A PHASE 1, OPEN LABEL, FIXED SEQUENCE STUDY TO ESTIMATE THE EFFECT OF MULTIPLE DOSE PF-06650833 ON THE PHARMACOKINETICS OF SINGLE DOSE ORAL CONTRACEPTIVE STEROIDS IN HEALTHY FEMALE PARTICIPANTS

This is a Phase 1, open label, fixed sequence study of the effect of multiple dose PF-06650833 on single dose OC PK in healthy female subjects.

开始日期2021-10-08

申办/合作机构

Pfizer Inc.

NCT04933799 / Unknown status临床2期IIT

A Randomized , Double-Blind, Placebo-Controlled, Parallel Group, Phase 2 Trial Assessing the Efficacy and Safety of PF-06650833 in Hospitalized Patients With COVID-19 Pneumonia and Exuberant Inflammation.

The aim of the current clinical study is to evaluate the efficacy and safety of inhibition of Interleukin-1 receptor associated kinase 4 (IRAK4) in ameliorating the proinflammatory state and improving outcomes in severe COVID-19.

开始日期2021-01-06

申办/合作机构

Bronx-Lebanon Hospital Center Health Care System

[+1]

NCT04575610 / Terminated临床2期IIT

Investigation of IRAK4 Inhibition to Mitigate the Impact of COVID-19 in Severe SARS-CoV-2 (I-RAMIC)

The purpose of this study is to assess the efficacy of PF-06650833 in addition to standard-of-care compared to standard-of-care treatment alone in improving outcomes in patients with COVID-19.

开始日期2020-11-27

申办/合作机构

Yale University

[+1]

100 项与 Zimlovisertib 相关的临床结果

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100 项与 Zimlovisertib 相关的转化医学

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100 项与 Zimlovisertib 相关的专利（医药）

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项与 Zimlovisertib 相关的文献（医药）

2024-01-01·Small (Weinheim an der Bergstrasse, Germany)

Targeted Nanocarriers for Systemic Delivery of IRAK4 Inhibitors to Inflamed Tissues

Article

作者: Demessie, Ananiya A ; Park, Youngrong ; Taratula, Oleh ; Korzun, Tetiana ; Taratula, Olena R ; Avila, Uriel ; Sharma, Kongbrailatpam Shitaljit ; Moses, Abraham S ; Sabei, Fahad Y ; Raitmayr, Constanze J ; Singh, Prem ; Marks, Daniel L ; Levasseur, Peter R ; Morgan, Terry

Abstract:

Persistent and uncontrolled inflammation is the root cause of various debilitating diseases. Given that interleukin‐1 receptor‐associated kinase 4 (IRAK4) is a critical modulator of inflammation, inhibition of its activity with selective drug molecules (IRAK4 inhibitors) represents a promising therapeutic strategy for inflammatory disorders. To exploit the full potential of this treatment approach, drug carriers for efficient delivery of IRAK4 inhibitors to inflamed tissues are essential. Herein, the first nanoparticle‐based platform for the targeted systemic delivery of a clinically tested IRAK4 inhibitor, PF‐06650833, with limited aqueous solubility (57 µg mL−1) is presented. The developed nanocarriers increase the intrinsic aqueous dispersibility of this IRAK4 inhibitor by 40 times. A targeting peptide on the surface of nanocarriers significantly enhances their accumulation after intravenous injection in inflamed tissues of mice with induced paw edema and ulcerative colitis when compared to non‐targeted counterparts. The delivered IRAK4 inhibitor markedly abates inflammation and dramatically suppresses paw edema, mitigates colitis symptoms, and reduces proinflammatory cytokine levels in the affected tissues. Importantly, repeated injections of IRAK4 inhibitor‐loaded nanocarriers have no acute toxic effect on major organs of mice. Therefore, the developed nanocarriers have the potential to significantly improve the therapeutic efficacy of IRAK4 inhibitors for different inflammatory diseases.

2022-12-16·Chemphyschem : a European journal of chemical physics and physical chemistry

Binding Energy Partition of Promising IRAK‐4 Inhibitor (Zimlovisertib) for the Treatment of COVID‐19 Pneumonia

Article

作者: Popelier, Paul L. A. ; Rocha‐Rinza, Tomás ; Guevara‐Vela, José Manuel ; Zapata‐Acevedo, César A.

Abstract:

The front cover artwork is provided by César A. Zapata‐Acevedo and co‐workers at the Institute of Chemistry of the National Autonomous University of Mexico, the IMDEA Materials Institute, the University of Manchester and Tecnológico de Monterrey Campus Santa Fe. The image shows the fragment‐based drug design process for candidate Zimlovisertib. The Interacting Quantum Atoms method reveals the adequacy (or lack of) of the chemical changes throughout the design of this IRAK4 inhibitor. Read the full text of the Research Article at 10.1002/cphc.202200455.

2022-12-16·Chemphyschem : a European journal of chemical physics and physical chemistry

Binding Energy Partition of Promising IRAK‐4 Inhibitor (Zimlovisertib) for the Treatment of COVID‐19 Pneumonia

Article

作者: Popelier, Paul L. A. ; Rocha‐Rinza, Tomás ; Guevara‐Vela, José Manuel ; Zapata‐Acevedo, César A.

Abstract:

The technique of Fragment‐Based Drug Design (FBDD) considers the interactions of different moieties of molecules with biological targets for the rational construction of potential drugs. One basic assumption of FBDD is that the different functional groups of a ligand interact with a biological target in an approximately additive, that is, independent manner. We investigated the interactions of different fragments of ligands and Interleukin‐1 Receptor‐Associated Kinase 4 (IRAK‐4) throughout the FBDD design of Zimlovisertib, a promising anti‐inflammatory, currently in trials to be used for the treatment of COVID‐19 pneumonia. We utilised state‐of‐the‐art methods of wave function analyses mainly the Interacting Quantum Atoms (IQA) energy partition for this purpose. By means of IQA, we assessed the suitability of every change to the ligand in the five stages of FBDD which led to Zimlovisertib on a quantitative basis. We determined the energetics of the interaction of different functional groups in the ligands with the IRAK‐4 protein target and thereby demonstrated the adequacy (or lack thereof) of the changes made across the design of this drug. This analysis permits to verify whether a given alteration of a prospective drug leads to the intended tuning of non‐covalent interactions with its protein objective. Overall, we expect that the methods exploited in this paper will prove valuable in the understanding and control of chemical modifications across FBDD processes.

项与 Zimlovisertib 相关的新闻（医药）

2024-04-09

·精准药物

Pfizer IRAK4抑制剂：Zimlovisertib的关键结构修饰思路

结构-活性关系（SAR）的发展是药物化学研究开发小分子候选药物的基础。Stephen W. Wright等人介绍了 Zimlovisertib（PF-06650833）的发现，揭示了在发现 IRAK4 抑制剂 Zimlovisertib（PF-06650833）过程中遇到的三种结构-活性关系（SAR）的根本原因，通过新的数据和分析，解释了这些意外的SAR趋势。第一种是异喹啉醚取代基带来的非线性药效 SAR，第二种是氟取代内酰胺带来的药效增强，第三种是氟取代内酰胺对全合成 (2S,3S,4S) 立体化学的轻微药效偏好。结构-活性关系发现Zimlovisertib 是一种白细胞介素 1 受体相关激酶 4（IRAK4）抑制剂临床候选药物（图 1），在临床试验中已被证明能降低炎症标志物的水平。IRAK4 还能介导先天性免疫和适应性免疫之间的信号传导。图 1. Zimlovisertib （1）的结构如方案 1 和表 1 所示，可以简要概括 1 从片段筛选结果 2 演化而来的过程。根据药物化学和物理有机化学的既定原则，理解了大部分结构-活性关系。从片段筛选出的 2 到异喹啉内酰胺 3，这些原理使研究者能够改善该系列化合物在靶标参与（药效）以及吸收、分布、代谢和消除方面的整体状况。方案 1. 发现 1 的部分关键化合物表 1. 方案 1 所示化合物的酶和细胞检测效力不过，在发现化合物 3 之后，出现了三个与化合物效力有关的结构-活性关系发现，但研究者无法对其做出最终解释。这些发现是与起始的异丙基醚 3 和甲基醚 4 相比，乙基醚 6 的效力出乎意料地低（表 2）。这是计算工具无法预测的，也无法通过研究之前报道的 3 在 IRAK4 中的蛋白质-配体晶体结构得到合理解释。表 2. 异喹啉醚的效力依赖性内酰胺上的氟取代基增强了药效，而在内酰胺 3 位上的其他取代基上则没有观察到这一点。同样，这也不是通过计算工具预测的，IRAK4 中 5 和 1 的蛋白质配体晶体结构都没有提供结论性信息。表 3. 同内酰胺和反内酰胺 4-取代基对（2S,3S-甲基）衍生物药效的影响与（2S,3S,4R）异构体 7（表 4）相比，观察到全合成（2S,3S,4S）内酰胺立体化学 1 的药效略有提高，其中氟取代基与其他两个取代基相抗。在 (3S) 甲基内酰胺 8 和 9 中也观察到了这种现象（表 3），而这种现象是以前的 SAR 或计算所无法预测的。表 4. 氟取代对其他内酰胺类化合物的影响类似物的影响异喹啉醚取代基：意外的效力转折在Zimlovisertib的研发过程中，科学家们首次发现了异喹啉醚取代基对效力的非线性影响。原本预期随着醚取代基的减小，效力会呈现线性增长，然而乙基醚的效力却意外地低于预期。这一发现挑战了传统的SAR理论，促使研究者深入探究其背后的分子机制。通过晶体结构分析，科学家们揭示了乙基醚在IRAK4结合位点中的独特构象，这一构象导致了与关键氨基酸残基的不利相互作用，从而解释了其效力下降的原因。甲基醚4与人类IRAK4的复合物结构解释了异喹啉醚取代基与IRAK4的相互作用。图 2. 甲醚 4 与人 IRAK4 复合物的结构乙基醚6与人类IRAK4的复合物结构，特别是其不寻常的扭转角度，有助于我们理解其效力下降的原因。图 3. 乙醚 6 与人类 IRAK4 复合物的结构内酰胺上的氟取代：效力增强的秘密第二个关键发现是内酰胺上氟取代的引入显著增强了分子的效力。这一效应在其他取代基上并未观察到，引起了研究者的极大兴趣。通过对一系列氟化衍生物的分析，科学家们发现氟取代可能通过增加内酰胺氮原子的正电荷，从而增强其作为氢键供体的能力。这一点在化合物的13C和15N NMR化学位移中得到了体现，为药物设计中氟化策略的有效性提供了新的理论支持。在CCDC中观察到的乙基醚扭转角度的频率分布体现了氟取代对效力增强的影响。图 5. 在 CCDC 中观察到的乙醚扭转角的频率。纵坐标以千为单位比较非氟化和氟化衍生物（如acetanilide 15和2′-fluoroacetanilide 16）的13C NMR化学位移，解释了氟取代如何增强内酰胺的氢键供体能力。图 8：乙酰苯胺 15 和 2′-氟乙酰苯胺 16 的结构乙酰苯胺 15 和 2′-氟乙酰苯胺 16 的结构全合成立体化学的偏好：立体选择性的微妙平衡最后，研究者们注意到，在氟取代内酰胺中，全顺式（2S，3S，4S）立体化学的化合物相对于其（2S,3S,4R）异构体展现出轻微的效力偏好。这一观察结果在多个化合物对中得到了验证，表明这并非个别现象。通过对蛋白质-配体晶体结构的细致分析，科学家们揭示了这一立体化学偏好的分子基础：反式氟异构体可能会与溶剂分子占据的空间发生排斥相互作用，而顺式异构体则避免了这种不利的立体冲突。这解释了为何顺式异构体具有更好的效力。IRAK4与化合物1的晶体结构，特别是溶剂分子占据的空间和与反式氟异构体可能发生排斥相互作用的局部负电荷环境。图 9. 1 与 IRAK4 的晶体结构（PDB：5UIU）在从 3 到 1 的过程中，有三个以前无法解释的 SAR 特征被解决。首先，通过蛋白质配体晶体学发现，乙醚 6 与 IRAK4 结合时产生了意想不到的负扭转，而异丙醚 3 则弥补了这一不足。其次，从 13C 和 15N NMR、计算和文献研究中可以清楚地看出，氟取代基确实使 1 中的内酰胺成为比 5 中的未取代内酰胺更好的 H 键供体。第三，研究发现反氟异构体会进入一个总体带部分负电荷环境的口袋，从而与同氟异构体产生部分排斥作用。总结总之，IRAK4 抑制剂 1（PF-06650833）开发过程中的结构-活性关系现已完全明了。非线性、非相加或不可预测的结构-活性关系虽然在药物化学中经常遇到，但不应简单地将其视为现象，而应视为有益的学习机会，有助于成功开发出新的化学先导药物。声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

蛋白降解靶向嵌合体临床结果

2023-11-20

·药智网

IRAK4抑制剂/降解剂重点「专利布局」分析

近日，Kymera Therapeutics宣布，公司在研药物KT-474（SAR444656）的1期临床试验取得积极结果：该药物对缓解化脓性汗腺炎(HS)和特应性皮炎(AD)患者的疾病负担和症状产生了积极的作用，且在中度至重度疾病患者中观察到了全身抗炎作用。据悉，KT-474是一种IRAK4降解剂，而IRAK4是细胞内丝氨酸-苏氨酸激酶IRAK家族的成员之一。当白介素-1受体（IL-1R）或者Toll样受体（TLR）与配体结合后，IRAK-4能够介导信号传导，激活下游炎症因子的表达。其在全身炎症反应中作用重大，能够作为治疗各种炎症相关性疾病的一个有效潜在靶点。图1 IRAK4与TLR信号传导图片来源：参考文献1除了在自体免疫与炎症性疾病的潜在治疗用途，大量体外、动物甚至人体临床试验证实，IRAK4抑制还可用于治疗实体瘤、血液肿瘤、骨髓增生异常综合征、糖尿病性肾病与神经损伤等多种疾病的治疗，从而使靶向该激酶的先导化合物的开发成为当前的热点之一，目前已有多个IRAK4抑制剂/降解剂已经进入临床试验阶段。本文在分析总结了试验阶段中的IRAK4抑制剂/降解剂的基础上，还对相关临床试验承办人最新的专利布局进行简单分析，以供读者了解这一领域的研发方向与关键公司的研发策略。01专利检索与分析纳入分析的专利符合以下标准：①PCT专利②IRAK4抑制剂/降解剂的化合物专利③公开年为2019年及以后④最新公开的三件专利由于大部分专利的标题化合物具有高度的可变性，本文在列举了活性较佳的标题化合物性化合物（O.E），还列举了较大（L.E）与较小（S.E）的标题化合物，以提高所列化合物的结构代表性。02结果01 阿斯利康临床试验阶段的在研药物最新化合物专利布局WO2022122876该专利合成并公开了约120个2-环己基-4-烷氨基-2H-吲唑-5-羧酰胺类化合物的IRAK4抑制相关活性，各化合物中的羧酰胺的氨基均为5-6稠合芳香双环取代。其中的代表化合物如下表所示。WO2023152349该专利公开了约30个2-环己基-4-烷氨基-2H-吲唑-5-羧酰胺类化合物的IRAK4抑制活性，其羧酰胺的氨基为氧代吡啶取代，其中代表化合物如下表所示。该专利的部分标题化合物对cKit激酶亦有良好的抑制活性。02 Bayer临床试验阶段的在研药物最新化合物专利布局该专利公开了约250个1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺类化合物的IRAK4抑制活性，其中代表化合物如下表所示。03 Aurigene & Curis临床试验阶段的在研药物最新化合物专利布局2019年至今，未公示Aurigene或Curis申请的任何IRAK4相关化合物PCT专利04 吉利德临床试验阶段的在研药物最新化合物专利布局WO2020036830该专利公开了约70个7-(4-氨基吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-腈类化合物IRAK4抑制活性，各化合物结构中吡啶环的5-位多为不同形式的三唑基取代。其中的代表化合物如下表所示。WO2020036979该专利公开了约80个7-(4-氨基吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-腈类化合物的IRAK4抑制活性，与WO-830专利的主要区别在于，该专利标题化合物吡啶环的5-位多为(R)-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)氨基甲酰基取代，该侧链亦存在于多个其他申请人的IRAK4抑制剂专利的标题化合物中。该专利的代表化合物如下表所示。WO2020036986该专利公开了以下表中的化合物为代表的约350个5-(1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-4-胺类IRAK4抑制剂的相关活性，其中吡啶环的2-位取代的二环稠合体系的多个环原子可在C与N之间切换。与前两件专利相比的主要区别在于，吡啶-5-位为噻二唑取代。05 Kymera Therapeutics,Inc临床试验阶段的在研药物最新化合物专利布局Kymera Therapeutics,Inc是一家专注于PROTAC技术开发的公司，2019年以后公开的相关专利亦均以IRAK4降解剂为发明主题。WO2022236339该专利仅公开了一个氘代IRAK4降解剂的相关活性，其结构如下式所示。该降解剂在OCI-LY10细胞活力试验中测得的表观DC50在100~500nM之间。各代表化合物的结构式从左到右依次为IRAK4结合部分、连接子与泛素E3连接酶结合部分。此外，WO2023137439还以上式IRAK4降解剂非氘代物的组合物作为发明主题，提示该IRAK4降解剂进行了深入的研究。WO2023147594该专利公开了700余个如下表中的化合物所代表的IRAK4降解剂。WO2023192586该专利公开了以下表中化合物为代表的约100个IRAK4降解剂的相关活性，各代表化合物的结构式从左到右依次为IRAK4结合部分、连接子与KLHDC2结合部分。06 Rigel Pharmaceuticals临床试验阶段的在研药物最新化合物专利布局WO2021041898该专利虽然对100余种通式如下式所示的IRAK4抑制剂提出了权利要求，但未公开具体化合物的IRAK4抑制活性。WO2023183377该专利仅公开了4个嘧啶-2-基吡咯类IRAK4抑制剂的相关活性，其中活性数据最多的标题化合物与对照化合物的结构如下表所示。WO2023192479该专利公开了约40个稠合芳香三环类IRAK4抑制剂的相关活性，各化合物的三环体系均通过氧甲基与吡咯烷酮环相连。代表化合物结构式如下表所示。上表中各代表化合物与辉瑞公司中止临床试验的Zimlovisertib(PF-06650833结构如下式所示)具有高度的结构相似性。07 上海美悦生物科技临床试验阶段的在研药物最新化合物专利布局WO2020135513该专利公开了约40个N-(2H-吲唑-5-基)吡啶-2-羧酰胺类IRAK4抑制剂的相关活性，所述的吡啶环还可以苯环稠合成喹啉环。代表化合物如下表所示。WO2021057785该专利亦以N-(2H-吲唑-5-基)吡啶-2-羧酰胺类IRAK4抑制剂为其发明主题，与WO-513专利的主要差别在于，该专利标题化合物结构中的吡啶氧化成N-氧化物。选自约25个有活性数据的化合物中的代表化合物如下表所示。此外，WO2022194252与CN115252609分别以结构如下式所示的IRAK4抑制剂的晶型与组合物作为主要的发明主题，提示该IRAK4抑制剂进行了深入的研究。08 正大天晴临床试验阶段的在研药物最新化合物专利布局虽然2019年以来未公开正大天晴申请的任何IRAK4相关的化合物PCT专利，但WO2021147968以结构如下所示的IRAK4抑制剂的盐及盐的晶型作为发明主题，提示正大天晴很可能对该IRAK4抑制剂进行了深入研究。03小结虽然多篇论文显示，IRAK4是当前先导化合物开发的热门靶点之一，但暂无化合物成功上市，且在研先导化合物大部分处于临床前与早期临床试验阶段。另外，辉瑞公司与Evommune分别放弃了已经进入临床试验阶段的Zimlovisertib与EVO-101，提示这一领域新药开发面临较大的挑战。本文的专利分析显示，大部分IRAK4抑制剂/降解剂的临床试验承办方在近年都有一定数量的化合物专利布局，说明其一直在努力寻找更优化的先导化合物。各专利的标题化合物类型以小分子抑制剂居多，基于PROTAC技术的抑制剂开发是这一领域的重点方向之一。参考文献1:Yadav H,Shirumalla RK.Emerging trends in IRAK-4 kinase research.Mol Biol Rep.2023 Sep;50(9):7825-7837.doi:10.1007/s11033-023-08438-w.Epub 2023 Jul 25.PMID:37490192.2:Bai YR,Yang WG,Hou XH,Shen DD,Zhang SN,Li Y,Qiao YY,Wang SQ,Yuan S,Liu HM.The recent advance of Interleukin-1 receptor associated kinase 4 inhibitors for the treatment of inflammation and related diseases.Eur J Med Chem.2023 Oct 5;258:115606.doi:10.1016/j.ejmech.2023.115606.Epub 2023 Jun 28.PMID:37402343.声明：本内容为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 氢键转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦

临床1期专利无效

2023-03-11

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ADC、PROTAC和DEL的未来

近日，在首尔大学药学院召开了第27届有机合成学会，三场主题演讲聚焦ADC药物平台，PROTAC降解剂进展和DEL技术助力新药研发。下面和大家分享一下讲座精华和笔者的一些感想。关键词：ADC第一位发言的是来自韩国Aptis公司的金博士（Joo-Hwan Kim），演讲主题为：新一代抗体-药物共轭(ADC)技术抗体结合位点的选择性结合。内容主要是基于已发表的论文：通过邻近驱动的S到N酰基转移反应对治疗性抗体进行位点选择性抗体-药物偶联。图1 ADC新技术论文图片来源：参考资料1该项目，研究了一种将药物附着到抗体上以产生抗体-药物偶联物的新方法。研发人员使用一种特殊的肽和一种名为AbClick-1的化学物质，比以前更可控的方式将药物附着在抗体上。他们建立的AbClickPro是一种新型交联剂技术，用于使用基于硫酯的无痕交联方法进行位点特异性IgG偶联。该技术可用于生成具有95%收率的功能化抗体，并已用于创建两种类型的接头：可逆的T-VC-DM1和T-nc-DM1。使用该技术生成的ADC在HER2/ν阳性细胞系和异种移植小鼠模型中显示出显着的细胞毒性和肿瘤抑制作用。AbClickPro为ADC治疗开发中稳健的化学、制造和控制提供了极好的机会。图2 通过S到N的酰基转移进行位点特异性抗体-药物共轭的策略图片来源：参考资料2笔者顺便调查了一下Aptis公司的背景：Abtis成立于2016年，旨在开发抗体位点特异性抗体药物偶联物(ADC)源技术，并开发ADC疗法。Abtis的ADC平台技术是一种创新的专有链接器平台技术，在可扩展性和CMC方面具有巨大优势。目前，Abtis正在自主构建多种抗癌ADC管线，同时也通过开放式创新与多家抗体研发生物公司和药物研发制药公司合作开展ADC联合研究。2021年1月，Abtis吸引了价值150亿韩元（约8千万人民币）的B轮投资，并计划借此进一步加速ADC的开发。2021年12月，Aptis宣布与CDMO公司GenScript ProBio进行合作，用于临床前CMC开发以及ADC产品抗体的临床和商业生产，合作开发的ADC药物针对的靶点是Claudin-1。此蛋白是Claudin蛋白家族的重要成员，Claudin18.2主要在胃上皮细胞中表达，并在胃癌、胰腺癌、乳腺癌、结肠癌和肝癌等原发性恶性肿瘤中高度表达。去年11月，Aptis宣布和全球最大的CDMO公司Lonza合作，将aptis开发的“AppClick”平台技术，纳入Lonza开发抗体结合候选药物的定制化解决方案工具箱。AbClick利用一种环肽与mAb的特定部位结合，由于连接剂与附近的赖氨酸建立了异肽键，提高了稳定性和抗裂解性，导致小分子与抗体结后之后的ADC药物更精确。图3 Aptis官网介绍AbClick平台的优点图片来源：官网截图关键词：PROTAC第二位嘉宾是来自韩国化学研究所的黄教授（Hwang Jong-yeon），他的发言主题是靶向蛋白降解（TPD）：为小分子药物铺平道路。黄博士在韩国西江大学化学研究所攻读五年硕博课程。毕业后在美国圣裘德儿童研究医院学习化学生物学，并在韩国巴斯德研究所学习传染病治疗两年。2013年调入韩国化学研究所生物制药研究本部，现任下一代医学研究中心蛋白水解诱导剂负责人。他在回答观众关于PROTAC如何达到理想活性的提问中，强调了PROTAC研究时靶点不同，降解剂的活性会千差万别。在针对A靶点时合成4个化合物就找到了50nM左右的苗头化合物，而另一个靶点合成了超过300个protac也没有找到低于10微摩的降解剂。所以他建议还是按照不同的靶向蛋白小分子连接长度为6个、9个、12个碳链的linker，再尝试CRBN或者VHL的E3水解酶结合子，合成20个左右的protac测一批活性。如果不行建议直接放弃，换一个靶点。另外，PROTAC和分子胶水降解靶向的蛋白质时，在动物实验中老鼠模型安全性没问题，但在猴子模型会有毒副作用的情况也很常见，需要注意。黄博士最后还强调，近期已有研究报道了PROTAC也产生了耐药性所以，对新型E3水解酶结合化合物的需求很大。笔者多次聆听黄博士的PROTAC报告，每次都深入浅出，也指出目前PROTAC的种种挑战，以及分子胶水的潜在机遇。基于蛋白质分解靶向嵌合体（PROTAC）策略的蛋白质降解已经成为一种很有前途的药物发现方法。PROTAC小分子降解剂通过降低疾病组织中的目标蛋白水平，可以实现比传统小分子抑制剂更彻底的目标抑制，预计治疗效果更好。目前为止，已经报道了一些类别的PROTAC AR降解剂。2008年，耶鲁大学的PROTAC创始人Crews等人报道了一类AR降解剂的设计，使用配体来招募MDM2 E3连接酶。2017年，Naito等人报道了特异性和非遗传性IAP依赖性蛋白清除剂（SNIPER）化合物，该化合物使用配体招募细胞凋亡蛋白抑制剂1（cIAP1）E3连接酶降解AR。Salami等人报道ARCC-4是一种强效的AR降解剂，通过招募VHL-1/cullin 2 E3连接酶复合物而运作。王教授实验室报告了通过招募VHL-1/cullin 2 E3连接酶复合物发现的强效AR降解剂。Takwale等人报告发现TD-802是一种有效的AR降解剂，具有良好的肝脏微粒体稳定性和药代动力学特性。来自Arvinas的科学家在专利和专利申请中披露了许多类PROTAC AR降解剂，并将ARV-110推进到临床开发。图4 AR抑制剂和PROTAC AR降解剂图片来源：韩欣博士JMC综述论文关键词：DEL第三位演讲嘉宾是来自浦项工大的林教授（Hyun‐Suk Lim）演讲主题是：基因编码库技术（DEL）用于药物开发的进展，局限性及解决方法。林教授是韩国浦项科技大学（POSTECH）化学和先进材料科学部的教授。他已经发表了多篇关于DNA编码的各种化合物组合库的论文，如大环庚烷、双环庚烷和吡咯并[2,3-d]嘧啶为核心构建的DEL化合物库。这些DEL库有助于通过筛选大量具有生物目标的分子来发现新型候选药物。DNA编码的组合库是小分子的集合，这些小分子附着在编码其化学结构的单个DNA序列上。它们有助于通过筛选大量具有生物目标的分子来发现新型候选药物。这些分子可以通过使用与DNA兼容的化学反应或使用天然或合成的构件（如氨基酸或蛋白酶）来合成。林教授介绍说GSK公司内部约30%的项目使用DEL技术来寻找潜在候选药物。这项技术可以在数千万甚至上亿个化合物中找到小于1微摩的先导化合物，目前中国的CDMO公司包括药名康德和成都先导的DEL定制服务也很有名。但DEL由于使用DNA需要在水溶液中反应所以无法使用对水敏感的化学反应。林教授团队设计了一种基于纳米粒子的体系可以解决传统DE化合物库的局限性。笔者也调查了一些通过DNA编码库技术发现药物的例子。GSK-2256294，一种可溶性环氧化物水解酶的强效抑制剂，它是慢性阻塞性肺病的潜在治疗药物；GSK-3326595，一种蛋白精氨酸甲基转移酶5的选择性抑制剂，是一种潜在的癌症治疗药物；PF-06650833，一种白细胞介素-1受体相关激酶4的抑制剂，是治疗类风湿性关节炎和其他炎症性疾病的潜在药物；PF-06747775，一种白细胞介素-4受体α的抑制剂，是一种治疗哮喘和其他过敏性疾病的潜在药物。另外，查尔斯河国际实验室和旗舰公司的先锋药品公司已经达成协议，使用Logica，一个利用DNA编码库的人工智能平台，来发现各种目标的新型药物。小结PROTAC是PROteolysis TArgeting Chimera的缩写，它是一种可以通过招募E3泛素连接酶来诱导目标蛋白降解的分子。ADC是Antibody-Drug Conjugate的缩写，它是一种由抗体和细胞毒药物连接而成的分子，可以将药物选择性地传递给表达目标抗原的细胞。DEL是指DNA编码库，这是一种分子集合，包含连接在DNA标签上的小分子，这些标签编码其化学结构，可以使用DNA测序对生物目标进行筛选。这些技术的市场分析是复杂和动态的，因为它们仍处于早期开发阶段，面临着各种挑战，如特异性、稳定性、毒性和可扩展性。这些技术的一些各自研发痛点是：为PROTAC设计寻找合适的E3连接酶和连接物；为ADC设计优化药物与抗体的比例和结合部位；为DEL设计开发高效的合成和筛选方法。解决这些问题的关键，笔者认为核心还是要扎根有机合成。参考资料：1.会议资料https://www.ksosnet.or.kr/_files/ugd/4d1872_33d525f7892b46a5ae26bcc7a7623617.pdf2.ADC新进展论文https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/full/10.1021/acs.jmedchem.2c000843.Aptis与Lonza合作新闻https://www.genengnews.com/topics/bioprocessing/antibody-drug-conjugates-form-basis-of-lonza-and-abtis-collaboration/4.黄教授Reseachgate页面https://www.researchgate.net/profile/Jong-Yeon-Hwang5.TD-802雄激素受体降解剂介绍https://www.medchemexpress.com/td-802.html6.药智网：两次获得诺奖的“钓鱼男孩”，如何从数十亿分子中“钓出”新药？声明：本内容为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 八角转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）商务合作 | 张武龙 13368443108（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦

抗体药物偶联物蛋白降解靶向嵌合体多肽偶联药物

100 项与 Zimlovisertib 相关的药物交易

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
新型冠状病毒感染	临床2期	美国	Pfizer Inc.	2021-01-06
化脓性汗腺炎	临床2期	美国	Pfizer Inc.	2019-12-02
化脓性汗腺炎	临床2期	澳大利亚	Pfizer Inc.	2019-12-02
化脓性汗腺炎	临床2期	加拿大	Pfizer Inc.	2019-12-02
类风湿关节炎	临床2期	美国	Pfizer Inc.	2016-11-10
类风湿关节炎	临床2期	澳大利亚	Pfizer Inc.	2016-11-10
类风湿关节炎	临床2期	波斯尼亚和黑塞哥维那	Pfizer Inc.	2016-11-10
类风湿关节炎	临床2期	保加利亚	Pfizer Inc.	2016-11-10
类风湿关节炎	临床2期	克罗地亚	Pfizer Inc.	2016-11-10
类风湿关节炎	临床2期	捷克	Pfizer Inc.	2016-11-10

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05064332 (CTgov)	临床1期	-	10	OC (Period 1: Oral Contraceptive)	艱糧範築窪窪廠築餘鏇(積繭構襯遞獵襯餘鬱齋) = 襯鬱淵糧選憲壓網壓鬱襯夢醖選鹽鹽製網鑰積 (醖壓夢積艱壓淵選願鑰, 遞窪製淵窪憲鏇餘製餘 ~ 鬱膚醖遞積製網醖簾齋) 更多	-	2023-10-02
				PF-06650833 (Period 2: PF-06650833 + Oral Contraceptive)	艱糧範築窪窪廠築餘鏇(積繭構襯遞獵襯餘鬱齋) = 襯餘壓構艱鏇範網繭鬱襯夢醖選鹽鹽製網鑰積 (醖壓夢積艱壓淵選願鑰, 積壓築鑰齋醖蓋製鹽醖 ~ 艱廠鹹窪鹹餘製鹹範餘) 更多
NCT04092452 (CTgov)	临床2期	化脓性汗腺炎	194	placebo+PF-06826647+PF-06700841+PF-06650833 (Placebo)	簾獵鬱範鏇窪蓋積選齋(範淵鹹鹽餘衊積壓衊範) = 餘範餘鏇窪簾鏇選醖製醖鹽蓋願鬱網遞壓鏇夢 (觸遞顧壓製構網壓膚淵, 蓋蓋齋餘襯選觸膚醖繭 ~ 網餘廠艱鏇淵構膚鏇鹽) 更多	-	2023-06-15
				PF-06650833 (PF-06650833 400mg QD)	簾獵鬱範鏇窪蓋積選齋(範淵鹹鹽餘衊積壓衊範) = 繭鬱積壓顧醖獵繭齋網醖鹽蓋願鬱網遞壓鏇夢 (觸遞顧壓製構網壓膚淵, 糧顧鹽鏇範餘遞選範窪 ~ 襯齋築獵簾顧製製膚艱) 更多
NCT04413617 (CTgov)	临床2期	类风湿关节炎	460	Tofacitinib+PF-06650833 (PF-06650833 400mg MR + Tofacitinib 11mg MR)	醖積襯衊廠淵襯鹽淵蓋(餘膚簾襯獵築鹽蓋膚窪) = 艱簾鏇壓願醖齋製範鏇獵窪範襯繭鏇夢範齋齋 (簾觸襯鏇蓋鹽夢窪鹽艱, 範範遞鬱淵鑰齋選鑰鑰 ~ 簾窪鏇廠艱窪構膚艱鬱) 更多	-	2023-04-07
				MR+PF-06651600+PF-06650833 (PF-06650833 400mg MR + PF-06651600 100mg)	醖積襯衊廠淵襯鹽淵蓋(餘膚簾襯獵築鹽蓋膚窪) = 鬱糧壓築壓鹹選淵顧構獵窪範襯繭鏇夢範齋齋 (簾觸襯鏇蓋鹽夢窪鹽艱, 鏇鹽壓鬱衊壓襯製鏇鹽 ~ 構醖顧鑰艱壓鹽鹹簾齋) 更多
NCT02996500 (CTgov)	临床2期	类风湿关节炎	269	Placebo	齋廠選蓋鏇憲觸範網鏇(廠築觸淵繭鹽製鏇鹹範) = 膚窪憲網選鹹選顧蓋襯艱網淵網積鏇鹹膚選簾 (淵獵獵築範廠憲壓製鬱, 膚襯遞範獵壓顧夢鹹顧 ~ 範製構鹹製餘選壓餘觸) 更多	-	2020-02-27
NCT02224651 (Pubmed) 人工标引	临床1期	-	-	PF-06650833	糧積遞膚願糧鹹鑰淵網(鑰鏇鏇膚鏇艱構壓獵糧) = TEAEs were generally mild in severity, with headache, gastrointestinal disorders, and acne most commonly reported. 構夢鏇繭蓋廠蓋淵製簾 (醖襯憲簾膚鹽繭齋衊獵 ) 更多	积极	2019-12-05
				Placebo