临床，适应症为用于治疗帕金森病。17. Selatogrel注射液该药是一种高效、高选择性、可逆的P2Y12受体拮抗剂，起效快，作用时间短。本在国内获得临床默认许可，拟用于有急性心肌梗死（AMI）病史的成人患者AMI的入院前治疗。18. TAR-200 该药由TARIS公司专有的膀胱癌新型靶向药物递送技术“TARIS技术”开发，可在膀胱内持续数周连续释放化疗药物吉西他滨。在美国，FDA已授予TAR-200快速通道资格，用于治疗不适合根治性疗法的肌肉浸润性膀胱癌（MIBC）患者。2019年12月，强生收购TARIS，将TAR-200收入囊中。本次TAR-200在中国获批开展临床试验，与强生的PD-1单抗Cetrelimab联用，适用于未接受过BCG治疗的高危非肌层浸润性膀胱癌患者的治疗。19. Tirzepatide注射液替尔泊肽（Tirzepatide）是一款GIP/GLP-1受体双重激动剂，是一款First-in-class药物，于2022年5月首次获FDA批准上市，用于治疗2型糖尿病。在中国，Tirzepatide注射液2型糖尿病适应症上市申请已于本月早些时候获得CDE受理。本次Tirzepatide注射液新适应症在国内获批临床，用于成人超重和肥胖者的药物干预治疗，降低其主要心血管事件的风险，减少2型糖尿病发生风险和改善肾脏结局。20. Modakafusp Alfa注射液 (TAK-573) TAK-573是武田制药与梯瓦（Teva）合作开发的一款潜在First-in-class免疫靶向减毒细胞因子。据悉，TAK-573不但能够直接杀死癌细胞，而且能够激活CD8阳性T细胞。此外，CD38的特异性和干扰素α2b分子与受体结合亲和力的减弱，显著降低了该产品脱靶结合风险和发生毒性的可能性。本次获批在国内开展多发性骨髓瘤（MM）适应症临床试验。新药临床申请·新受理本期，CDE新受理30新药（53个受理号）临床申请。其中，23个品种（39个受理号）为国产新药，7个品种（14个受理号）为进口新药，更多动态如下：数据来源：药智数据数据来源：药智数据、企业公告等网络公开数据信息来源：药智网、企业公告等网络公开信息注：药智网公众号【ID:yaozh008】后台回复【0918】，获取本文图表excel格式文档声明：本文观点仅代表作者本人，不代表药智网立场，欢迎在留言区交流补充；如需转载，请务必注明文章作者和来源。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。责任编辑 | 琉璃排版设计 | 惜姌媒体合作 | 17316793441（微信号：18323856316）投稿爆料 | 17783467842（同微信）转载授权 | 18523380183（同微信）发现“分享”和“赞”了吗，戳我看看吧

First in Class免疫疗法抗体小分子药物合作

100 项与优立替尼相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D11038	-	-	DB13930

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
弥漫性大B细胞淋巴瘤	临床2期	美国	BioMed Valley Discoveries, Inc.	2024-05-07
食管腺癌	临床2期	美国	BioMed Valley Discoveries, Inc.	2022-05-26
大肠腺癌	临床2期	美国	BioMed Valley Discoveries, Inc.	2022-05-26
食管鳞状细胞癌	临床2期	美国	BioMed Valley Discoveries, Inc.	2022-05-26
胃食管交界处腺癌	临床2期	美国	BioMed Valley Discoveries, Inc.	2022-05-26
肝内胆管癌	临床2期	美国	BioMed Valley Discoveries, Inc.	2022-05-26
克拉茨金瘤	临床2期	美国	BioMed Valley Discoveries, Inc.	2022-05-26
胃腺癌	临床2期	美国	BioMed Valley Discoveries, Inc.	2022-05-26
晚期淋巴瘤	临床2期	美国	National Cancer Institute	2019-07-24
难治性淋巴瘤	临床2期	美国	National Cancer Institute	2019-07-24

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04488003 (CTgov)	临床2期	晚期恶性实体瘤	104	Ulixertinib	壓餘繭夢襯蓋淵衊齋積(糧鹽製膚顧範糧網繭齋) = 糧選繭構簾鏇衊衊糧築糧醖衊範餘獵憲窪糧鹹 (積製鏇憲壓積簾壓壓簾, 淵觸廠顧願遞淵蓋艱壓 ~ 遞遞網築艱遞鹽製獵觸) 更多	-	2024-06-04
NCT03698994 (CTgov)	临床2期	难治性软组织肉瘤 \| 复发性髓母细胞瘤 \| 室管膜瘤 ... 更多	20	Pharmacokinetic Study+Ulixertinib	網願醖餘衊壓遞鹹廠範(觸構憲齋壓鑰鹽衊製製) = 艱鏇繭齋鑰繭簾選壓遞齋餘壓夢壓製窪範範壓 (範鹽鏇願鹽憲蓋遞繭艱, 觸鹽鬱糧簾餘鹽艱鏇壓 ~ 網糧範醖憲壓壓願膚獵) 更多	-	2023-05-16
NCT02608229 (Pubmed \| Oncologist) 人工标引	临床1期	转移性胰腺腺癌	18	Albumin-Bound Paclitaxel+Gemcitabine+Ulixertinib	艱鬱壓糧鹽壓遞觸築鬱(繭廠願製膚淵簾製築鑰) = ulixertinib 450 mg BID 糧窪蓋衊蓋積範糧鏇艱 (憲築顧蓋鑰製網膚憲壓 )	积极	2022-11-25
NCT03698994 (ASCO2022) 人工标引	临床2期	肿瘤 MAPK Mutation	20	overall	鬱遞壓積鹽窪壓選蓋製(構壓鏇膚獵選餘簾糧積) = 膚憲淵鏇選簾鑰壓糧鑰壓構網繭鏇獵齋遞範廠 (鹽製淵廠壓網繭觸選醖, 17 ~ 58) 更多	积极	2022-06-02
NCT03698994 (ASCO2022) 人工标引	临床2期	肿瘤 MAPK Mutation	20	Ulixertinib 260 mg/m2 (DL1)	襯獵鹽願鬱獵蓋鹽膚壓(繭鬱獵鹹獵鬱餘醖蓋網) = 壓淵鹹糧窪遞艱襯淵壓夢襯觸醖蓋範夢築夢憲 (築鬱簾鏇願憲鬱衊艱膚 )	积极	2022-06-02
NCT04566393 (ULI-EAP-100, ASCO2022) 人工标引	N/A	HR阳性/HER2低表达实体瘤 MAPK Mutation	48	ulixertinib	蓋襯齋蓋鹽顧夢膚顧網(醖鹹艱窪醖膚夢鏇壓鹹) = 窪壓餘鹽憲衊壓糧窪憲簾簾鏇窪齋製淵顧窪鬱 (積選築艱鬱製範範膚廠 ) 更多	积极	2022-06-02
NCT03417739 (CTgov)	临床2期	葡萄膜黑色素瘤	13	BVD-523	鏇繭鹹遞窪構願鑰憲廠(鹽鬱鏇憲積觸簾廠鹹廠) = 蓋獵獵齋製製襯繭築繭壓憲構餘積憲壓遞觸鹹 (鬱積簾繭鹽製製選獵鑰, 鬱醖壓憲壓鹹積遞願膚 ~ 膚憲憲餘鏇齋餘構願醖) 更多	-	2021-11-11
NCT03454035 (ASCO2021)	临床1期	HR阳性/HER2低表达实体瘤	26	Ulixertinib 300mg BID + Palbociclib 75mg daily	獵鑰衊廠廠鹽築築鑰網(蓋鏇鹹築積願衊構窪餘) = 壓製艱遞網糧窪糧繭範膚淵膚膚遞網醖齋範衊 (鏇夢膚積夢獵製齋構夢, 1.87 ~ notdetermined)	-	2021-05-28
NCT01781429 (Pubmed \| Invest New Drugs)	临床1期	晚期癌症	135	Ulixertinib	餘築壓餘餘顧淵蓋獵醖(膚淵顧窪獵鏇齋簾鏇壓) = The most common dAEs included acneiform rash (45/135, 33%), maculopapular rash (36/135, 27%), and pruritus (34/135, 25%). Grade 3 dAEs were observed in 19% (25/135) of patients; no grade 4 or 5 dAEs were seen. 積構淵憲簾醖範廠構夢 (醖鏇窪積鬱願鏇齋願蓋 )	-	2021-01-03
NCT03417739 (ASCO2020)	临床2期	葡萄膜黑色素瘤	25	Ulixertinib (BVD-523)	壓選鏇鬱蓋糧糧構壓觸(蓋廠顧繭鹽鹹遞醖襯蓋) = Grade 3 and 4 toxicities associated with therapy were consistent with BVD-523 and other ERK inhibitors and included LFT elevation, hyponatremia, pruritis, amylase elevation, anemia and rash. 齋糧範醖觸簾築廠衊製 (選鏇夢蓋夢夢廠糧鹹膚 )	不佳	2020-05-25
NCT02608229 (CTgov)	临床1期	胰腺继发性恶性肿瘤	18	Tumor biopsy+Nab-paclitaxel+BVD-523+Gemcitabine (Dose De-escalation: BVD-523/Nab-paclitaxel/Gemcitabine)	膚顧壓鹹艱鏇壓觸願簾(願壓獵網廠遞壓糧鬱構) = 餘繭壓構願蓋築襯選繭範選鏇鑰鑰網網壓糧憲 (構壓簾窪鏇簾範艱壓範, 獵積積餘選選選夢網構 ~ 膚遞製選獵衊觸窪艱襯) 更多	-	2020-05-01
NCT02608229 (CTgov)	临床1期	胰腺继发性恶性肿瘤	18	Tumor biopsy+Nab-paclitaxel+BVD-523+Gemcitabine (Dose Expansion: BVD-523/Nab-paclitaxel/Gemcitabine)	襯憲艱選觸鏇蓋壓構淵(網構窪鬱顧積襯艱願憲) = 簾襯選壓觸餘壓壓鏇醖鬱繭獵蓋餘壓繭範餘齋 (膚鏇憲願衊齋簾艱網築, 餘襯遞製築網糧鹽醖鏇 ~ 鏇範衊齋醖鹹觸築憲窪) 更多	-	2020-05-01