更新于：2024-12-06

Cangrelor tetrasodium

坎格雷洛四钠盐

更新于：2024-12-06

概要

概要

基本信息

药物类型

小分子化药

别名

[dichloro-[[[(2R,3S,4R,5R)-3,4-dihydroxy-5-[6-(2-methylsulfanylethylamino)-2-(3,3,3-trifluoropropylsulfanyl)purin-9-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl]methyl]phosphonic acid、Cangrelor tetrasodium (USAN)、AR-C 69931

+ [8]

靶点

P2Y12 receptor

作用机制

P2Y12 receptor拮抗剂(嘌呤P2Y12受体拮抗剂)

治疗领域

心血管疾病

在研适应症

冠状动脉再狭窄心肌梗塞冠心病+ [2]

非在研适应症

急性冠状动脉综合征动脉粥样硬化全身性至肺动脉分流术完全梗阻

原研机构

The Medicines Company (Spain) SL

在研机构

CHIESI Farmaceutici SpA

Chiesi USA, Inc

江苏奥赛康药业有限公司

非在研机构

The Medicines Co.

最高研发阶段批准上市

首次获批日期

欧盟 (2015-03-23),

冠心病血栓形成

最高研发阶段(中国)临床1期

特殊审评-

登录后查看时间轴

结构

分子式C17H25Cl2F3N5NaO12P3S2

InChIKeyPUOXNGKKTLBYQJ-ZBMQJGODSA-N

CAS号163706-36-3

关联

项与坎格雷洛四钠盐相关的临床试验

CTIS2024-512829-81-00 / Not yet recruitingIIT

Efficacy and Safety of cangrelor on top of anticoagUlation in patients with myocaRdial infarction related cardiogenic shock/cardiac arrest receiVIng VA-ECMO support – a phase 2, single arm, single center trial

开始日期2024-05-02

申办/合作机构

Ospedale San Raffaele Srl

NCT05505591 / RecruitingN/A

Multicenter, Observational, Retrospective Cohort Study of Patients at High Risk of Bleeding Undergoing Percutaneous Coronary Intervention and Treated With Intravenous Cangrelor Infusion (ICARUS)

The study will investigate the prevalence of high bleeding risk (HBR) features and will compare the clinical outcomes of HBR and non-HBR patients among those undergoing percutaneous coronary intervention and receiving cangrelor infusion.

开始日期2022-06-06

申办/合作机构

University of Genova

[+1]

NCT04667078 / Recruiting临床3期IIT

REperfusion With P2Y12 Inhibitors in Addition to mEchanical thRombectomy for perFUsion Imaging Selected Acute Stroke patiEnts (REPERFUSE)

The main objective is to evaluate the efficacy of IV administration of the P2Y12 inhibitor (cangrelor) in addition to mecanich thrombectomy and WMD versus mecanich thrombectomy and WMD alone on the functional prognosis at 3 months, in patients with acute ischemic stroke eligible for mecanich thrombectomy on the basis of infusion imaging between 0 and 24 hours after the onset of symptoms.

开始日期2022-03-02

申办/合作机构

Fondation Ophtalmologique Adolphe de Rothschild

100 项与坎格雷洛四钠盐相关的临床结果

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100 项与坎格雷洛四钠盐相关的转化医学

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100 项与坎格雷洛四钠盐相关的专利（医药）

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646

项与坎格雷洛四钠盐相关的文献（医药）

2025-01-01·DRUG RESISTANCE UPDATES

TMOD3 accelerated resistance to immunotherapy in KRAS-mutated pancreatic cancer through promoting autophagy-dependent degradation of ASCL4

Article

作者: Chen, Liwen ; Li, Futang ; Zeng, Zhirui ; Yu, Chao ; Wu, Changhao ; He, Zhiwei ; Zheng, Dijie

The high prevalence of KRAS mutations in pancreatic cancer (PC) is widely acknowledged and results in the resistance of targeted ferroptosis therapy and immunotherapy. Herein, via a CRISPR/Cas9 library screen, the effects of ferroptosis agonists were increased in KRAS-mutant PC cells upon knockout of tropomodulin 3 (TMOD3), while these effects were not observed in KRAS-wild-type cells. Increased levels of TMOD3 were found in PC tissues, particularly in those with KRAS mutations. The increase in TMOD3 expression was facilitated by KRAS via the ETS transcription factor ELK1. Liquid chromatography-mass spectrometry (LC/MS) showed that TMOD3 increased acyl-CoA synthetase long chain family member 4 (ACSL4) protein expression and fatty acid metabolism. Mechanistically, TMOD3 promoted F-actin polymerization, thereby facilitating the fusion of autophagosomes with lysosomes, increasing the degradation of the ACSL4 protein, and augmenting the ferroptosis-inducing effects of RSL3. These effects of TMOD3 were counteracted by the administration of cytochalasin, the removal of the α2 domain of TMOD3, or the introduction of a mutation at S71. Cangrelor, an FDA-approved drug, can target TMOD3. In a mouse model, the suppression of TMOD3 using cangrelor or gene silencing technology resulted in increased infiltration of CD8+ T cells into tumor tissues with KRAS mutations and exhibited a synergistic effect with the PD-1 antibody. In conclusion, TMOD3 was found to inhibit ferroptosis and induced the resistance to PD-1 antibody by facilitating the fusion of autophagosomes and lysosomes through the promotion of F-actin polymerization in KRAS-mutant PC. TMOD3 was identified as a novel target for PC therapy.

2025-01-01·INTERNATIONAL JOURNAL OF CARDIOLOGY

Downstream cangrelor versus upstream ticagrelor in patients with ST-segment elevation myocardial infarction: A propensity score-matched analysis

Article

作者: Scalia, Lorenzo ; Mauro, Maria Sara ; Spagnolo, Marco ; Greco, Antonio ; Laudani, Claudio ; Capranzano, Piera ; Sammartino, Sofia ; Capodanno, Davide

BACKGROUND:

Pretreatment with a P2Y₁₂ inhibitor may be considered in patients with ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI) referred to percutaneous coronary intervention (PCI). Intravenous cangrelor is an alternative in this setting, where oral absorption can be hindered. The aim of this study was to compare cangrelor administered after coronary angiography (i.e., "downstream") and ticagrelor pretreatment (i.e., "upstream").

METHODS:

STEMI patients undergoing PCI from October 2019 to June 2023 were included. The primary outcome was the composite of in-hospital major adverse cardiovascular events (MACE). Secondary outcomes included individual components of the primary outcome and in-hospital major bleeding. Univariable and multivariable regression analyses were performed in unmatched and propensity-matched cohorts.

RESULTS:

Of 6086 patients enrolled in the prospective CAST registry, 761 were included: 383 (50.3 %) received downstream cangrelor and 378 (49.7 %) upstream ticagrelor. In the matched population, no between-group differences were observed in MACE (odds ratio [OR] 1.30; 95 % confidence interval [CI] 0.79-2.17; P 0.308), all-cause death (OR 1.91; 95 % CI 0.87-4.54; P 0.124), myocardial infarction (OR 2.64; 95 % CI 0.76-12.14; P 0.154), stent thrombosis (OR 0.38; 95 % CI 0.06-1.80; P 0.255), unplanned repeat revascularization (OR 1.22; 95 % CI 0.32-4.98; P 0.766) and major bleeding (OR 0.98; 95 % CI 0.50-1.93; P 0.955). Cardiogenic shock and bailout administration of glycoprotein IIb/IIIa inhibitors were independent predictors of MACE, while radial access showed an inverse association with the primary outc.

CONCLUSIONS:

In P2Y₁₂-naïve STEMI patients undergoing primary PCI, no significant differences were noted in the risk of in-hospital ischemic and bleeding events between downstream cangrelor and upstream ticagrelor.

2025-01-01·THROMBOSIS RESEARCH

Protein disulfide isomerase 1 (PDIA1) regulates platelet-derived extracellular vesicle release

Article

作者: Przyborowski, Kamil ; Pelesz, Agnieszka ; Kaczara, Patrycja ; Chlopicki, Stefan ; Rafa-Zablocka, Katarzyna

BACKGROUND:

Protein disulfide isomerase 1 (PDIA1) and 3 (PDIA3) regulate platelet activation and thrombus formation. However, their role in the formation of platelet-derived extracellular vesicles (pEVs) remains unknown.

AIM:

To characterise the effects of PDIA1 and PDIA3 inhibition on pEV formation in washed murine platelets in response to platelet glycoprotein VI (GPVI) receptor or intracellular calcium signal activation.

METHODS:

Washed platelets were isolated from C57BL/6 mice and activated using convulxin or the calcium ionophore A23187. Then, the resulting pEVs were analysed using nano flow cytometry (FC), platelet aggregation was measured by FC and a 96-well plate-based assay, and intracellular free calcium concentration ([Ca²⁺]i) was measured by indicator fluorescence. Platelet PDIs were blocked by a classic selective PDIA1 inhibitor (bepristat 2a) and sulphonamides of aziridine-2-carboxylic acid derivatives, novel PDI inhibitors relatively selective for PDIA1 or PDIA3 (C-3389 and C-3399, respectively). Clinically relevant antiplatelet drugs were used for comparison.

RESULTS:

Convulxin and A23187 concentration-dependently induced pEV formation. However, unlike convulxin, platelet activation by A23187 did not stimulate their aggregation. Bepristat 2a, C-3389 and C-3399 inhibited convulxin-induced pEV release accompanied by the reduction of [Ca²⁺]i. In contrast, only bepristat 2a inhibited A23187-induced pEV release, but without effect on [Ca²⁺]i. Cangrelor and tirofiban, but not acetylsalicylic acid (ASA), inhibited convulxin-induced pEV release, but neither of them inhibited A23187-induced pEV release.

CONCLUSION:

The inhibition of PDIA1 represents a novel approach to inhibit pEV formation by a mechanism independent of platelet aggregation and calcium signaling.

项与坎格雷洛四钠盐相关的新闻（医药）

2024-04-01

·动脉网

B轮融资亿元，柯君医药加速布局心脑血管和抗病毒领域创新药管线

导致人类死亡最多的疾病是什么？提到这个问题，“癌症”也许是许多人脑海里想到的第一个答案。事实上，癌症并非致死率最高的疾病，人类健康的“头号杀手”其实“另有其病”，那就是——心血管疾病。过去20多年来，心脑血管疾病一直是全球疾病死亡的首要原因。根据WHO发布的《2019全球健康预测》报告，2019年，在全球5540万死亡病例中，其中，有近900万死于缺血性心脏病，与2000年相比，心脏病死亡人数增加了200多万。此外，中风患者死亡人数高达655万，包括缺血性心脏病和中风在内的心血管疾病成为全球疾病死亡的最主要原因。目前，市场上也已研发出多款治疗药物，例如氯吡格雷、坎格雷洛、替格瑞洛等抗血小板药物，以及华法林、肝素等抗凝血药物。尽管已有众多治疗药物，但由于药物副作用以及不同个体对抗血小板药物的反应性不同，目前仍有患者对抗血小板药物存在抵抗，即治疗反应不足，其他替代药物又可能伴随着较高的出血风险。药物抵抗问题摆在了科研、产业界的人士面前，如何为患者提供疗效更好、安全性更高的治疗药物成为当下的重点。上海柯君医药科技有限公司（以下简称“柯君医药”）便是一家致力于研发新一代抗血小板药物，以解决药物抵抗问题的创新药企。柯君医药于2018年在上海创立，是一家聚焦于心脑血管和抗病毒领域治疗药物研发的初创企业，在研产品包括抗血小板、抗凝血、抗呼吸道病毒感染、抗乙肝药物等。成立至今，柯君医药自主构建了两大核心技术平台——靶向前药技术平台和核酸药物技术平台。依托团队优势和核心技术，公司在心脑血管和抗病毒领域布局了多条创新管线。值得一提的是，公司自主研发的抗血小板药物CG-0255已完成1期临床试验，目前正在推进关键注册临床研究，未来有望通过快速审评流程实现上市。在短短5年时间里，柯君医药完成了团队组建、平台搭建、管线推进等重要事项，并且核心管线即将进入注册临床试验阶段，不日将迈入产品化阶段。公司快速且顺利的发展过程离不开一位核心人物的执掌——柯君医药创始人兼首席执行官何公欣博士。何博士是一位深耕生物医药行业30年的科学家兼创业者。正式进入医药领域前，何博士在日本九州大学获得了合成化学博士学位，并在美国加州大学完成了博士后研究。1992年，何博士进入美国吉利德科学公司，先后担任吉利德美国总部科学家和研发高级总监等职位。在吉利德任职期间，何博士曾参与并主导了多个国际best-in-class新药的研发工作，值得关注的是，他还是目前世界广泛使用的抗乙肝病毒药物替诺福韦新一代前药替诺福韦艾拉酚胺 (TAF) 的主要发明人和研发项目负责人。此外，何博士也是多个抗病毒疗法的共同发明人，在心脑血管、核酸药物和多种抗病毒治疗领域具有丰富研发经验。 2008年，何博士回国出任吉利德中国区首席代表及首任总经理，负责吉利德在国内搭建区域分部工作。在此期间，何博士从一位药物研发者逐渐成为一位负责生产运营、供应链管理以及企业发展的管理者。 2018年，何博士担任吉利德中国区负责人已整整10年，工作期间，对国内整体医药运行体系建立了深刻理解并积累了广泛资源。也正是在这个时候，“参与到中国生物医药领域的发展中，促进国内医药健康行业发展”的想法再次在何博士心里涌现。 “创办一家公司，将科学理论真正转化实际成果，为患者带来更好原研新药”怀着这样的愿景，2018年，何博士选择离开工作了26年的吉利德，在国内创立了柯君医药，并将研发重点聚焦在致死率最高的心血管疾病和抗病毒领域。而后，何博士快速组建了一个具有相同价值理念、高度凝聚力以及专业实力的团队，团队成员超半数为何博士在吉利德的前同事们，其中包括首席运营官陈佳琳以及财务副总裁姚莉，他们共同见证了吉利德从一个小型公司发展成为一个跨国药企的过程，并且拥有低调务实的特性和专业认真的执行能力。除此之外，公司的科学家团队也“众星云集”，包含多位药物研发领域的资深科学家。其中，化学研发副总裁陈小五博士拥有超25年的创新药研发经验，在吉利德参与了流感口服药达菲（奥司他韦）的后期研发，并在多个后来成为“重磅炸弹产品”的艾滋病和丙肝药物研发过程中做出了重要贡献．同时，柯君医药还吸引了病毒学领域资深科学家聂玉春博士担任生物研发副总裁。聂博士深耕核酸药物抗病毒领域10余年，此前曾任罗氏研发中心和斯隆-凯特琳癌症中心担任高级研发职位。此外，医学方面的资深科学家严桦女士担任公司临床项目管理高级总监，她拥有近40年药物研发管理经验，曾先后在上海徐汇区中心医院、中美上海施贵宝、上海新生源医药负责临床、注册申报、药理毒理及新药研发管理等工作。至此，柯君医药打造了一个在药物研发领域平均具有15年以上经验的专业化团队，核心成员的专业知识和经验覆盖新药研发的整个流程，为公司的运营发展和在研管线推进提供了充足动力。基于核心团队的丰富经验和对临床需求的综合判断，柯君医药决定布局心脑血管疾病领域和抗病毒领域，并根据市场需求，重点研发新一代抗血小板药物以及广谱呼吸道抗病毒药物。明确发展规划和研发领域后，柯君医药迅速搭建了两大核心技术平台——靶向前药技术平台和核酸药物技术平台。其中，靶向前药技术平台率先在2020年完成建构。简单而言，“前药”是一种需要经过体内的酶或非酶转化才能释放出活性药物、从而发挥药效的治疗药物。值得关注的一点是，吉利德拥有成熟的前药技术，而何博士在吉利德工作期间就曾主导过替诺福韦前药TAF的研究。在何博士的带领以及团队的努力下，柯君医药在2年内搭建起了一个专有的靶向前药技术平台。 “靶向”是该平台的突出优势之一，它能够修饰改善药物的理化特性、递送转运效率、酶选择性、化合物稳定性等成药特性，从而实现针对不同疾病器官的靶向递送，即将有效成分更加高效地递送到特定治疗位置，从而在最小安全剂量下达到最佳药效。此外，该平台能够基于已验证活性物质靶点快速形成具有重大药代/药效或安全性改进的新型靶向前药，高效产生具有临床开发价值且成药性明确的候选化合物。而核酸药物技术平台则由聂博士主导开发。该平台具备小核酸药物和信使RNA药物的序列设计和修饰标记能力，以及多元化先进的药物递送技术，能够针对肝靶向和肝外器官选择性使用药物递送平台，开发针对全身给药或局部给药等不同机制的临床候选产品。在核心技术平台和团队两大“引擎”推动下，柯君医药目前在心脑血管和抗病毒领域共布局了4条在研管线。其中，核心管线抗血小板药物CG-0255进展最快。CG-0255是新一代P2Y12类抗血小板药物，被开发用于心脑血管疾病的抗板治疗。值得注意的是，CG-0255采用的是水解前药设计，基于深厚的前药技术功底做出了科学上的突破，设计出世界第一款硫醇前药，通过羧酸酯酶转化生成有抗血小板作用的活性代谢产物H4，完全绕过了抗板药物普遍依赖的氧化代谢途径。因此，它在体内可通过水解酶的作用快速产生活性代谢物，且由于水解酶的广泛分布几乎不存在个体代谢差异。另外，CG-0255也是世界上目前第一个既可以口服，也可以注射的P2Y12抑制剂，填补了国内注射针剂的空白。氯吡格雷是目前最为常用的抗血小板药物之一，它是一种无活性前体药物，主要依赖细胞色素P450酶系统（CYP）中的酶，其中最主要的是CYP2C19，才能够被激活，从而转化为有抗血小板作用的活性代谢产物H4，进而发挥治疗作用。但是，世界上很大一部分人口携带的是CYP2C19功能丧失的等位基因，这意味着，氯吡格雷在该类人群中代谢缺失或者代谢极其缓慢，继而导致服药后所产生的抗血小板作用弱，发生“氯吡格雷抵抗”。正因如此，FDA在批准的说明书上对氯吡格雷添加了黑框警告。现有研究显示，CYP2C19等位基因功能丧失在所有族裔的患者中都十分常见。25%-30%的白人人群存在CYP2C19功能缺失等位基因，而这个比例在东亚人群中更是高达59%1。并且多项临床研究表明，氯吡格雷的疗效确实在这些患者中存在降低或丧失。这也意味着，“氯吡格雷抵抗”问题在国内心脑血管患者身上更加明显。另外，氯吡格雷仅可口服给药，无法静脉注射，起效时间约为2～8小时，限制了其在紧急状况下的临床应用。与氯吡格雷不同的是，CG-0255可以完全绕过与其相关的CYP代谢问题。并且在靶向前药技术的支持下，CG-0255给药更加精准，能够以最小剂量达到更大效果。此外，CG-0255生物利用度高、起效快，可通过静脉注射和口服给药，有望作为氯吡格雷的替代药，全面解决患者潜在的药物抵抗问题，同时扩大了临床应用场景。此前，陈小五博士在2023年度美国心脏协会（2023 AHA）年会的特色科学专场发表了CG-0255的1期临床研究结果。这是一项开放标签、阳性对照、剂量递增、1期临床试验，5个队列（每组6名参与者）通过推注或输注不同剂量的方式给予CG-0255，以坎格雷洛为阳性对照组，旨在评估健康受试者经静脉注射CG-0255的安全性、耐受性、药效学和药代动力学。研究结果显示，CG-0255具备良好的安全性和耐受性，可快速、稳定转化为活性代谢产物H4，并且血小板聚集抑制效果呈明确剂量依赖关系且作用迅速，给药20分钟内血小板聚集抑制率超过90%。此外，CG-0255不可逆地结合P2Y12受体，抗血小板作用持久，给药24小时后IPA仍在持续。重要的是，CG-0255 的血小板聚集抑制作用无显著个体差异。作为一家核心团队皆从吉利德走出的初创企业，柯君医药同样布局了抗病毒领域，但并非模仿复刻吉利德，而是在形成核心技术的基础上，希望像吉利德研发出治疗丙肝的“神药”索磷布韦一样，在抗病毒领域有所建树。因此，柯君医药专注于广谱呼吸道和乙肝抗病毒药物领域的研发。其中，RNA聚合酶抑制剂CG-0980是公司针对广谱呼吸道RNA病毒感染适应症研发，它是一款具有广谱抗病毒活性的小分子直接抗病毒药物，与仅针对某一特定感染源的药物不同的是，它对于多种常见呼吸道RNA病毒，如呼吸道合胞病毒（RSV）、偏肺病毒（hMPV）、副流感病毒、普通冠状病毒、鼻病毒等均有明确的抗病毒活性，适用于大部分人群对于呼吸道病毒感染的治疗及密接暴露后预防的临床潜在需求。其临床前研究显示，CG-0980具有良好的安全性特征，有潜力覆盖最广泛的患者群体，填补广谱呼吸道抗病毒药物这一空白市场。目前，CG-0980正处于临床前研究阶段，预计将在今年年底申请IND。在柯君医药公布CG-0255的1期临床试验的积极数据后不久，在今年年初，公司再次宣布，顺利完成亿元B轮融资。本轮融资由泰珑投资旗下泰鲲基金领投，其他主要投资方包括骊宸投资、泰煜投资等，原有投资方宏海创健、汉康资本等也持续加持。新的资金加持也进一步支持了持续推进中的CG-0255关键注册临床研究，同时推动其他核心在研管线加速向临床阶段推进。快速推进CG-0255的临床开发和商业化进程成为柯君医药短期内的重要目标。“今年将快速完成CG-0255的关键注册临床研究工作，后续有望通过快速审评流程实现上市，届时，也期待能够为国内外患者提供更好的治疗选择。”陈小五博士说道。 “柯君医药希望探索中国生物医药发展的新模式”怀着这个伟大愿景，陈小五博士表示，尽管目前柯君医药是一家小型初创公司，但在未来，柯君医药将继续研发针对心脑血管疾病的联合疗法，同时，推进抗病毒领域管线的进一步研发，并实现候选产品的商业化，为患者提供更多有效的治疗药物，为社会创造广泛的价值，这也是柯君团队大多数科学家踏入生物医药行业的初心。 * 参考资料：1. Ellithi M, Baye J, Wilke RA. CYP2C19 genotype-guided antiplatelet therapy: promises and pitfalls. Pharmacogenomics. 2020 Aug;21(12):889-897. doi: 10.2217/pgs-2020-0046. Epub 2020 Jul 29. PMID: 32723143; PMCID: PMC7444625. 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

核酸药物

2021-08-10

·BioSpace

Chiesi USA Announces Publication of Cost-Consequence Analysis of KENGREAL® (cangrelor) in Cardiac Patients at High Risk of Complications Following PCI in the American Journal of Cardiovascular Drugs

CARY, N.C., Aug. 10, 2021 (GLOBE NEWSWIRE) -- Chiesi USA (key-ay-zee), the U.S. affiliate of Chiesi Farmaceutici, an international research-focused healthcare Group (Chiesi Group), today announced the publication of a cost-consequence analysis of KENGREAL® (cangrelor) in patients receiving percutaneous coronary intervention (PCI) in the online edition of the American Journal of Cardiovascular Drugs. KENGREAL is indicated as an adjunct to PCI to reduce the risk of periprocedural myocardial infarction (MI), repeat coronary revascularization, and stent thrombosis (ST) in patients who have not been treated with a P2Y12 platelet inhibitor and are not being given a glycoprotein IIb/IIIa inhibitor. The analysis describes the results of a healthcare economic decision model that was designed to estimate the impact on outcomes and total cost of care from an increased usage of KENGREAL over three years in PCI patients with high angiographic risk features. Acquisition costs were compared to potential savings from factors such as reduced periprocedural event rates and avoidance of delay in coronary artery bypass graft (CABG) surgery due to offset of action of P2Y12 inhibitor pretreatment. The authors’ conclusions identify the patient population with the most significant impact on outcomes, savings, and hospital budgets. “Publication of this analysis marks an important step as we work to demonstrate the pharmacoeconomic value of KENGREAL and optimize patient selection, and we are grateful to everyone who contributed,” said Marc Claussen, Vice President, Value & Market Access at Chiesi USA. “There is an increasing demand for healthcare economic information, and we intend to continue using this decision model to assist healthcare systems and individual institutions with their own evaluation of KENGREAL use.” Indication KENGREAL® (cangrelor) for Injection is a P2Y12 platelet inhibitor indicated as an adjunct to percutaneous coronary intervention (PCI) to reduce the risk of periprocedural myocardial infarction (MI), repeat coronary revascularization, and stent thrombosis (ST) in patients who have not been treated with a P2Y12 platelet inhibitor and are not being given a glycoprotein IIb/IIIa inhibitor. Important Safety Information KENGREAL® (cangrelor) for Injection is contraindicated in patients with significant active bleeding. KENGREAL® is contraindicated in patients with known hypersensitivity (e.g., anaphylaxis) to cangrelor or any component of the product. Drugs that inhibit platelet P2Y12 function, including KENGREAL®, increase the risk of bleeding. In CHAMPION PHOENIX, bleeding events of all severities were more common with KENGREAL® than with clopidogrel. Bleeding complications with KENGREAL® were consistent across a variety of clinically important subgroups. Once KENGREAL® is discontinued, there is no antiplatelet effect after an hour. The most common adverse reaction is bleeding. Please see Full Prescribing Information. About Chiesi USA Chiesi USA, Inc., headquartered in Cary, North Carolina, is a specialty pharmaceutical company focused on commercialization of products for the hospital and target office-based specialties. The Company is a wholly-owned subsidiary of family-owned Chiesi Farmaceutici S.p.A, a global R&D-focused pharmaceutical company based in Parma, Italy. In the United States, the Company delivers therapies and enhances care for patients in the areas of acute cardiology, neonatology and cystic fibrosis. Recognized as a Certified B Corporation™, Chiesi is dedicated to improving the health and well-being of its communities through its employee-led corporate social responsibility program, Chiesi in the Community. Innovation, collaboration and impact are the cornerstones of the Chiesi culture. For more information, visit . About Chiesi Group Based in Parma, Italy, Chiesi is an international research-focused pharmaceuticals and healthcare group with over 85 years’ experience, operating in 30 countries with more than 6,000 employees (Chiesi Group). To achieve its mission of improving people’s quality of life by acting responsibly towards society and the environment, the Group researches, develops and markets innovative therapeutic solutions in its three focus areas: AIR (products and services that promote respiration, from new-born to adult populations), RARE (treatment for patients with rare and ultra-rare diseases) and CARE (products and services that support specialty care and consumer-facing self-care). The Group’s Research and Development centre is based in Parma and works alongside 6 other important research and development hubs in France, the U.S., Canada, China, the UK, and Sweden to pursue its pre-clinical, clinical, and regulatory programmes. In 2018 Chiesi has changed its legal status to a Benefit Corporation, according to the law in Italy, USA and, more recently, in France, by incorporating common benefit objectives into its bylaws, to generate value for its business, for the society and the environment. Since 2019, Chiesi has been the world’s largest B Corp certified pharmaceutical group. B Corps are global leaders convinced to leverage business as a force for good. Moreover, as a Benefit Corporation, Chiesi Farmaceutici S.p.A. is required by law to report annually in a transparent way about its progress in achieving the common benefits objectives it has set forward. The Group is committed to becoming carbon neutral by the end of 2035. For further information: . Contacts Media: FleishmanHillard, Elizabeth Comtois, (919) 334-3786, elizabeth.comtois@fleishman.com Chiesi USA: Michael Wasyluk, (919) 678-6611, michael.wasyluk@chiesi.com PP-K-0659 v1.0 PDF available:

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2021-01-16

·药事纵横

读Medicines公司发家故事：临床失败项目巧妙二次复活，变废为宝，铸就成功

The Medicines Company（下称 Medicines）是一家美国的中型公司，虽然名气不大，但其发家历程中具有可圈可点的故事。2019年，诺华以97亿美元的价格收购 Medicines，对于这个事件，很多人只是把目光停留在该公司的PSCK9项目上，认为Inclisiran是诺华的主要目标。的确，Inclisiran非常值钱，是预期年销售额峰值达40-60亿美元的超级“重磅炸弹”，但诺华97亿美元所收购的并非Inclisiran全部商业化权益，97亿美元收购Medicines的目的也不止是Inclisiran，还有Medicines的团队，至于诺华为什么要收购Medicines的团队，在此笔者替大家捋一捋Medicines的故事。笔者撰写此文仅抛砖引玉，大部分信息是基于参考文献，如存在理解错误，敬请包涵，如有疑问欢迎联系Voyager88。版权所有，其它任何媒体在未经授权的情况下不得转载、摘取文章的内容，侵权必究。 Medicines成立于1996年，创始人Clive Meanwell博士曾是罗氏的一位研发总监，在罗氏任职的时候，他就对新药研发的“捷径”提出了自己的独特见解，但遗憾的是没有被罗氏所采纳，所以他选择离开了罗氏，成立了Medicines。 90年代后期的创新药研发成本已经高达几亿乃至几十亿美元，不仅一般初创型小公司承担不起，而且制药巨头也会因某些项目的开发失败而惨遭“滑铁卢”。 Clive Meanwell从其中窥探到了商机，所以他把自己的发家思路定义为临床研发失败项目的二次定位和开发。简单来说，就是梳理临床试验失败项目，分析试验失败的原因，找出因临床定位不准确或临床试验设计失误而被淘汰的项目，与临床专家和FDA沟通，寻找二次开发的路径和价值，然而再低价买下开发权，并试图复活那些“失败”品。故事从比伐芦定说起逻辑很简单，但实际运营过程永远比想象的复杂，故事就从水蛭素的类似物说起。 90年代初期，Biogen公司在开发一种水蛭素类似物的抗凝研究（BG8967，即比伐芦定），最终临床结果显示疗效不及肝素而未达到试验终点。尽管已经做了两项样本量达4000人的大规模临床试验，但心灰意冷的Biogen于1994年终止了该项目的研发，随后，该项目作为一个巨大的伤痛而渐渐消失在 Bi ogen 90年代初期，Biogen公司在开发一种水蛭素类似物的抗凝研究（BG8967，即比伐芦定），最终临床结果显示疗效不及肝素而未达到试验终点。尽管已经做了两项样本量达4000人的大规模临床试验，但心灰意冷的Biogen于1994年终止了该项目的研发，随后，该项目作为一个巨大的伤痛而渐渐消失在 Biogen人的视野。然而就3年之后，Biogen收到了一份来自Medicines公司的意外惊喜。 1997年3月，Biogen同意以200万美元（首付款）+800万美元（里程金）的方式将比伐芦定的全球权益转让给Medicines，包括Biogen持有的临床试验数据、商标和专利。尽管金额不高，但对双方而言是皆大欢喜，毕竟当时的Biogen还是一个年净利润仅有4000-5000万美元的biotech，几百万美元已经是一笔不小的收入。获得比伐芦定的全球商业化权益之后，Medicines重新评估了梗塞后心绞痛（急性心脏病发作后的胸痛）患者亚组的临床数据，并发现比伐卢定在该亚组患者中的安全有效性比肝素有明显的优势，这为产品的二次临床定位提供了强有力的线索。1997年8月，Medicines联系了FDA，召开了pre-NDA会议，并在同年12月首次向FDA提交了NDA。尽管该公司阐述了比伐芦定在经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)、肝素引起的血小板减少症（HAT）和血小板减少伴血栓形成（HITTS）方面的优势，但经过4次的补充临床药理学和生物药剂学数据后，FDA专家委员会还是在1998年10月以缺乏安全有效性数据为由，投票否决了该产品。首战受挫，对一个新公司而言是巨大的打击，但Medicines并未气馁，经过总结分析失败的原因，对此前提交的数据进行二次统计分析，得到了有力的回顾性分析结果后，于1999年3月再次向FDA提交了NDA。然而FDA并不为新增的回顾性分析结果而买单，最终第二轮NDA还是惨遭拒绝。不过这一轮NDA中，FDA给予了非常明确的指导性意见，认为该产品缺乏强有力的临床试验证明该产品的安全有效性，哪怕是非劣、等效性证据都能够接受。经过两次失败后，1999年11月，Medicines再一次向FDA提交了NDA。然而令FDA好奇的是，该公司并未新增任何临床试验的证据，只是改了适应症，更新了已开展临床试验的安全性数据。于是FDA很快与该公司召开了电话会议，提出了FDA所考虑的问题。在与FDA交涉之后，该公司在1999年开展了两项小规模临床试验，调整了剂量，最终第四轮NDA于2000年12月获得了FDA批准，适应症是与阿司匹林联用于经皮冠状动脉腔内成形术（PTCA）后不稳定型心绞痛患者抗凝治疗。在获批上市的同时，FDA要求其继续完成相关的有效性临床试验，有意思的是，FDA批准该产品上市的主要依据，依然是此前那两项证明比伐芦定抗凝效果不及肝素的临床试验（C92-304-1和C92-304-2）。虽然经历了多番周折，但仅4年时间，几百万美元的代价，Clive Meanwell就成就了一个新药，不得不让业内同仁所称道。比伐芦定的成功，对旁观者而言，故事似乎已经结束，但对Medicines而言，故事才刚刚开始。比伐芦定虽然获得了FDA的批准，但批准的适应症被严格限制，这或许只是FDA对临床需求的妥协，而且在批准产品时给Medicines留了作业——要求完成相关的安全有效性临床研究。为了扩大适用人群，Medicines在产品上市之后，开展了多项临床试验，将经皮冠状动脉介入（PCI）术后的抗凝纳入了说明书，又花500万美元从奈科明手中买回欧洲的销售权，并通过降低生产成本，把产品的利润做到最大。产品上市是莫大的欢喜，但未雨绸缪的Medicines却高兴不起来。由于比伐芦定的研发时间太长，专利保护期所剩无几，如果没有有效的专利保护，这无异于白给别人做嫁衣。于是漫长的专利补偿申诉战又开始了。尽管在上市后不久，该公司就像美国专利局提交了专利补偿申请，但以“未及时申请”为由被拒绝，此后的多年里，该公司以多种理由多次向美国专利局提起申诉，但均未获得成功。直至2009年，该公司的儿科用药获得FDA批准，专利保护期获得6个月的延长至2010年9月。在多次申请专利延长受挫后，该公司于2010年起诉了美国专利局和美国卫生与公共服务部（FDA所在机构），经过几轮的官司战，Medicines获胜，专利期被延长至2015年6月。至此，比伐芦定的传奇故事讲结束，该产品为 Medicines 奉献了近50亿美元的销售收入。与Inclisiran的渊源有了钱，扩大管线，降低运营成本是任何一个企业家都能想到的事情。在比伐芦定上市之后不久，该公司又物色了多个产品，最终从阿斯利康买下了氯维地平和坎格雷洛。这两个产品都是阿斯利康的 “弃子 ”，共同的特点是半衰期都很短，不适合日常口服用药， Medicines经过二次定位以后，以超低的价格将这两个药物买进，并推向了临床试验。可喜可贺的是氯维地平并没有给该公司带来太大的挑战，FDA在2008年批准了该产品上市，用于手术中的高血压的控制。因为半衰期较短，医生可以通过调控滴注速度来及时控制患者的血压，Medicines再一次变废为宝。但遗憾的是该产品是乳剂，生产工艺较为复杂，因为产品中出现金属颗粒而被FDA警告，适用情景也被严格限制，销售额几乎没超过1000万美元。相比氯维地平，坎格雷洛的上市之路就坎坷了许多，从2003年买进该产品，2013年才提交NDA，首轮NDA还被FDA拒绝，直到2015年才被批准上市。不过坎格雷洛的市场表现比氯维地平稍强，或许具有年销售额突破1亿美元的潜力。 Medicines Medicines经过二次定位以后，以超低的价格将这两个药物买进，并推向了临床试验。可喜可贺的是氯维地平并没有给该公司带来太大的挑战，FDA在2008年批准了该产品上市，用于手术中的高血压的控制。因为半衰期较短，医生可以通过调控滴注速度来及时控制患者的血压，Medicines再一次变废为宝。但遗憾的是该产品是乳剂，生产工艺较为复杂，因为产品中出现金属颗粒而被FDA警告，适用情景也被严格限制，销售额几乎没超过1000万美元。相比氯维地平，坎格雷洛的上市之路就坎坷了许多，从2003年买进该产品，2013年才提交NDA，首轮NDA还被FDA拒绝，直到2015年才被批准上市。不过坎格雷洛的市场表现比氯维地平稍强，或许具有年销售额突破1亿美元的潜力。在具有一定的资金基础后，Medicines的扩张之路也不再限于二次定位的思维。迫于比伐芦定专利悬崖的巨大压力，该公司在 2009年以4200万美元的价格收购了Targanta Therap，获得抗生素Orbactiv（奥利万星），2013年分别又 4.74亿美元收购了Rempex和1亿美元收购 ProFibrix ，获得了RPX-602（米诺环素注射剂）、vaborbactam、 Recothrom（凝血酶）等项目，建立了高端抗感染和手术期止血的管线，加上已有产品，形成了围手术期降压、止血、抗凝和抗感染的产品群。 Medicines Medicines与Iclisiran结缘始于2012年。众所周知， 2010年前后的几年是核酸药物研发史上最“黑暗时期”，这可能就是所谓“黎明前的黑暗”吧。在此期间，数家研究核酸的生物公司几经易手（如arrowhead），干扰RNA引领者Alnylam也遭受到了缺钱的危机。看不到“曙光”的Alnylam，最终于2013年以2500万美元的首付款+1.8亿美元的里程金+销售额提成的方式，将Inclisiran的全球商业化权益转让给了Medicines。事实上，当时已经有两个PCSK9s单抗初现锋芒，Alnylam对自己的PCSK9s也没多少信心，而Medicines的眼光和“变废为宝”的能力已经大名远扬。对于Alnylam而言，GalNAc修饰递送技术平台几近成熟，管线非常强大，急需要钱去推进项目，因此2500万美元“低价甩卖”也是你情我愿的事情。图片来源：the medicines co. 在收购PCSK9s（ALN-PCSsc）之后，Medicines根据自己的成功经验，巧妙地设计了临床试验，很快1期和2期临床试验就收获了喜人的数据。2015年之后，Medicines已经认识到Inclisiran的巨大发展潜力，但重磅炸弹往往是钱砸出来的。为了不影响项目的推进，Medicines从2015年开始狂甩资产套现，先后打包卖掉了抗凝管线[Recothram（重组凝血酶）、PreveLeak（纤维蛋白）和Raplixa（纤维蛋白）]、心血管管线[坎格雷洛、氯维地平和阿加曲班]和抗生素管线[Vabomere（vaborbactam/美罗培南），Orbactiv（奥利万星）和Minocin（米诺环素）]，套现首付款+里程金合计约15亿美元。2017年之后，全球大型3期临床试验正式开启，2018年之后，3期临床试验诱人的结果相继被曝出，于是就有了诺华97亿美元收购Medicines的焦点事件。 Medicines带来的启示尽管从诞生到消失（被收购），Medicines只存在了23年的时间，但这23年时间里，该公司用平凡创造了奇迹。在创新药研发成本日益飙升的今天，Medicines的创新思路值得广大同仁所推崇。因此，笔者认为，诺华97亿美元收购的不只是Inclisiran，更是Medicines的专家团队，也是一定程度上对这种思路的认可。 Medicines 尽管从诞生到消失（被收购），Medicines只存在了23年的时间，但这23年时间里，该公司用平凡创造了奇迹。在创新药研发成本日益飙升的今天，Medicines的创新思路值得广大同仁所推崇。因此，笔者认为，诺华97亿美元收购的不只是Inclisiran，更是Medicines的专家团队，也是一定程度上对这种思路的认可。回顾历史不难发现，在过去的100年里，全球约有四五千个药物分子获批上市，但这几千个药物的背后有几万个临床试验失败的项目（新药的临床研发成功率约10%），只要不是因为安全性问题失败的项目，就有重新被定位的机会。在此之前，已经有多个公司重视到这一捷径，西地那非就是通过这种思路二次定位上市的。随着研发成本的不断攀升，临床失败产品的二次定位也必然越来越受人们的重视，在2020年获批上市的产品中，瑞德西韦就是一个范式案例。思路转回到中国。集采之后，仿制药的投资回报率大幅下滑，国内大大小小的公司都开始大搞创新，但创新并不限于做创新药，技术创新，模式创新也是创新。如果不认清形势，一味地跟风，必然会重蹈PD-1的困局，江浙沪有几百家biotech，几乎是有点潜力的靶点，早已经是me too的红海，如果别人已经me too，我们再进就变成了us too，us too的结局必然是集采。因此，笔者建议大家，不要轻易跟大流，要认清形势，找到适合自己的特色活法，而Medicines的发展历程，或许就可以提供一种范式的思路。参考文献 1. 诺华news 2. Medicines年报 3. Biogen年报 4. FDA 比伐芦定审评报告 5. 企业发展史：the medicines co. 6. Medicines news 药事纵横投稿须知：稿费已上调，欢迎投稿药事纵横是一个开放，由自愿者组成的团体，由以下成员组成：Voyager88，雷道安，Herman，梅希，文竹，duke，子炎，ZMJ和曾文亮。欢迎有志之士加入我们团队。投稿、合作、加专业群请加微信437180999，药事纵横二千人QQ群22711855

创新药并购免疫疗法抗体

100 项与坎格雷洛四钠盐相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D03361	坎格雷洛四钠盐	B01AC25	DB06441

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
冠状动脉再狭窄	美国	Chiesi USA, Inc	2015-06-22
心肌梗塞	美国	Chiesi USA, Inc	2015-06-22
冠心病	欧盟	CHIESI Farmaceutici SpA	2015-03-23
冠心病	冰岛	CHIESI Farmaceutici SpA	2015-03-23
冠心病	列支敦士登	CHIESI Farmaceutici SpA	2015-03-23
冠心病	挪威	CHIESI Farmaceutici SpA	2015-03-23
血栓形成	欧盟	CHIESI Farmaceutici SpA	2015-03-23
血栓形成	冰岛	CHIESI Farmaceutici SpA	2015-03-23
血栓形成	列支敦士登	CHIESI Farmaceutici SpA	2015-03-23
血栓形成	挪威	CHIESI Farmaceutici SpA	2015-03-23

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
动脉粥样硬化	临床3期	美国	The Medicines Co.	2006-09-01
急性冠状动脉综合征	临床3期	美国	The Medicines Co.	2006-04-01
冠状动脉疾病	临床1期	中国	江苏奥赛康药业有限公司	2019-07-30
全身性至肺动脉分流术完全梗阻	临床1期	美国	CHIESI Farmaceutici SpA	2017-01-03

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05505591 (ICARUS score, Pubmed \| Int J Cardiol)	N/A	出血	1,071	Cangrelor	構壓獵壓憲鹽構壓獵觸(夢觸選構醖願網醖醖襯) = 選餘遞醖鹽製憲鏇鑰窪夢鑰膚鏇廠鏇願鑰選衊 (淵襯積齋鹽壓觸鹹窪願 )	积极	2024-12-01
ESC2024	N/A	ST段抬高心肌梗死	-	Cangrelor	鹽鹽網範窪鬱蓋構遞憲(窪鏇繭糧鹹遞鹽繭廠憲) = 窪衊醖襯廠願築餘窪製齋醖遞壓餘築壓遞範餘 (繭艱鑰遞蓋鏇壓繭簾鏇, 3.4 ~ 7.2)	-	2024-09-02
				Standard therapy	鹽鹽網範窪鬱蓋構遞憲(窪鏇繭糧鹹遞鹽繭廠憲) = 襯齋築製築願簾餘艱構齋醖遞壓餘築壓遞範餘 (繭艱鑰遞蓋鏇壓繭簾鏇, 5.2 ~ 8.5)
ESC2024	N/A	-	-	Cangrelor	糧鑰築醖憲衊構網願齋(願廠淵鬱獵構淵繭網選): RR = 0.93 (95% CI, 0.82 ~ 1.04) 更多	-	2024-08-30
				No Cangrelor
NCT03102723 (The PITRI Trial, Pubmed)	临床2期	ST段抬高心肌梗死	209	Cangrelor	鹹膚鹽願夢鏇鹹艱繭鹹(鏇醖憲鹹鹽鏇顧顧窪窪) = 築鹽膚獵淵窪鑰遞範衊夢觸鹹網醖遞蓋醖窪艱 (築艱繭觸蓋顧觸鏇繭齋, 9.9 ~ 24.4) 更多	不佳	2024-07-09
				Placebo	鹹膚鹽願夢鏇鹹艱繭鹹(鏇醖憲鹹鹽鏇顧顧窪窪) = 齋構鹹餘顧艱繭糧構夢夢觸鹹網醖遞蓋醖窪艱 (築艱繭觸蓋顧觸鏇繭齋, 7.3 ~ 22.6) 更多
NCT04668144 (SWAP-6, CTgov)	临床4期	急性冠状动脉综合征 \| 冠心病	359	Prasugrel (Prasugrel)	選憲襯鏇淵齋醖鹽窪糧(廠觸觸憲齋遞鏇齋範遞) = 製鹽繭築顧鹹醖築構網繭糧構製膚壓鬱製鬱築 (淵餘壓鑰艱鹽餘鹽網廠, 廠選窪觸夢鹽鬱構觸艱 ~ 鑰齋蓋蓋觸繭鏇蓋餘艱) 更多	-	2024-03-20
				Cangrelor+Prasugrel (Prasugrel + Cangrelor)	選憲襯鏇淵齋醖鹽窪糧(廠觸觸憲齋遞鏇齋範遞) = 廠獵觸鏇遞夢構餘顧糧繭糧構製膚壓鬱製鬱築 (淵餘壓鑰艱鹽餘鹽網廠, 艱鹹鏇選淵鹽顧築窪顧 ~ 糧觸選築積艱膚膚積淵) 更多
NCT04634162 (SWAP-5, CTgov)	临床4期	冠心病	22	Placebo+Cangrelor (Cangrelor)	繭願艱夢簾遞網願鹽衊(淵淵遞願壓獵願鬱積願) = 積觸鏇廠衊憲範夢窪積簾簾顧構糧襯膚鏇襯鹹 (齋壓衊網網膚鏇齋築膚, 願鏇構遞範鏇遞獵艱簾 ~ 窪膚廠餘鏇夢壓鹽積鬱) 更多	-	2023-05-16
				Placebo+Cangrelor (Placebo)	繭願艱夢簾遞網願鹽衊(淵淵遞願壓獵願鬱積願) = 醖糧鬱願積鏇鬱觸遞築簾簾顧構糧襯膚鏇襯鹹 (齋壓衊網網膚鏇齋築膚, 艱蓋蓋繭憲廠鑰夢廠壓 ~ 築糧範鹽窪齋觸簾壓蓋) 更多
NCT00385138 \| NCT00305162 \| NCT01156571 (CHAMPION, Pubmed \| Circ Cardiovasc Interv)	临床3期	肥胖	-	Cangrelor	艱窪積選鹽網願範顧蓋(觸糧鏇願鹽糧壓構範製) = 餘膚鹹鏇鹹網艱鹽鏇鹹艱網衊範遞壓鬱構齋繭 (獵構蓋選壓壓網鏇顧範 )	积极	2022-02-24
				Clopidogrel	艱窪積選鹽網願範顧蓋(觸糧鏇願鹽糧壓構範製) = 夢選艱醖網蓋醖醖製齋艱網衊範遞壓鬱構齋繭 (獵構蓋選壓壓網鏇顧範 )
NCT01156571 (CHAMPION PHOENIX, Pubmed \| Circ Cardiovasc Interv)	临床3期	冠状动脉疾病	11,145	Cangrelor	艱鹹醖艱艱鑰鹹製積鏇(鏇餘鬱鹽艱衊願繭積積) = 簾鬱齋蓋襯網積獵觸願鏇獵築窪獵鑰膚夢觸憲 (齋衊遞艱憲觸製蓋繭鹹 )	-	2021-12-17
				Clopidogrel	艱鹹醖艱艱鑰鹹製積鏇(鏇餘鬱鹽艱衊願繭積積) = 鏇構網壓壓網壓簾窪獵鏇獵築窪獵鑰膚夢觸憲 (齋衊遞艱憲觸製蓋繭鹹 )
NCT00385138 \| NCT00305162 \| NCT01156571 (CHAMPION PCI \| CHAMPION PLATFORM \| CHAMPION PHOENIX, Pubmed)	临床3期	外周动脉疾病	-	Cangrelor	艱壓願範願餘構觸遞鏇(壓憲鏇選夢觸築艱膚製) = 鏇淵艱願壓廠製製網獵繭網廠鑰鬱窪鹽願構網 (衊淵遞願齋憲顧鹽積襯 )	-	2021-09-01
				Clopidogrel	艱壓願範願餘構觸遞鏇(壓憲鏇選夢觸築艱膚製) = 繭齋餘壓網獵淵襯構獵繭網廠鑰鬱窪鹽願構網 (衊淵遞願齋憲顧鹽積襯 )
ISC2021	N/A	急性缺血性卒中	35	Intravenous Cangrelor	簾鬱憲廠顧齋壓鬱鑰衊(獵糧製獵糧鹹網築願網) = 選鹽繭築廠築製網顧顧鹹餘艱顧窪艱夢鹹膚鬱 (積選夢膚鹽築鏇憲夢築 ) 更多	-	2021-03-01
				Oral antiplatelet therapy	簾鬱憲廠顧齋壓鬱鑰衊(獵糧製獵糧鹹網築願網) = 窪築憲糧膚鑰鏇夢廠壓鹹餘艱顧窪艱夢鹹膚鬱 (積選夢膚鹽築鏇憲夢築 ) 更多