Prasugrel Hydrochloride

近日，上海柯君医药科技有限公司（简称“柯君医药”）宣布，其自主研发的创新一代革命性的抗血小板创新药苯磺酸CG-0255的两个剂型，先后正式获得国家药品审评中心（CDE）的临床试验批件（IND）。 苯磺酸CG-0255是一款创新型的P2Y12受体拮抗剂，主要用于急性冠状动脉综合征患者在接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）时降低围手术期血栓事件的风险，有望实现抗血小板药物在紧急情况下临床应用的可及性。该产品已经在美国进入了III期临床阶段，此次在国内获批临床这标志着柯君医药拓展中国心脑血管疾病市场的决心，对该产品的整体临床开发翻开了新的篇章。 此前，苯磺酸CG-0255在美国完成的注射和口服两种剂型的I期临床试验成果已先后在2023年美国心脏病协会（AHA）和2024年欧洲心脏协会（ESC）年会上受邀发布。临床数据显示，苯磺酸CG-0255展现出卓越的安全性、耐受性良好、起效快速、作用持久、其抗血小板作用个体差异小，且开发了针剂和口服2种剂型，便于在临床多场景应用，为患者和医生提供了更灵活精准的治疗方案选择，具有成为临床抗血小板治疗的Best-in-Class药物潜力。 01 全球首款进入人体试验的水解硫醇前药，创新代谢路径解决“氯吡格雷抵抗”问题 近年来，心脑血管疾病已成为全球范围内主要的死亡原因之一。其中，冠状动脉疾病（冠心病）是心血管疾病中最常见的一种类型，每年因急慢性冠状动脉综合征死亡人数近千万，存量患者已达数亿规模，这严重威胁着人类的健康和生命。根据《中国心血管健康与疾病报告2023》数据，中国城乡居民疾病死亡构成比中，心血管病占首位，2021年分别占农村、城市死因的48.98%和47.35%，高于肿瘤及其他疾病。 在预防和治疗冠心病的综合临床策略中，抗血小板药物发挥着举足轻重的关键作用。抗血小板药物通过降低血小板活性来抑制血小板形成血栓，从而降低心血管疾病患者的心脏病发作、不稳定型心绞痛、中风和心血管源性死亡的风险。 在各种抗血小板药物中，针对血小板聚集上游靶点的P2Y12受体抑制剂氯吡格雷（clopidogrel）因其安全性高、疗效确切，是目前最广泛使用的抗血小板药物之一。2011年，氯吡格雷成为全球最畅销药物，年度全球销售额99.3亿美元。 氯吡格雷为无活性的前体药物，需经肝药酶（主要是CYP2C19）转化为有抗血小板作用的活性代谢产物H4而发挥疗效。现有研究显示，全球有众多人口携带CYP2C19功能丧失的等位基因。这一基因突变将使得氯吡格雷代谢减慢、抗血小板作用弱，即产生“氯吡格雷抵抗”现象。 CYP2C19等位基因功能丧失在所有族裔的患者中都十分常见，包括21%的拉丁裔人群、25%～30%的白人人群和59%的东亚人群。因此，FDA已在氯吡格雷说明书中添加黑框警告，声明“警告氯吡格雷在弱代谢患者体内有效性会降低”“建议使用其他抗血小板药物或调整氯吡格雷的用药剂量”的遗传药理学风险。 2024年度美国心脏协会（AHA）也发表了科学声明，建议口服抗血小板药物P2Y12抑制剂之前应进行CYP2C19基因检测。声明总结了大量之前的观察性研究、对照性实验以及荟萃分析，指出携带CYP2C19 功能缺失型等位基因的患者使用氯吡格雷后活性代谢物水平显著降低，缺血性事件风险增加，该类人群使用替格瑞洛或普拉格雷可以减少缺血性事件发生，但可能会增加出血并发症。综合风险收益评估，临床结论支持在急性冠状动脉综合征或接受经皮冠状动脉介入治疗的患者开具口服抗血小板药物P2Y12抑制剂之前应进行CYP2C19基因检测。 新一代抗血小板药物苯磺酸CG-0255是柯君医药通过自有的靶向前药技术平台自主研发的革命性产品，在药物化学层面上实现了多个国际首创的突破，成为全球第一款进入人体试验阶段的水解硫醇前药。之前国内外有着多个对氯吡格雷改进的药物研发，但这些药物仍需要依赖氧化代谢途径在体内代谢形成活性成分，导致个体差异大、起效慢，且没有注射剂型。 为了从源头上解决这个问题，柯君医药另辟蹊径，基于创新性的水解前药代谢路径设计，苯磺酸CG-0255通过羧酸酯酶转化生成活性代谢产物H4——与氯吡格雷的活性代谢产物相同，能够高效、快速、一致地实现抑制血小板聚集的作用，从而发挥药效。 羧酸酯酶在人体内广泛存在和分布。创新型的活化途径使苯磺酸CG-0255能够绕过肝酶代谢，从而避免了一系列临床应用问题，如现有药物的耐药性、生物转化率低、药物－药物相互作用等。 此外，由于苯磺酸CG-0255与氯吡格雷的活性代谢产物H4相同，氯吡格雷在临床上已积累了逾20年的公开临床数据和相关大规模研究，或可助力苯磺酸CG-0255优化临床试验设计、缩短上市时间。目前，FDA已同意苯磺酸CG-0255按照505(b)(2)新药注册途径开展临床研究。 已公开的美国I期临床数据显示，苯磺酸CG-0255安全性、耐受性良好；起效迅速，通常在约15分钟内见效；不可逆地结合P2Y12受体，抗血小板作用持久，给药24 h时血小板聚集抑制效果仍可持续；血小板聚集抑制作用无显著个体差异。这意味着苯磺酸CG-0255临床显示出解决“氯吡格雷抵抗”的潜力。CG-0255新型前药设计极其高效，临床数据显示，相当于1%氯吡格雷剂量的CG-0255可以产生和氯吡格雷相同的药效。 02 全球首个同时开发口服与静脉剂型的抗血小板药物，有望填补ACS针剂市场空白 值得关注的是，苯磺酸CG-0255同时具备静脉注射和口服两种给药方式，成为世界第一个同时开发口服与注射剂型的P2Y12受体抑制剂。氯吡格雷只能口服给药，无法静脉注射，且活性成分转换所需的起效时间约为2～8小时，限制了其在紧急状况下的临床应用。全球范围内，目前仅有一款坎格雷洛注射剂型抗血小板药物在美获批，主要用于防止成人患者在经皮冠状动脉介入治疗（PCI）过程中的冠状动脉堵塞。由于坎格雷洛半衰期短，可逆地与血小板结合，目前只有静脉药物，且静脉给药后需立即桥接氯吡格雷600mg剂量。 目前，苯磺酸CG-0255注射剂型已在美国分别完成I期临床试验，数据显示其能够兼顾起效快、出血风险低。在急救、手术等紧急临床应用的潜力：起效时间方面，苯磺酸CG-0255可快速抑制血小板聚集，通常在约15分钟内见效，静脉给药20分钟内血小板聚集抑制率超过90%；苯磺酸CG-0255血小板聚集抑制效果呈剂量依赖性，量效关系明确。 长期维持用药场景下，苯磺酸CG-0255在临床应用中也几乎不受限于药物－药物相互作用，提升合并用药患者的便捷性、可及性。双剂型也为ACS/CCS带来了治疗方案的新可能，既可以分别使用，也可以静脉+口服的序贯用药，满足在PCI术后灵活切换为长期、慢性、口服用药的临床需求。 此外，作为可静脉给药的抗血小板药物，苯磺酸CG-0255将填补并发吞咽障碍患者的临床需求。根据《中国吞咽障碍康复管理指南（2023版）》，吞咽障碍的发病率和患病率随年龄的增加而增加，其中50岁以上人群的患病率为5.5%～8%，脑卒中患者急性期吞咽障碍的患病率约为42%，脑干病变的患病率可达80%。 苯磺酸CG-0255适应症分布 03 有望成为全球首款治疗缺血性脑卒中的针剂抗血小板药物 公开信息显示，苯磺酸CG-0255的适应症拓展方向包括缺血性脑卒中及相关围术期抗板治疗。根据2022年全球卒中数据报告，卒中是全球第二大死亡原因，缺血性卒中占脑卒中总数的60%～70%。全球范围内，每年新发的缺血性卒中患者数量超过760万，每年有330万人死于缺血性卒中。在中国，卒中已成为成人致死、致残的第一位病因，患病率整体呈上升趋势，其中缺血性脑卒中发病率由2005年117/10万升高至2019年145/10万。 基于既往的研究及相关指南，抗血小板药物已奠定了在缺血性脑卒中急性期及长期二级预防治疗中的基石地位。但在临床治疗方案制定及抗血小板药物选择中，缺血性脑卒中、溶栓后续接抗板、脑卒中机械取栓等治疗对于出血风险更加重视，尤其是出血转化(HT)的发生。相关研究显示，出血转化可能是缺血性脑卒中的自然转归过程，也可能是由于使用抗血小板药物、抗凝药物或溶栓治疗而引起的。 根据《中国急性缺血性卒中诊治指南2023》，脑梗死出血转化发生率约为8.5%～30%。大多数脑梗死后出血患者可无明显病情加重的临床表现，不易引起重视。如继续使用改善循环药物，易导致出血量增加，出现神经功能缺损症状加重和颅内压增高，甚至出现脑疝，危及生命，对患者预后产生不良影响，可能增加患者致残率和死亡率。 因此，新型抗血小板药物对于用药剂量和出血风险的控制至关重要。苯磺酸CG-0255的I期临床数据已充分证明其安全性、耐受性、药效学和药代动力学特征。目前在给药受试者中未观察到出血事件。更值得注意的是，苯磺酸CG-0255临床数据中量效关系明确，药物效应与靶部位的活性成分浓度呈现良好线性正相关。这意味着，后期在脑卒中相关适应症方面，多种剂量开发能够契合临床需求，根据患者实际情况、出血风险等形成差异化治疗方案。 关于柯君医药 柯君医药成立于 2018 年，具备核心平台技术和高效自主的创新能力。公司目前主要聚焦心脑血管疾病和抗病毒等治疗领域，致力于成为一家立足中国布局全球的创新药公司。5年内，柯君医药已经搭建起两大核心技术平台——靶向前药技术平台和核酸药物技术平台。基于自身平台技术，柯君医药研发了多个具有广泛市场价值并具备全球独立知识产权的创新型管线药物，目前正在积极推动多个管线的临床开发。 柯君医药靶向前药技术平台通过创新化学结构修饰，能够基于已验证活性物质靶点快速形成具有重大药代/药效或安全性改进的新型靶向前药，高效产生具有临床开发价值的候选化合物。其管线将从多方面改善药物的理化特性、递送转运效率、酶选择性、化合物稳定性等成药特性，并可能实现针对不同疾病器官的靶向递送（如抗广谱呼吸道抗病毒管线），从而达到药效和安全性的最佳平衡。 在公司使命和愿景的驱动下，柯君医药汇聚了一批具备全球视野的高水平的科学家和海归人才。在公司综合战略布局下，柯君医药成功实现了快速高效的研发成果转化，在研管线均具备成为 First-in-Class 或 Best-in-Class 药物的潜力。 如果您想对接文章中提到的项目，或您的项目想被动脉网报道，或者发布融资新闻，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台