P2Y12 Inhibitor-based Single Antiplatelet Therapy After a Short Dual Antiplatelet Therapy vs. Conventional Dual Antiplatelet Therapy Following Percutaneous Coronary Intervention With Biofreedom ULTRA Polymer-free Drug-coated Stent for Unprotected Left Main Coronary Artery Disease (ULTRA-LM)

The management of patients with unprotected left main coronary artery (LMCA) disease undergoing percutaneous coronary intervention (PCI) in contemporary interventional cardiology practice remains matter of intense debate. Particularly, the combination of the optimal drug-eluting stent (DES) selection and antiplatelet regimen for patients who require LMCA PCI remains undetermined.
Newest-generation thin-strut polymer-free drug-coated stents have the potential to further mitigate chronic inflammation and promote faster re-endothelialization. In the LEADERS FREE randomized trial, PCI with the early-generation BioFreedom (Biosensors International, Switzerland) thick-strut stainless-steel drug-coated stent group was associated with significantly lower rates of the primary safety endpoint, defined as a composite of cardiac death, myocardial infarction, or stent thrombosis at 12 months compared to bare-metal stents among 2,466 patients at high-risk of bleeding who received one-month dual antiplatelet therapy (DAPT), a difference driven by a significantly lower risk for clinically driven target-lesion revascularization. In the ONE-MONTH DAPT randomized study, which enrolled 3,020 patients with coronary artery disease considered for PCI for noncomplex lesions, the rates of the primary composite endpoint of cardiac death, nonfatal myocardial infarction, target vessel revascularization, stroke, or major bleeding within 12 months occurred similarly in patients treated with 1-month DAPT after PCI with early-generation thick-strut stainless-steel polymer-free drug-coated stent (BioFreedom, Biosensors International, Switzerland) and those treated with 6- to 12-month DAPT after newer-generation biodegradable polymer DES (Biomatrix, Biosensors International, Switzerland or Ultimaster, Terumo Corp., Japan) implantation. However, no dedicated randomized clinical trial to date has evaluated the safety and efficacy of newest-generation thinner-strut cobalt-chromium polymer-free drug-coated stents combined with a P2Y12 inhibitor-based SAPT strategy among patients undergoing highly complex PCI procedures, such as those treated for LMCA disease.
Recent evidence from a large-scale meta-analysis of several randomized clinical trials including >32'000 patients indicated that 1-3 months of DAPT followed by P2Y12 inhibitor single antiplatelet therapy (SAPT) after second-generation DES implantation was associated with lower risk for major bleeding and similar risk for adverse ischemic outcomes compared with conventional DAPT. These findings suggest that P2Y12 inhibitor SAPT following a short DAPT course (1-3 months) may represent a valuable treatment option for patients undergoing PCI with newer-generation DES compared to standard conventional 12 months DAPT, but this strategy has never been investigated in dedicated randomized clinical trials focused on patients at highest-risk for ischaemic events, such as patients undergoing LMCA PCI.
The ULTRA-LM randomized trial aims at filling this current gap of knowledge, which may have large impact on clinical practice and international guidelines. ULTRA-LM will be the first randomized clinical trial to investigate the safety and efficacy of a novel thin-strut cobalt-chromium BioFreedom Ultra polymer-free drug-coated stent (Biosensors International, Switzerland) combined with P2Y12 inhibitor-based single antiplatelet therapy among patients undergoing PCI for LMCA disease.

开始日期2024-07-01

申办/合作机构

University of Bern

NCT06400940 / Recruiting临床4期IIT

Prospective, Post-registration, Interventional, Randomized, in Parallel Groups, Multicenter Eurasian Clinical Study of DERIVO®/DERIVO® Mini Aneurysm Embolization Device, Europe-Asia

Prospective, post-registration, interventional, randomized, in parallel groups, multicenter Eurasian clinical study of DERIVO®/DERIVO® mini Aneurysm Embolization Device, Europe-Asia

开始日期2023-08-17

申办/合作机构-

NCT05903976 / Recruiting临床3期

De-Escalation of Antiplatelet Therapy to Evaluate Platelet Reactivity and Clinical Outcomes After Coronary Stenting in Patients at High Bleeding Risk and Recent Acute Coronary Syndrome: DESC-HBR Trial

High bleeding risk (HBR) patients, comprising up to 50% of those presenting with acute coronary syndrome (ACS), are a high-risk group that is increasing in size due to an aging population. The optimal selection of the potency and duration of antiplatelet therapy to reduce the risk of recurrent ischemic and bleeding events in HBR patients is still a matter of debate. Multiple strategies to reduce bleeding during secondary prevention, such as reducing the duration of dual antiplatelet therapy, using single antiplatelet therapy with a P2Y12 inhibitor, or de-escalating to a lower potency or lower-dose P2Y12 inhibitor, have been proposed. De-escalation to a lower potency or lower-dose P2Y12 inhibitor is particularly attractive because it maintains efficient pharmacological inhibition of multiple platelet pathways while potentially reducing bleeding through less aggressive activity. Yet, there has been no study comparing the effects of different de-escalation strategies with the standard potent P2Y12 inhibitors in HBR patients. The aim of the DESC-HBR study is to assess the impact of de-escalating P2Y12 inhibitor to clopidogrel 75mg, prasugrel 5mg or ticagrelor 60mg bid in HBR patients, in comparison with full-dose potent P2Y12 inhibitors, on the proportion of patients with optimal platelet reactivity (OPR). Secondary objectives involve exploring the effect of de-escalation on clinical events and patients' quality of life.

开始日期2023-06-12

申办/合作机构

Azienda Ospedaliera Universitaria Policlinico G. Martino

100 项与盐酸普拉格雷相关的临床结果

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100 项与盐酸普拉格雷相关的转化医学

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100 项与盐酸普拉格雷相关的专利（医药）

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2,611

项与盐酸普拉格雷相关的文献（医药）

2024-03-01·Thrombosis and haemostasis

Switching from Dual Antiplatelet Therapy with Aspirin Plus a P2Y12 Inhibitor to Dual Pathway Inhibition with Aspirin Plus Vascular-Dose Rivaroxaban: The Switching Anti-Platelet and Anti-Coagulant Therapy (SWAP-AC) Study

Article

作者: Zenni, Martin M ; Ghanem, Ghussan ; Jennings, Lisa K ; Angiolillo, Dominick J ; Rivas, Andrea ; Franchi, Francesco ; Suryadevara, Siva ; Soffer, Daniel ; Rollini, Fabiana ; Ortega-Paz, Luis ; Zhou, Xuan ; Ossi, Tiffany ; Been, Latonya ; Shalhoub, Awss ; Pineda, Andres M ; Galli, Mattia

Background To date, there are no data on switching to dual pathway inhibition (DPI) patients who have completed a guideline-recommended dual antiplatelet therapy (DAPT) regimen. Objectives To assess the feasibility of switching from DAPT to DPI and to compare the pharmacodynamic (PD) profiles of these treatments. Methods This was a prospective, randomized, PD study conducted in 90 patients with chronic coronary syndrome (CCS) on DAPT with aspirin (81 mg/qd) plus a P2Y12 inhibitor (clopidogrel [75 mg/qd; n = 30], ticagrelor [90 mg/bid; n = 30], or prasugrel [10 mg/qd; n = 30]). Patients in each cohort were randomized to maintain DAPT or switch to DPI (aspirin 81 mg/qd plus rivaroxaban 2.5 mg/bid). PD assessments included: VerifyNow P2Y12 reaction units; light transmittance aggregometry following stimuli with adenosine diphosphate (ADP), tissue factor (TF), and a combination of collagen, ADP, and TF (maximum platelet aggregation %); thrombin generation (TG). Assays were performed at baseline and 30 days postrandomization. Results Switching from DAPT to DPI occurred without major side effects. DAPT was associated with enhanced P2Y12 inhibition, while DPI with reduced TG. Platelet-mediated global thrombogenicity (primary endpoint) showed no differences between DAPT and DPI in the ticagrelor (14.5% [0.0–63.0] vs. 20.0% [0.0–70.0]; p = 0.477) and prasugrel (20.0% [0.0–66.0] vs. 4.0% [0.0–70.0]; p = 0.482), but not clopidogrel (27.0% [0.0–68.0] vs. 53.0% [0.0–81.0]; p = 0.011), cohorts. Conclusion In patients with CCS, switching from different DAPT regimens to DPI was feasible, showing enhanced P2Y12 inhibition with DAPT and reduced TG with DPI, with no differences in platelet-mediated global thrombogenicity between DPI and ticagrelor- and prasugrel-, but not clopidogrel-, based DAPT. Clinical Trial Registration http://www.clinicaltrials.gov Unique Identifier: NCT04006288.

2024-03-01·Clinical neuroradiology

Efficacy and Safety of Dual Antiplatelet Therapy with the Routine Use of Prasugrel for Flow Diversion of Cerebral Unruptured Aneurysms

Article

作者: Nakahara, Ichiro ; Suyama, Kenichiro ; Hasebe, Akiko ; Morioka, Jun ; Matsumoto, Shoji ; Tanabe, Jun ; Watanabe, Sadayoshi

Abstract:

Purpose:

Prasugrel is not approved for patients treated with flow diverters, which have a high metal coverage ratio. However, robust antiplatelet therapy with prasugrel may prevent thromboembolic complications. We administered prasugrel and aspirin to all patients treated with flow diverters and reported the safety of the antiplatelet therapy regimen.

Methods:

This retrospective, single-center study evaluated the angiographic and clinical data of consecutive patients treated with flow diverters for cerebral unruptured aneurysms between June 2020 and May 2022. All patients received dual antiplatelet therapy, including prasugrel and aspirin. The administration of prasugrel ended 3 or 6 months after the procedure, whereas aspirin use continued for at least 12 months. Periprocedural complications (< 30 days post-procedure) and delayed complications (> 30 days post-procedure) were recorded.

Results:

During the study period, 120 unruptured aneurysms were treated with flow diverters in 110 patients. All patients, except one, survived longer than 12 months after the procedure. The rate of thromboembolic complications was 6.4%, and more than half of the patients had transient symptoms; one (0.9%) had a major ischemic stroke. One patient (0.9%) each had an asymptomatic, small subarachnoid hemorrhage and significant hemorrhagic complications with melena. The rate of permanent neurological deficits was 1.8%, and the mortality rate was 0.9%.

Conclusions:

Dual antiplatelet therapy comprising routine use of prasugrel and aspirin for flow diverter-implanted patients possibly contributed to a low rate of thromboembolic complications and low risk of hemorrhagic complications.

2024-03-01·Heart (British Cardiac Society)

Optimal antiplatelet strategy following coronary artery bypass grafting: a meta-analysis

Article

作者: Menon, Venu ; Kumar, Ashwin ; Badwan, Osamah ; Cremer, Paul C ; Agrawal, Ankit ; Arockiam, Aro Daniela ; Wang, Tom Kai Ming ; El Dahdah, Joseph ; Reed, Grant W ; Syed, Alveena B ; Griffin, Brian P ; Schleicher, Mary ; Majid, Muhammad

Objective:

Coronary artery bypass grafting (CABG) is an established revascularisation strategy for multivessel and left main coronary artery disease. Although aspirin is routinely recommended for patients with CABG, the optimal antiplatelet regimen after CABG remains unclear. We evaluated the efficacies and risks of different antiplatelet regimens (dual (DAPT) versus single (SAPT), and dual with clopidogrel (DAPT-C) versus dual with ticagrelor or prasugrel (DAPT-T/P)) after CABG.

Methods:

We followed Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses guidelines and performed a comprehensive literature search using PubMed, Ovid Medline, Ovid Embase and Cochrane Central Register of Controlled Trials. Data were extracted and pooled using random-effects models and Review Manager (V.5.4).

Results:

Among the 2970 article abstracts screened, 215 full-text articles were reviewed and 38 studies totaling 77 447 CABG patients were included for analyses. DAPT compared with SAPT was associated with significantly lower all-cause mortality (OR 0.65 with 95% CI 0.50 to 0.86; p=0.002), cardiovascular mortality (OR 0.53, 95% CI 0.33 to 0.84; p=0.008), and major adverse cardiac and cerebrovascular events (MACCE) (OR 0.68, 95% CI 0.51 to 0.91; p=0.01), but higher rates of major (OR 1.30, 95% CI 1.08 to 1.56; p=0.007) and minor bleeding (OR 1.87, 95% CI 1.28 to 2.74; p=0.001) after CABG. DAPT-T/P compared with DAPT-C was associated with significantly lower all-cause (OR 0.43, 95% CI 0.29 to 0.65; p≤0.0001) and cardiovascular mortality (OR 0.44, 95% CI 0.24 to 0.80; p=0.008), and no differences on other cardiovascular or bleeding outcomes after CABG.

Conclusion:

In patients with CABG, DAPT compared with SAPT and DAPT-T/P compared with DAPT-C were associated with reduction in all-cause and cardiovascular mortality, especially in patients with acute coronary syndrome. Additionally, DAPT was associated with reduction in MACCE, but higher rates of major and minor bleeding. An individualised approach to choosing antiplatelet regimen is necessary for patients with CABG based on ischaemic and bleeding risks.

项与盐酸普拉格雷相关的新闻（医药）

2024-02-11

·精准药物

十大经典药物开发失败案例

作者｜YY2021年6月份顶着巨大争议通过FDA加速批准走入公众视野的第一款阿尔茨海默病疗法Aduhelm，在经历了2年半的是是非非之后，最终被开发商百健在2024年1月底放弃。百健宣布，将停止销售和开发Aduhelm，发明Aduhelm的瑞士公司 Neurimmune 将重新获得其全部权利。Aduhelm的上市后验证性临床研究ENVISION也将终止，并撤回其BLA申请。这意味着，Aduhelm这款在上市过程中引发巨大争议的阿尔茨海默病首个疗法，就将从此隐没江湖，上演了一番“其兴也勃焉，其亡也忽焉”的医药开发警示录。有业内人士认为，Aduhelm的生命周期里上演的是一场全员失败者的剧情。首当其冲的是患者，他们不仅耗费了大量的金钱成本，而且可能并没有获得Aduhelm实质性的疗效回报；第二是百健本身。Aduhelm在2021年和2022年的销售额合计约为780万美元，这与一些分析师在其获批前预测的120亿美元判若云泥；第三是FDA，在咨询委员会会议压倒性否定Aduhelm疗效的情况下（8票反对，1票赞成，2票弃权）仍然一意孤行地加速批准了这款被广泛质疑的药物，令FDA的公信力和透明性遭到了前所未有的声讨。因此，有人认为，Aduhelm是医药开发历史上最大的败笔之一。在“一将功成万骨枯”的医药领域，药物开发道阻且长。每一次上市都代表着无数研究人员、科学家和企业的辛勤付出。但遗憾的是，并非每一次都能够取得商业上的成功。这是一个充满不确定性和风险的领域，即便在经过严格的临床试验和监管审查后，一些药物仍然可能面临着未知的挑战和意外的后果。商业上的失败并非仅仅是药物未能达到预期效果的问题，它还可能涉及到安全性风险、市场需求不足、竞争激烈、以及复杂的医药市场变化。这种失败可能不仅对企业财务产生影响，还可能对患者、医疗专业人员和整个行业产生深远的影响。在这个充满科学创新与商业考验的领域里，一次药物开发的失败可能成为行业的重要教训，促使人们反思并改进未来的研发策略，下面就让我们一起回顾药物开发的十大经典失败案例。 01 Acomplia ·药物：Acomplia（rimonabant利莫那班）·开发商：赛诺菲-安万特·批准年份：2006 年（英国）·适应症和用途：厌食抗肥胖药物·失败原因：安全性问题、市场表现不佳早于当今大火的Wegovy，赛诺菲-安万特的Acomplia十几年前就登上了减肥药的舞台。Acomplia 是一种选择性大麻素受体 CB1 拮抗剂，可阻断向大脑发出饥饿信号。它是第一个上市的此类药物，被誉为自 fen-phen 十年前被撤市以来第一个主要减肥药物。欧盟于2006年批准了该药，最终在56个国家销售。但FDA从未批准 Acomplia。Acomplia 上市后，有报道称它的副作用比临床研究表明的更严重。特别令人担忧的是抑郁和自杀念头的增加。2008 年，EMA选择将其撤市。这一决定也波及到了默沙东，彼时也在开发 CB1 拮抗剂的默沙东因为受试者变得烦躁和抑郁也放弃了其减肥资产。Acomplia的商业失败不仅在于安全性问题，还体现在市场接受度较低。它在市场上的表现未能达到预期，而药物的商业成功除了需要满足安全性和疗效的要求外，还需考虑市场需求、患者接受程度以及竞争环境等因素。这一例子凸显了在医药行业中，即使药物在科学上表现出色，也可能在商业上遭遇挫折。 02 Effient·药物：Effient（prasugrel）·开发商：礼来·批准年份：2009年·适应症和用途：抗血栓·失败原因：安全性当礼来公司的血液稀释剂首次亮相时，它被吹捧为BMS的重磅炸弹Plavix的克星。分析师估计它每年的销售额将在 3 亿至 16 亿美元之间。2009年7月，由于出血风险增加，FDA发出了Effient对于血管成形术患者的黑框警告。尽管它在 2009 年第三季度的销售额为 3500 万美元，但在接下来的三个月内收入急剧下降，降至 380 万美元。Effient于 2010 年在加拿大引入临床实践，但随后因为“商业决定”被礼来于 2020 年撤回。 03 Exubera图片来源：HMP Global·药物：Exubera（胰岛素）·开发商：辉瑞·批准日期：2006年·适应症：糖尿病·失败原因：产品设计及价格辉瑞公司前CEO Henry McKinnell 曾经称 Exubera 为“一项重大的医学突破”，将其誉为“替代痛苦注射的潜在重磅药物”，并预测该药物 2010 年的年销售额将达到 15 亿美元。辉瑞公司对其重磅炸弹潜力充满信心，以至于在获得批准前几天向赛诺菲-安万特支付了 14 亿美元，购买了该药物的份额。两年后，这款吸入式胰岛素产品仅占据了胰岛素市场 1% 的份额。Exubera失败的部分原因在于其非常大的药物输送装置，像一罐网球，非常不方便患者携带。尤其是在胰岛素注射剂针头技术取得巨大进步的情况下，Exubera的给药途径的潜在优势进一步缩小。除此之外，由于吸入式胰岛素与传统胰岛素的剂量差异，人们还担心可能出现剂量错误。而且Exubera的成本较高，这也可能成为患者和医疗保健提供者的一项障碍。相比之下，注射式胰岛素可能更为经济实惠。在花费数亿美元开发该药物后，辉瑞于 2007 年 10 月宣布将停止生产该药物。彼时辉瑞CEO Jeffrey Kindler 表示：“尽管我们尽了最大努力，Exubera 仍未能获得患者和医生的认可。”辉瑞该在注销该药物时被迫承担 28 亿美元的费用，其中包括价值 6.61 亿美元的 Exubera 库存。 04 Beovu（Brolucizumab）图片来源：Fierce Pharma·药物：Beovu（Brolucizumab）·开发商：诺华·批准日期：2019年10月8日·适应症：湿性年龄相关性黄斑变性 (AMD)·失败原因：安全性引发的法律诉讼诺华的Beovu是近年来最著名的失败医药开发案例之一。这款AMD单抗药物遭到了诉讼，患者声称经历了严重的副作用，包括视力丧失和视网膜血管炎。律师表示，诺华没有向人们发出警告，使患者面临血管炎、闭塞性视网膜血管炎和失明的风险。诺华之后承认他们知道几种潜在的副作用，但没有透露。这对诺华来说是一场财务灾难。到目前为止，诺华和 FDA 尚未提及 Beovu 召回事件。虽然 FDA 批准了诺华的标签变更，但它没有向公众发布安全信息或宣布任何监管行动。 05 药物：Eucrisa图片来源：McKensson Medical-Surgical·药物：Eucrisa（Crisaborole）·开发商：辉瑞·批准日期：2016年12月·适应症：特应性皮炎·失败原因：商业竞争、市场表现不佳2016年，辉瑞斥资52亿美元收购Anacor Pharmaceuticals时，交易的核心是crisaborole，这是一种非类固醇外用PDE4抑制剂，辉瑞称其峰值销售额有可能达到或超过20亿美元。几个月后，FDA 批准了该药物，商品名为 Eucrisa，用于治疗特应性皮炎，该病影响着美国约 1800 万至 2500 万人。许多儿童和婴儿都患有这种疾病，辉瑞希望 Eucrisa 能够填补这一未满足的需求。但辉瑞显然没有准备好应对赛诺菲和再生元的抗体注射剂 Dupixent 带来的竞争威胁。后者凭借出色的疗效数据赢得了湿疹领域的广泛认可，在Eucrisa 获批后仅三个月就接踵而来。2017 年全年，Eucrisa 的销售额仅为 6700 万美元，2019年的销售额也只有1.38亿美元，距其预测的峰值销售20亿美元遥遥无期，而且相较于2018年的1.47亿美元还出现了下滑。 06 Rubraca 图片来源：Medpage Today·药物：Rubraca（Rucaparib）·开发商：Clovis Oncology（后出售给Pharma& Schweiz GmbH）·批准日期：2016年12月·适应症：卵巢癌、输卵管癌和腹膜癌·失败原因：药效不佳，安全性问题Clovis Oncology 的癌症药物 Rubraca 于 2016 年12月获得 FDA 批准。但它从未取得真正的成功，因为它并不是同类药物中表现最好的。其它同类药物，例如阿斯利康的 Lynparza，具有更强的药效。最终，Rubraca被证明是十年来医学上的失败之一。Rubraca的峰值销售额为2020年的1.64亿美元，而Clovis的预期则是6.6 亿美元，而且Rubraca实际利润很低。由于对某些卵巢癌患者的潜在风险和危害，Clovis 自愿撤回FDA对 Rubraca 治疗 BRCA 突变卵巢癌的批准。最终Clovis在2022年12月11日申请了破产，Rubraca的不佳表现要对Clovis的破产负很大的责任。瑞士Pharma& Schweiz GmbH以7000 万美元的预付款，以及5000万美元的监管里程碑和1500万美元的销售相关付款获得了Clovis。 07 Steglatro图片来源：Your Canada Drug Store·药物：Steglatro（ertugliflozin）·开发商：辉瑞·批准日期：2017年12月19日·适应症：2型糖尿病·失败原因：市场评估不准确、市场定位不准确对于制药行业的盈利而言，时机就是一切。这就是为什么 Steglatro 成为 2010 年代末最大的医药开发失败案例之一。默沙东和辉瑞在合作开发这款2 型糖尿病药物时认为自己将成为赢家。然而他们显然没有做好充分的市场调查与分析。当时的2型糖尿病市场已经有包括Invokana 和 Jardiance 在内的“封疆大吏”。这些药物除了控制血糖之外，还具有改善心血管健康的额外优势。而Steglatro没有这种“内外兼修”的气质，它在降低高危 2 型糖尿病患者心脏病发作、中风和心血管死亡风险方面仅相当于安慰剂。因此Steglatro上市之后没有能够获得开发商们期待的市场占有率。虽然科睿唯安预计它的销售额能够达到10.9亿美元，但实际上销售业绩相当寡淡。Steglatro 的竞争对手，包括强生的 Invokana、阿斯利康公司的 Farxiga、勃林格殷格翰公司和礼来公司的 Jardiance 入市都早于Steglatro,而且所有这些在2013 年和 2014 年推出的药物都达到了重磅炸弹的地位，2020 年它们的总销售额达到了 61.5 亿美元，更不要说诺和诺德的GLP-1药物Ozempic上市之后2型糖尿病领域发生的翻天覆地的变革。 08 Ocaliva 图片来源：eMPR.com·药物：Ocaliva（obeticholic acid奥贝胆酸）·开发商：Intercept Pharmaceuticals·批准日期：2016年5月·适应症：原发性胆汁性胆管炎·失败原因：主要适应症未获批虽然奥贝胆酸有可能在其它适应症上获得批准并成功，但在已经获批的罕见病原发性胆汁性胆管炎上却遭遇市场开发的滑铁卢。实际上，奥贝胆酸最初的开发瞄准的是非酒精性脂肪性肝炎（NASH，现被称作MASH），然而已经在2023年遭到了FDA的拒绝。分析师认为NASH的市场规模将达到数百亿美元，但Intercept在其奥贝胆酸资产被FDA拒绝之后已经退出了这个领域的研究。所以从一定程度上来说，奥贝胆酸的开发没有实现开发商最初的目标。分析师曾经预测奥贝胆酸如果获得了NASH的批准，可能实现86亿美元的销售额，最悲观的预测也是16亿美元，而实际上其2020年销售额只有3.13亿美元。 09 Lartruvo 图片来源：Cancer Therapy Advisor·药物：Lartruvo（Olaratumab）·开发商：礼来·批准日期：2016年10月19日·适应症：软组织肉瘤（STS）·失败原因：上市后验证性研究失败Lartruvo的失败，是加速批准历史上值得关注的案例之一。它在获批之前的临床数据那么完美，但在获得加速批准后的上市后研究中却一败涂地。FDA在加速批准Lartruvo时对其报以相当高的期待，因为它有可能成为肿瘤药物领域的突破。但在上市后验证性研究中，它却并没有表现出对延长患者生命的能力。最终礼来选择在2019年4月将Lartruvo从市场上撤回，这时距离它的获批过去了两年半。Lartruvo被视为最近十年最大的疗法开发失败案例之一。 10 Dengvaxia （图片来源：Science）部分因Dengvaxia丧失儿童的父母，出现在2018年菲律宾参议院的听证会上。·药物：Dengvaxia（登革热疫苗）·开发商：Sanofi Pasteur·批准日期：2023年8月8日·适应症：登革热疫苗·失败原因：安全问题作为预防罹患疾病的疫苗，却成为了剥夺儿童生命的杀手，Dengvaxia的案例凸显了疫苗开发过程中的严重漏洞。2016年，部分有效的登革热疫苗（Dengvaxia）已在墨西哥、菲律宾、印度尼西亚、巴西、圣萨尔瓦多、哥斯达黎加、巴拉圭、危地马拉、秘鲁、泰国与新加坡开始商业化供应，但却在在菲律宾造成了130名儿童的死亡。原因非常诡异，这款疫苗只适用于感染过登革热的人，对于健康人群反而能够造成极大的感染风险，甚至可能危及生命。开发这款疫苗的Sanofi Pasteur直到2017年才宣布，Dengvaxia确实可能会加剧从未感染过的儿童的登革热病例。菲律宾立即将这款疫苗撤市（Dengvaxia在2015获得菲律宾批准），但此时已经有83万菲律宾儿童接种了至少一剂Dengvaxia的儿童，他们的父母立即陷入了深深的恐惧之中和“集体歇斯底里”，“他们认为自己的孩子都会死掉”。而130条生命的消逝也印证了这款疫苗的适用群体的限制性。直到2023年8月8日，Dengvaxia才获得了FDA的批准。这时距离它在菲律宾的撤回已经过去了6年的时间。主要参考文献 1.Martino, M. et al. Pharma's Biggest Flops. Fiercepharma. 18. 10. 2010.2.Ilamas, M. Beovu Lawsuits. Drugwatch. 30. 01. 2024.3.Angus, L. Top 10 drug launch disasters. Fierce Pharma. 25. 10. 2021.4.Liu, Angus, Amid death risk fears, Clovis pulls Rubraca in 3rd-line ovarian cancer as PARP player plugs away at earlier setting. Fierce Pharma. 17. 06. 2023.5.Liu, Angus, Amid bankruptcy, Clovis reveals more regulatory troubles for Rubraca. Fierce Pharma. 13. 02. 2023.6.Terry, M. After Failing in a Confirmation Trial, Lilly Pulls Sarcoma Drug Lartruvo From the Market. BioSpace. 25. 04. 2019.7.Arkin, F. Dengue vaccine fiasco leads to criminal charges for researcher in the Philippines. Science. 24. 04. 2019.8.Ryding, D. Medical Flops Of The Decade. Medical News. 22. 01. 2024.声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

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2024-02-08

·CPHI制药在线

兴勃亡忽的Aduhelm一生：百折不挠，全员皆输

关注并星标CPHI制药在线我们可能看过诸如韩国影片《不正当交易》和美国电影《亡命徒与天使》那样全员反派的电影。在医药领域，如果说有令全员受损的行为，百健的阿尔茨海默病疗法Aduhelm在2021年顶着巨大争议获批上市，然后又被放弃的桥段可能算得上一号。在这个故事中，患者、开发商和FDA都是输家。 1. Aduhelm：出道即焦点，可能是FDA史上争议最大的监管批准 Aduhelm（aducanumab）的获批过程是一段充满波折和争议的旅程，涉及到临床试验的曲折历程、FDA内部的分歧、专家和患者的反应，以及药物的高昂价格。这一过程展现了医药审批制度面临的挑战和伦理考量，同时也引发了对科学标准、透明度和医药产业道德的广泛讨论。 Aduhelm的故事始于其临床试验阶段。早期的试验并没有展现出明确的认知改善效果，这引发了关于药物真实益处的质疑。试验中间阶段发生的分析计划修改也引起了科学界的担忧，人们对试验设计的透明性和数据解释的一致性提出了疑问。图片来源：WPMI FDA在2021年6月对Aduhelm的批准立即引发了轩然大波。这一决定似乎是基于Aduhelm能够清除大脑中的淀粉样斑块，而不是基于其是否真的能够改善患者的认知能力。这引发了外界对FDA审查标准和决策透明度的质疑。一些专家指出，决策缺乏足够的科学证据支持，而FDA内部的一些科学家也在审查过程中提出了异议，反映了决策制定过程中存在的内部分歧。整个获批过程中，Aduhelm的临床效果成为争议的中心。一方面，一些专家认为FDA的决定是对阿尔茨海默病患者的一项里程碑式的进展，因为Aduhelm是第一个获批的治疗药物。另一方面，有专家和患者组织对决策的科学基础提出了质疑，担心药物的益处可能被过度夸大。 FDA的独断专行是Aduhelm获批引发不适的关键点。在Aduhelm的审查中，FDA的神经学药品咨询委员会举行了会议，专家们对Aduhelm的临床试验数据和效果提出了质疑。部分专家表示，根据现有的证据，Aduhelm的益处并不清晰，且存在不一致的临床数据。委员会最终投票结果为1票支持、8票反对，2票弃权，这个压倒性的结果显示出了专家们对Aduhelm的效果存在质疑的普遍观点。尽管专家委员会投票结果不支持Aduhelm的批准，FDA仍然"力排众议"地对它给予了加速批准的决定。FDA认为Aduhelm在清除大脑淀粉样斑块方面取得了一定的成功，尽管对认知功能的益处存在不确定性。FDA认为，考虑到阿尔茨海默病的缺乏有效治疗选择，Aduhelm的批准将为患者提供一种新的治疗选择。最终三名专家委员会成员最终因这一决定愤而辞职。 Aduhelm的获批过程还引发了有关新药审批制度和道德的更深层次的讨论。科学家、医学界、患者团体和产业利益之间的复杂关系浮出水面。这次争议凸显了如何在医药领域平衡创新、患者需求和科学标准的难题，也让人们重新思考审批过程的透明度、科学准则和医药价格问题。在这一过程中，Aduhelm的高昂价格同样成为公众关注的焦点。药品的定价问题引发了对医疗成本和可及性的关切，使医药定价和可及性成为社会公平的重要议题之一。Aduhelm的定价也引起了广泛关注。百健最初将Aduhelm的年度治疗成本定价为56000美元，这在医药品市场上被认为是一个昂贵的价格。在上市引发了巨大的争议以后，Aduhelm又成功地引发了一波对于定价的非议。对于患有阿尔茨海默病的患者和家庭而言，这可能会导致巨大的经济负担，同时也会增加医疗保险和医疗系统的负担。Medicare起初对Aduhelm采取了不覆盖的决定，后来CMS (Centers for Medicare & Medicaid Services) 进行了适当的松口，表示如果Aduhelm获得FDA的全面批准，他们将选择覆盖。Medicare最初将 Aduhelm 的覆盖范围仅限于在2022年参加临床试验的患者。Medicare和Medicaid对于Aduhelm的态度是百健最终选择放弃这款药物的重要原因。总体而言，Aduhelm获批的故事反映了在新药审批过程中所面临的众多挑战，同时也引发了对医学伦理、制度透明度和医药产业责任的深刻思考。这一争议将继续在医学、法律、伦理学等多个领域引发深入的研究和探讨，促进更合理、公正的药物审批制度和医药产业的发展。 2. 其兴也勃焉，其亡也忽焉在顶着"第一款阿尔茨海默病疗法"的光环上市后3年半之后，难以为继的Aduhelm最终被百健放弃。2023年1月31日，百健表示将停止销售和开发Aduhelm，将重心转移到最新获批的阿尔茨海默病单抗疗法Leqembi之上。Aduhelm就像被褫夺了太子头衔的嫡长子一般被百健抛弃。虽然放弃Aduhelm，但百健仍然坚称这是战略性放弃，"与任何安全或功效问题无关"，一副"此天意，非战之罪也"的姿态。百健表示将停止销售Aduhelm，并一次性收取了Aduhelm第四季度6000万美元的费用。百健同时表示，发明Aduhelm的瑞士公司 Neurimmune 将重新获得其全部权利。与权力同时放弃的还有百健开展Aduhelm上市后验证性研究（ENVISION）的义务。当年Aduhelm是通过加速批准的途径上市的，因此需要开发商完成上市后临床研究，证明这种治疗对阿尔茨海默病早期患者的益处。随着百健放弃该资产，这项未完成的义务也一同"尔曹身与名俱灭"了。 Aduhelm已已，Leqembi新发，百健的管线中还有其他阿尔茨海默病资产，例如BIIB080，它的靶标不再是β-amyloid蛋白，而是大脑中另一种与阿尔茨海默病有瓜葛的tau 蛋白质。百健的这一决定，尽管在公告中强调了"安全性和有效性"不是放弃Aduhelm的原因这一原则，但并不改变Aduhelm以"史上最失败药物"的角色隐没的结果。如果非要为它找到一些类似的同伴的话，可能还包括赛诺菲的Acomplia（肥胖症）、礼来的Effient（血液稀释剂）、辉瑞的Exubera（可吸入胰岛素）、Vanda的Fanapt（抗精神病药）、葛兰素史克的Relenza（流感药物）等。但像Aduhelm引发这么大动静的失败，在医药领域最近几年并不多见。就连美国国会都对FDA的这一决定进行了批评。美国国会称，FDA在批准Aduhelm 时未能遵循自己的指导和做法。审批程序"充斥着违规行为"，而且 FDA 与制造商百健的互动也"非典型"。投资者早已接受，Aduhelm永远不会实现数十亿美元收入的幻想，甚至几亿美元都收不回来。Aduhelm在2021年和2022年的销售额合计约为780万美元，这与一些分析师在Aduhelm获批前预测的120亿美元判若云泥。百健的Aduhelm 的合作伙伴卫材也已经放弃了对 Aduhelm 的控制权。2021 年，百健报告与 Aduhelm 相关的销售、一般和行政费用约为 4.8 亿美元，其中卫材报销了 1.35 亿美元。2022年，百健报告了与Aduhelm相关的库存冲销和购买承诺的费用，金额为2.86亿美元，其中卫材的份额为1.42亿美元。Aduhelm 的影响导致百健长期削减成本和裁员。其新任首席执行官 Christopher Viehbacher 在之前宣布的 5 亿美元成本削减计划的基础上，于 2023年7 月份宣布了 10 亿美元的成本削减计划和 1000 名员工裁员计划。 3. 尔曹身与名俱灭，Aduhelm留给人们的启示兴勃亡忽的Aduhelm虽然很可能成为医药开发历史中的一颗流星，但它的出现与隐没却给这个行业留下了很多值得思考的东西。 FDA在Aduhelm历史中扮演了一个非常重要的角色，而FDA在Aduhelm生命周期中的监管表现至少有三个方面值得人们反思： • FDA对于咨询委员会的使用 • FDA与赞助商的协作、互动参与过程中应该把握怎样的度 • 加速审批途径的是是非非所有这三个问题都与Aduhelm批准的争议性话题纠缠在一起。针对以上三点，人们对Aduhelm获批的不适体现在以下三个方面的质疑： • FDA的批评者质疑FDA为什么会一意孤行地否决咨询委员会压倒性的意见 • 批评者暗示FDA前神经科学办公室主任Billy Dunn与申办者不当接触，帮助Aduhelm逢凶化吉、遇难呈祥。 • 彼时以 β 淀粉样蛋白为靶标疗法的临床结果已经表现得足够糟糕，几乎所有人都对FDA使用加速批准途径提出了质疑。所有这三个话题都在Aduhelm获批后的几年中反复提及。咨询委员会的作用可能是三者中最不重要的，本来他们的建议对于FDA来说就不具有约束性，而且FDA在2024年似乎出现了"怠慢"咨询委员会会议的倾向。对于 FDA 与申办者积极接触的担忧，可能代表着一个更大的问题。FDA的作为已经明显地透露出一个信号，即他们可以而且应该帮助申办者解决申请问题，尤其是对于医疗需求未得到满足的领域。FDA 坚信，它可以在不影响客观审查科学数据的大前提下与申办者积极互动合作，而不必顾及"瓜田李下"的羁绊。加速批准是否被滥用，也是行业最近争议很大的话题。例如在去年加速批准Sarepta的杜氏肌营养不良症（DMD）基因疗法Elevidys的过程中，FDA的加速批准再次引发了较大的争议。关于使用替代终点微抗肌萎缩蛋白是否合理，目前还存在很大的争议。这一点与FDA当初以β-amyloid蛋白作为替代终点加速批准Aduhelm属于同一话题。与Aduhelm不同，Elevidys完成了上市后验证性研究，但没有能够通过主要终点。尽管如此，FDA将其加速批准升级为标准批准的可能性仍然很大，这无疑将再次引发人们对于在什么情况下应该撤回加速批准的广泛讨论。 Aduhelm另一个令人铭记的地方，是健康保险计划对其的抵制。Medicare在FDA冒天下大不韪批准Aduhelm后，表现出了"非暴力不合作"的态度，显示了他们在整个医药开发环节中一言九鼎的作用，这个做法实际上是对FDA的抵制。上文提及，Medicare和Medicaid在Aduhelm"隐介藏形"的命运中发挥了极其关键的作用。CMS的这种铁腕行为不知是否会对未来的药物定价产生震慑作用，但CMS应该不会过多地动用这些权力，因为它的这种行为可能会受到国会的掣肘。CMS重拳整治Aduhelm的行为也产生了一些反作用力和对CMS的立法影响。但这种行为可能会对百健新一代的阿尔茨海默病药物Leqembi产生一些敲打效果，虽然它的临床数据比Aduhelm明显优异。CMS的举措对于通过加速批准上市药物的价格也会施加作用。Aduhelm当初就是在这种压力下将定价从最初的每年56000美元降低到28000美元的。 4. 君子弃瑕以拔才，壮士断腕以全质百健放弃Aduhelm有一种壮士断腕的决绝，虽然以失败的形象退出历史舞台，但Aduhelm仍然是值得人们长期铭记的，尤其是在医药开发领域这种"譬如朝露，去日苦多"的修罗场。 Aduhelm作为第一款针对β-amyloid的阿尔茨海默病突破性疗法，其历史地位不容忽视。Leqembi可以说是在Aduhelm的灰烬上凤凰涅槃的新一代药物，在它的身上同样寄托着Aduhelm对于美好新世界的期待。β-amyloid的清除是否能够与认知能力的恢复产生更强的关联，将由研究人员在未来几年内通过不断的积累而实现更高层次的认识。如果真的可以证明这一点，Aduhelm将以"行百里者半九十"的先驱，而不只是商业失败的案例被人们铭记。 Ref. Constantino, A. K. Biogen drops controversial Alzheimer's drug Aduhelm to focus on Leqembi, experimental treatments. CNBC. 31. 01. 2024. Martino, M. et al. Pharma's Biggest Flops. Fiercepharma. 18. 10. 2010. Merrill, J. Biogen Closes The Book On The Aduhelm Saga. Pink Sheet. 31. 01. 2024. Hassan, C. FDA-approved Alzheimer's drugs will be covered by Medicare, with some limitations, CMS says. CNN. 01. 06. 2023. Kelly, C. Medicare Payment Caps For Part B Drugs With Accelerated Approvals Endorsed By MedPAC. Pink Sheet. 13. 04. 2023. McCaughan, M. An Elegy For Aduhelm. Pink Sheet. 01. 02. 2024.【智药研习社课程预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

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2024-02-08

·BiG生物创新社

Aduhelm领衔，十大经典药物开发失败案例

作者｜YY2021年6月份顶着巨大争议通过FDA加速批准走入公众视野的第一款阿尔茨海默病疗法Aduhelm，在经历了2年半的是是非非之后，最终被开发商百健在2024年1月底放弃。百健宣布，将停止销售和开发Aduhelm，发明Aduhelm的瑞士公司 Neurimmune 将重新获得其全部权利。Aduhelm的上市后验证性临床研究ENVISION也将终止，并撤回其BLA申请。这意味着，Aduhelm这款在上市过程中引发巨大争议的阿尔茨海默病首个疗法，就将从此隐没江湖，上演了一番“其兴也勃焉，其亡也忽焉”的医药开发警示录。有业内人士认为，Aduhelm的生命周期里上演的是一场全员失败者的剧情。首当其冲的是患者，他们不仅耗费了大量的金钱成本，而且可能并没有获得Aduhelm实质性的疗效回报；第二是百健本身。Aduhelm在2021年和2022年的销售额合计约为780万美元，这与一些分析师在其获批前预测的120亿美元判若云泥；第三是FDA，在咨询委员会会议压倒性否定Aduhelm疗效的情况下（8票反对，1票赞成，2票弃权）仍然一意孤行地加速批准了这款被广泛质疑的药物，令FDA的公信力和透明性遭到了前所未有的声讨。因此，有人认为，Aduhelm是医药开发历史上最大的败笔之一。在“一将功成万骨枯”的医药领域，药物开发道阻且长。每一次上市都代表着无数研究人员、科学家和企业的辛勤付出。但遗憾的是，并非每一次都能够取得商业上的成功。这是一个充满不确定性和风险的领域，即便在经过严格的临床试验和监管审查后，一些药物仍然可能面临着未知的挑战和意外的后果。商业上的失败并非仅仅是药物未能达到预期效果的问题，它还可能涉及到安全性风险、市场需求不足、竞争激烈、以及复杂的医药市场变化。这种失败可能不仅对企业财务产生影响，还可能对患者、医疗专业人员和整个行业产生深远的影响。在这个充满科学创新与商业考验的领域里，一次药物开发的失败可能成为行业的重要教训，促使人们反思并改进未来的研发策略，下面就让我们一起回顾药物开发的十大经典失败案例。 01 Acomplia ·药物：Acomplia（rimonabant利莫那班）·开发商：赛诺菲-安万特·批准年份：2006 年（英国）·适应症和用途：厌食抗肥胖药物·失败原因：安全性问题、市场表现不佳早于当今大火的Wegovy，赛诺菲-安万特的Acomplia十几年前就登上了减肥药的舞台。Acomplia 是一种选择性大麻素受体 CB1 拮抗剂，可阻断向大脑发出饥饿信号。它是第一个上市的此类药物，被誉为自 fen-phen 十年前被撤市以来第一个主要减肥药物。欧盟于2006年批准了该药，最终在56个国家销售。但FDA从未批准 Acomplia。Acomplia 上市后，有报道称它的副作用比临床研究表明的更严重。特别令人担忧的是抑郁和自杀念头的增加。2008 年，EMA选择将其撤市。这一决定也波及到了默沙东，彼时也在开发 CB1 拮抗剂的默沙东因为受试者变得烦躁和抑郁也放弃了其减肥资产。Acomplia的商业失败不仅在于安全性问题，还体现在市场接受度较低。它在市场上的表现未能达到预期，而药物的商业成功除了需要满足安全性和疗效的要求外，还需考虑市场需求、患者接受程度以及竞争环境等因素。这一例子凸显了在医药行业中，即使药物在科学上表现出色，也可能在商业上遭遇挫折。 02 Effient·药物：Effient（prasugrel）·开发商：礼来·批准年份：2009年·适应症和用途：抗血栓·失败原因：安全性当礼来公司的血液稀释剂首次亮相时，它被吹捧为BMS的重磅炸弹Plavix的克星。分析师估计它每年的销售额将在 3 亿至 16 亿美元之间。2009年7月，由于出血风险增加，FDA发出了Effient对于血管成形术患者的黑框警告。尽管它在 2009 年第三季度的销售额为 3500 万美元，但在接下来的三个月内收入急剧下降，降至 380 万美元。Effient于 2010 年在加拿大引入临床实践，但随后因为“商业决定”被礼来于 2020 年撤回。 03 Exubera图片来源：HMP Global·药物：Exubera（胰岛素）·开发商：辉瑞·批准日期：2006年·适应症：糖尿病·失败原因：产品设计及价格辉瑞公司前CEO Henry McKinnell 曾经称 Exubera 为“一项重大的医学突破”，将其誉为“替代痛苦注射的潜在重磅药物”，并预测该药物 2010 年的年销售额将达到 15 亿美元。辉瑞公司对其重磅炸弹潜力充满信心，以至于在获得批准前几天向赛诺菲-安万特支付了 14 亿美元，购买了该药物的份额。两年后，这款吸入式胰岛素产品仅占据了胰岛素市场 1% 的份额。Exubera失败的部分原因在于其非常大的药物输送装置，像一罐网球，非常不方便患者携带。尤其是在胰岛素注射剂针头技术取得巨大进步的情况下，Exubera的给药途径的潜在优势进一步缩小。除此之外，由于吸入式胰岛素与传统胰岛素的剂量差异，人们还担心可能出现剂量错误。而且Exubera的成本较高，这也可能成为患者和医疗保健提供者的一项障碍。相比之下，注射式胰岛素可能更为经济实惠。在花费数亿美元开发该药物后，辉瑞于 2007 年 10 月宣布将停止生产该药物。彼时辉瑞CEO Jeffrey Kindler 表示：“尽管我们尽了最大努力，Exubera 仍未能获得患者和医生的认可。”辉瑞该在注销该药物时被迫承担 28 亿美元的费用，其中包括价值 6.61 亿美元的 Exubera 库存。 04 Beovu（Brolucizumab）图片来源：Fierce Pharma·药物：Beovu（Brolucizumab）·开发商：诺华·批准日期：2019年10月8日·适应症：湿性年龄相关性黄斑变性 (AMD)·失败原因：安全性引发的法律诉讼诺华的Beovu是近年来最著名的失败医药开发案例之一。这款AMD单抗药物遭到了诉讼，患者声称经历了严重的副作用，包括视力丧失和视网膜血管炎。律师表示，诺华没有向人们发出警告，使患者面临血管炎、闭塞性视网膜血管炎和失明的风险。诺华之后承认他们知道几种潜在的副作用，但没有透露。这对诺华来说是一场财务灾难。到目前为止，诺华和 FDA 尚未提及 Beovu 召回事件。虽然 FDA 批准了诺华的标签变更，但它没有向公众发布安全信息或宣布任何监管行动。 05 药物：Eucrisa图片来源：McKensson Medical-Surgical·药物：Eucrisa（Crisaborole）·开发商：辉瑞·批准日期：2016年12月·适应症：特应性皮炎·失败原因：商业竞争、市场表现不佳2016年，辉瑞斥资52亿美元收购Anacor Pharmaceuticals时，交易的核心是crisaborole，这是一种非类固醇外用PDE4抑制剂，辉瑞称其峰值销售额有可能达到或超过20亿美元。几个月后，FDA 批准了该药物，商品名为 Eucrisa，用于治疗特应性皮炎，该病影响着美国约 1800 万至 2500 万人。许多儿童和婴儿都患有这种疾病，辉瑞希望 Eucrisa 能够填补这一未满足的需求。但辉瑞显然没有准备好应对赛诺菲和再生元的抗体注射剂 Dupixent 带来的竞争威胁。后者凭借出色的疗效数据赢得了湿疹领域的广泛认可，在Eucrisa 获批后仅三个月就接踵而来。2017 年全年，Eucrisa 的销售额仅为 6700 万美元，2019年的销售额也只有1.38亿美元，距其预测的峰值销售20亿美元遥遥无期，而且相较于2018年的1.47亿美元还出现了下滑。 06 Rubraca 图片来源：Medpage Today·药物：Rubraca（Rucaparib）·开发商：Clovis Oncology（后出售给Pharma& Schweiz GmbH）·批准日期：2016年12月·适应症：卵巢癌、输卵管癌和腹膜癌·失败原因：药效不佳，安全性问题Clovis Oncology 的癌症药物 Rubraca 于 2016 年12月获得 FDA 批准。但它从未取得真正的成功，因为它并不是同类药物中表现最好的。其它同类药物，例如阿斯利康的 Lynparza，具有更强的药效。最终，Rubraca被证明是十年来医学上的失败之一。Rubraca的峰值销售额为2020年的1.64亿美元，而Clovis的预期则是6.6 亿美元，而且Rubraca实际利润很低。由于对某些卵巢癌患者的潜在风险和危害，Clovis 自愿撤回FDA对 Rubraca 治疗 BRCA 突变卵巢癌的批准。最终Clovis在2022年12月11日申请了破产，Rubraca的不佳表现要对Clovis的破产负很大的责任。瑞士Pharma& Schweiz GmbH以7000 万美元的预付款，以及5000万美元的监管里程碑和1500万美元的销售相关付款获得了Clovis。 07 Steglatro图片来源：Your Canada Drug Store·药物：Steglatro（ertugliflozin）·开发商：辉瑞·批准日期：2017年12月19日·适应症：2型糖尿病·失败原因：市场评估不准确、市场定位不准确对于制药行业的盈利而言，时机就是一切。这就是为什么 Steglatro 成为 2010 年代末最大的医药开发失败案例之一。默沙东和辉瑞在合作开发这款2 型糖尿病药物时认为自己将成为赢家。然而他们显然没有做好充分的市场调查与分析。当时的2型糖尿病市场已经有包括Invokana 和 Jardiance 在内的“封疆大吏”。这些药物除了控制血糖之外，还具有改善心血管健康的额外优势。而Steglatro没有这种“内外兼修”的气质，它在降低高危 2 型糖尿病患者心脏病发作、中风和心血管死亡风险方面仅相当于安慰剂。因此Steglatro上市之后没有能够获得开发商们期待的市场占有率。虽然科睿唯安预计它的销售额能够达到10.9亿美元，但实际上销售业绩相当寡淡。Steglatro 的竞争对手，包括强生的 Invokana、阿斯利康公司的 Farxiga、勃林格殷格翰公司和礼来公司的 Jardiance 入市都早于Steglatro,而且所有这些在2013 年和 2014 年推出的药物都达到了重磅炸弹的地位，2020 年它们的总销售额达到了 61.5 亿美元，更不要说诺和诺德的GLP-1药物Ozempic上市之后2型糖尿病领域发生的翻天覆地的变革。 08 Ocaliva 图片来源：eMPR.com·药物：Ocaliva（obeticholic acid奥贝胆酸）·开发商：Intercept Pharmaceuticals·批准日期：2016年5月·适应症：原发性胆汁性胆管炎·失败原因：主要适应症未获批虽然奥贝胆酸有可能在其它适应症上获得批准并成功，但在已经获批的罕见病原发性胆汁性胆管炎上却遭遇市场开发的滑铁卢。实际上，奥贝胆酸最初的开发瞄准的是非酒精性脂肪性肝炎（NASH，现被称作MASH），然而已经在2023年遭到了FDA的拒绝。分析师认为NASH的市场规模将达到数百亿美元，但Intercept在其奥贝胆酸资产被FDA拒绝之后已经退出了这个领域的研究。所以从一定程度上来说，奥贝胆酸的开发没有实现开发商最初的目标。分析师曾经预测奥贝胆酸如果获得了NASH的批准，可能实现86亿美元的销售额，最悲观的预测也是16亿美元，而实际上其2020年销售额只有3.13亿美元。 09 Lartruvo 图片来源：Cancer Therapy Advisor·药物：Lartruvo（Olaratumab）·开发商：礼来·批准日期：2016年10月19日·适应症：软组织肉瘤（STS）·失败原因：上市后验证性研究失败Lartruvo的失败，是加速批准历史上值得关注的案例之一。它在获批之前的临床数据那么完美，但在获得加速批准后的上市后研究中却一败涂地。FDA在加速批准Lartruvo时对其报以相当高的期待，因为它有可能成为肿瘤药物领域的突破。但在上市后验证性研究中，它却并没有表现出对延长患者生命的能力。最终礼来选择在2019年4月将Lartruvo从市场上撤回，这时距离它的获批过去了两年半。Lartruvo被视为最近十年最大的疗法开发失败案例之一。 10 Dengvaxia （图片来源：Science）部分因Dengvaxia丧失儿童的父母，出现在2018年菲律宾参议院的听证会上。·药物：Dengvaxia（登革热疫苗）·开发商：Sanofi Pasteur·批准日期：2023年8月8日·适应症：登革热疫苗·失败原因：安全问题作为预防罹患疾病的疫苗，却成为了剥夺儿童生命的杀手，Dengvaxia的案例凸显了疫苗开发过程中的严重漏洞。2016年，部分有效的登革热疫苗（Dengvaxia）已在墨西哥、菲律宾、印度尼西亚、巴西、圣萨尔瓦多、哥斯达黎加、巴拉圭、危地马拉、秘鲁、泰国与新加坡开始商业化供应，但却在在菲律宾造成了130名儿童的死亡。原因非常诡异，这款疫苗只适用于感染过登革热的人，对于健康人群反而能够造成极大的感染风险，甚至可能危及生命。开发这款疫苗的Sanofi Pasteur直到2017年才宣布，Dengvaxia确实可能会加剧从未感染过的儿童的登革热病例。菲律宾立即将这款疫苗撤市（Dengvaxia在2015获得菲律宾批准），但此时已经有83万菲律宾儿童接种了至少一剂Dengvaxia的儿童，他们的父母立即陷入了深深的恐惧之中和“集体歇斯底里”，“他们认为自己的孩子都会死掉”。而130条生命的消逝也印证了这款疫苗的适用群体的限制性。直到2023年8月8日，Dengvaxia才获得了FDA的批准。这时距离它在菲律宾的撤回已经过去了6年的时间。主要参考文献 1.Martino, M. et al. Pharma's Biggest Flops. Fiercepharma. 18. 10. 2010.2.Ilamas, M. Beovu Lawsuits. Drugwatch. 30. 01. 2024.3.Angus, L. Top 10 drug launch disasters. Fierce Pharma. 25. 10. 2021.4.Liu, Angus, Amid death risk fears, Clovis pulls Rubraca in 3rd-line ovarian cancer as PARP player plugs away at earlier setting. Fierce Pharma. 17. 06. 2023.5.Liu, Angus, Amid bankruptcy, Clovis reveals more regulatory troubles for Rubraca. Fierce Pharma. 13. 02. 2023.6.Terry, M. After Failing in a Confirmation Trial, Lilly Pulls Sarcoma Drug Lartruvo From the Market. BioSpace. 25. 04. 2019.7.Arkin, F. Dengue vaccine fiasco leads to criminal charges for researcher in the Philippines. Science. 24. 04. 2019.8.Ryding, D. Medical Flops Of The Decade. Medical News. 22. 01. 2024. 2024活动预告 3月8-9日，XDC唯新不破！2024 BiG ADC专题研讨会关键词：临床适应症拓展；靶点&立项；双抗ADC；联用策略；下一代linker-payload；核药▼▌更多分享嘉宾即将揭晓参会注册▼会议门票：审核制(免费)；含1场主论坛+4场分论坛，不含餐晚宴门票：费用：2800元/人；含1场主论坛+4场分论坛，3月8日晚宴、3月9日午餐会员/特邀：审核制(免费，仅限BiG会员/特邀嘉宾)；权益同晚宴门票共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？

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研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
脑缺血	日本	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2021-12-24
稳定型心绞痛	日本	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2014-03-24
心肌梗塞	日本	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2014-03-24
急性冠状动脉综合征	欧盟	Vygoris Ltd.	2009-02-24
急性冠状动脉综合征	冰岛	Vygoris Ltd.	2009-02-24
急性冠状动脉综合征	列支敦士登	Vygoris Ltd.	2009-02-24
急性冠状动脉综合征	挪威	Vygoris Ltd.	2009-02-24
不稳定型心绞痛	欧盟	Vygoris Ltd.	2009-02-24
不稳定型心绞痛	冰岛	Vygoris Ltd.	2009-02-24
不稳定型心绞痛	列支敦士登	Vygoris Ltd.	2009-02-24
不稳定型心绞痛	挪威	Vygoris Ltd.	2009-02-24
非ST段抬高型心肌梗死	欧盟	Vygoris Ltd.	2009-02-24
非ST段抬高型心肌梗死	冰岛	Vygoris Ltd.	2009-02-24
非ST段抬高型心肌梗死	列支敦士登	Vygoris Ltd.	2009-02-24
非ST段抬高型心肌梗死	挪威	Vygoris Ltd.	2009-02-24
ST段抬高心肌梗死	欧盟	Vygoris Ltd.	2009-02-24
ST段抬高心肌梗死	冰岛	Vygoris Ltd.	2009-02-24
ST段抬高心肌梗死	列支敦士登	Vygoris Ltd.	2009-02-24
ST段抬高心肌梗死	挪威	Vygoris Ltd.	2009-02-24

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
镰状细胞血症	临床3期	美国	Eli Lilly & Co.	2013-04-01
镰状细胞血症	临床3期	比利时	Eli Lilly & Co.	2013-04-01
镰状细胞血症	临床3期	巴西	Eli Lilly & Co.	2013-04-01
镰状细胞血症	临床3期	加拿大	Eli Lilly & Co.	2013-04-01
镰状细胞血症	临床3期	埃及	Eli Lilly & Co.	2013-04-01
镰状细胞血症	临床3期	加纳	Eli Lilly & Co.	2013-04-01
镰状细胞血症	临床3期	意大利	Eli Lilly & Co.	2013-04-01
镰状细胞血症	临床3期	肯尼亚	Eli Lilly & Co.	2013-04-01
镰状细胞血症	临床3期	黎巴嫩	Eli Lilly & Co.	2013-04-01
镰状细胞血症	临床3期	阿曼	Eli Lilly & Co.	2013-04-01

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04668144 (SWAP-6, CTgov)	临床4期	急性冠状动脉综合征 \| 冠心病	359	Prasugrel (Prasugrel)	積醖艱範鏇獵構壓築鬱(範鑰築餘艱鹽齋淵廠構) = 獵簾鹽積繭鹽鏇膚憲顧窪構壓艱獵餘蓋壓鏇鑰 (鬱鑰醖艱鏇積膚構淵衊, 糧憲齋選範蓋願獵構夢 ~ 鬱選壓獵選製觸顧觸鏇) 更多	-	2024-03-20
				Cangrelor+Prasugrel (Prasugrel + Cangrelor)	積醖艱範鏇獵構壓築鬱(範鑰築餘艱鹽齋淵廠構) = 蓋襯繭憲鏇壓艱衊願積窪構壓艱獵餘蓋壓鏇鑰 (鬱鑰醖艱鏇積膚構淵衊, 簾蓋壓夢遞範蓋鑰齋鹽 ~ 壓廠獵網餘鹽淵壓蓋窪) 更多
NCT05223335 (CTgov)	临床4期	出血	98	Tricagrelor+Prasugrel (Genotype-Guided Therapy)	廠醖鬱積網遞艱積廠築(鹽鬱願願齋願襯觸網選) = 鑰構鬱淵顧選齋窪壓膚築築淵築窪網鏇艱繭憲 (遞製艱鏇夢襯繭窪顧襯, 醖構膚壓觸蓋鑰鬱廠淵 ~ 憲蓋糧鑰齋網顧鏇窪鏇) 更多	-	2024-02-21
				Clopidogrel (Conventional Therapy)	廠醖鬱積網遞艱積廠築(鹽鬱願願齋願襯觸網選) = 齋壓衊獵願鏇鹹獵鏇醖築築淵築窪網鏇艱繭憲 (遞製艱鏇夢襯繭窪顧襯, 艱憲憲願構壓襯餘夢廠 ~ 範願願醖蓋餘壓齋蓋鹽) 更多
ISAR-REACT 5 (ESC2023)	N/A	急性冠状动脉综合征	-	Ticagrelor	積膚願衊積襯壓鹹範齋(選淵蓋選醖襯願醖膚壓): HR = 1.62 (95% CI, 1.09 ~ 2.41)	不佳	2023-08-27
				Prasugrel
HOST-REDUCE-POLYTECH-ACS (Pubmed)	N/A	急性冠状动脉综合征	-	Prasugrel 5 mg daily	鏇襯齋襯艱艱蓋蓋廠鹹(鹽夢範願艱鬱鏇壓醖鹹): HR = 0.66 (95% CI, 0.43 ~ 0.99), P-Value = 0.049 更多	积极	2023-01-28
				Prasugrel 10 mg daily
NCT01765400 (CTgov)	临床4期	收缩性心力衰竭	30	Prasugrel 10 mg daily x 2 weeks (Prasugrel)	艱顧襯願遞襯願醖構遞(窪網觸蓋簾範顧齋網襯) = 鹽鹹製齋鹹醖觸艱醖廠膚艱廠鏇襯遞鏇顧網鬱 (鑰構範憲製鏇壓積壓襯, 鹹膚夢顧築願蓋醖窪窪 ~ 齋憲憲網繭獵築餘鬱鹽) 更多	-	2022-11-30
				Clopidogrel 75 mg daily x 2 weeks (Clopidogrel)	艱顧襯願遞襯願醖構遞(窪網觸蓋簾範顧齋網襯) = 糧餘艱顧廠廠憲蓋構範膚艱廠鏇襯遞鏇顧網鬱 (鑰構範憲製鏇壓積壓襯, 餘窪顧製繭獵壓鹹顧築 ~ 遞鏇膚築獵夢鬱製鬱艱) 更多
ISAR-REACT-5 (Pubmed)	N/A	急性冠状动脉综合征	-	Prasugrel-based strategy	鬱鑰選鹽壓鑰繭鬱製鹽(齋積齋鏇廠願網選壓鑰): HR = 0.96 (95% CI, 0.75 ~ 1.25) 更多	-	2022-11-26
				Ticagrelor-based strategy
NCT01944800 (ISAR-REACT 5, Pubmed)	临床4期	急性冠状动脉综合征	3,239	Ticagrelor	遞觸廠範艱齋觸糧窪顧(範憲顧選窪構夢鬱觸餘): HR = 1.09 (95% CI, 0.73 ~ 1.62) 更多	积极	2022-10-01
				Prasugrel
ESC2022	N/A	急性心肌梗塞 TG \| platelet reactivity \| EPCs ... 更多	83	prasugrel	製廠觸構膚範鏇觸網糧(鏇積繭膚蓋淵糧齋網積) = 鑰蓋窪壓築憲選願蓋蓋製選觸顧醖築顧願選積 (繭築衊衊餘鑰積襯糧網 )	-	2022-08-29
				ticagrelor	製廠觸構膚範鏇觸網糧(鏇積繭膚蓋淵糧齋網積) = 網遞選簾鏇鑰糧壓壓鹽製選觸顧醖築顧願選積 (繭築衊衊餘鑰積襯糧網 )
ESC2022	N/A	陈旧性心肌梗死	-	Ticagrelor	簾觸廠觸製遞構遞積膚(鑰積淵鏇膚鏇鹹窪範廠): HR = 1.78 (95% CI, 1.38 ~ 2.29)	-	2022-08-28
				Prasugrel
ISAR-REACT 5 (ESC2022)	N/A	急性冠状动脉综合征	-	Ticagrelor	願壓壓襯願夢廠蓋獵製(襯鹽廠糧鑰淵繭憲衊構): HR = 3.57 (95% CI, 2.79 ~ 4.57) 更多	-	2022-08-27
				Prasugrel