Phase Ib IIT of Heat Shock Protein 90 Inhibitor TAS-116 Combined with Cyclin-dependent Kinase 4/6 Inhibitor Palbociclib in Advanced Breast Cancer Progressing on Palbociclib & Treatment-refractory Solid Tumors with Retinoblastoma Deficiency

The purpose of this study is to evaluate the safety and efficacy of TAS-116 with palbociclib in two groups of patients:
* Patients with advanced breast cancer that has become worse after taking palbociclib alone
* Patients with cancers that have an abnormality in a gene called the "retinoblastoma gene".

开始日期2023-09-12

申办/合作机构

Brown University

CTR20232143

/ Recruiting临床1期

一项TAS-116(pimitespib)联合伊马替尼治疗晚期胃肠道间质瘤患者的Ⅰ期研究

这是一项I期、开放性、多国、多中心研究。在中国患者剂量递增部分，将在中国患者中评估pimitespib单药治疗以及与伊马替尼联合治疗的安全性和耐受性。

开始日期2023-09-04

申办/合作机构

Bushu Pharmaceuticals Ltd.

[+2]

JPRN-jRCT2031230263

/ Recruiting临床2期

Phase 2 platform study evaluating combination therapy with TAS-116 (pimitespib) in patients with malignant tumors - CHAPTER-Platform-201

开始日期2023-08-25

申办/合作机构

Sato Atsushi

100 项与 Pimitespib 相关的临床结果

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100 项与 Pimitespib 相关的转化医学

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100 项与 Pimitespib 相关的专利（医药）

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项与 Pimitespib 相关的文献（医药）

2025-02-03·Cancer Immunology Research

The HSP90 Inhibitor Pimitespib Targets Regulatory T Cells in the Tumor Microenvironment

Article

作者: Shitara, Kohei ; Tsuge, Ayaka ; Ohkubo, Shuichi ; Sai, Atsuo ; Fukuoka, Shota ; Itahashi, Kota ; Yan, Yue ; Muraoka, Hiromi ; Watanabe, Sho ; Sugiyama, Daisuke ; Masuda, Mari ; Doi, Toshihiko ; Koyama, Shohei ; Takei, Shogo ; Kawazoe, Akihito ; Nishikawa, Hiroyoshi ; Togashi, Yosuke

AbstractRegulatory T (Treg) cells play key roles in cancer immunity by suppressing a range of antitumor immune responses and contributing to resistance to PD-1 blockade therapy. Given their critical roles in self-tolerance, local control of immunosuppression by Treg cells, such as in the tumor microenvironment, has been intensively studied. Inhibition of HSP90, a chaperone with vital roles in regulating proteostasis in cancer cells, impedes cancer progression by interrupting oncogenic signaling pathways and potentially modulating antitumor immunity, but we have very little mechanistic insight into these immune modulatory effects. In this study, we show that the number of Treg cells is selectively reduced by the HSP90 inhibitor pimitespib in animal models and patients with gastric cancer in a clinical trial (EPOC1704). Pimitespib reduced the highly immunosuppressive human FOXP3high effector Treg cells by inhibiting their proliferation and decreasing their expression of effector molecules, which improved the priming and activation of antigen-specific CD8+ T cells. Mechanistic studies revealed that pimitespib selectively degraded STAT5, a key transducer of the IL2 signaling pathway, which is essential for Treg cell development and maintenance, and consequently compromised FOXP3 expression, leading to selective impairment of immunosuppression in the tumor microenvironment by Treg cells. Thus, pimitespib treatment combined with PD-1 blockade exhibited a far stronger antitumor effect than either treatment alone in animal models. Through these data, we propose that HSP90 inhibition is a promising therapeutic option for Treg cell–targeted cancer immunotherapy.

2024-12-01·International Journal of Cancer

Prospective evaluation of quantitative response parameter in patients with Gastrointestinal Stroma Tumor undergoing tyrosine kinase inhibitor therapy—Impact on clinical outcome

Article

作者: Bartsch, Anna ; Riedel, Richard F. ; Marin, Daniele ; Meyer, Mathias ; Mattonen, Sarah A. ; Messiou, Christina ; Hohenberger, Peter ; Henzler, Thomas ; Ota, Hideki ; Schoenberg, Stefan O. ; Benson, Charlotte

AbstractThe purpose of this study was to determine if dual‐energy CT (DECT) vital iodine tumor burden (ViTB), a direct assessment of tumor vascularity, allows reliable response assessment in patients with GIST compared to established CT criteria such as RECIST1.1 and modified Choi (mChoi). From 03/2014 to 12/2019, 138 patients (64 years [32–94 years]) with biopsy proven GIST were entered in this prospective, multi‐center trial. All patients were treated with tyrosine kinase inhibitors (TKI) and underwent pre‐treatment and follow‐up DECT examinations for a minimum of 24 months. Response assessment was performed according to RECIST1.1, mChoi, vascular tumor burden (VTB) and DECT ViTB. A change in therapy management could be because of imaging (RECIST1.1 or mChoi) and/or clinical progression. The DECT ViTB criteria had the highest discrimination ability for progression‐free survival (PFS) of all criteria in both first line and second line and thereafter treatment, and was significantly superior to RECIST1.1 and mChoi (p < .034). Both, the mChoi and DECT ViTB criteria demonstrated a significantly early median time‐to‐progression (both delta 2.5 months; both p < .036). Multivariable analysis revealed 6 variables associated with shorter overall survival: secondary mutation (HR = 4.62), polymetastatic disease (HR = 3.02), metastatic second line and thereafter treatment (HR = 2.33), shorter PFS determined by the DECT ViTB criteria (HR = 1.72), multiple organ metastases (HR = 1.51) and lower age (HR = 1.04). DECT ViTB is a reliable response criteria and provides additional value for assessing TKI treatment in GIST patients. A significant superior response discrimination ability for median PFS was observed, including non‐responders at first follow‐up and patients developing resistance while on therapy.

2024-10-01·Life Sciences

Modulating the HSP90 control over NFκB/NLRP3/Caspase-1 axis is a new therapeutic target in the management of liver fibrosis: Insights into the role of TAS-116 (Pimitespib)

Article

作者: Mostafa-Hedeab, Gomaa ; Elmorsy, Elsayed A ; Abdel-Reheim, Mustafa Ahmed ; Nadwa, Eman Hassan ; Abdel-Hamed, Mohamed R ; Hamad, Rabab S ; Taha, Hagir Hussein ; Khalifa, Amira Karam ; Alibrahim, Alaa Oqalaa E ; Mohamed, Enas A ; Abozaid, Lobaina ; AlSalloom, A A ; Amer, Maha M ; Nour-El-Din, M ; Alkhamiss, Abdullah S ; Mohamed, Nahla B ; Ahmed, Syed Suhail ; Saber, Sameh

Aberrant activation of the NLRP3 inflammasome is recognized to induce a chronic inflammatory response in the liver, ultimately leading to hepatic fibrosis. HSP90 is suggested to regulate NLRP3 activation and its downstream signaling. This study is the first to explore the potential therapeutic role of pimitespib in mitigating liver fibrosis in rats. The results of the study revealed that pimitespib effectively suppressed hepatic inflammation and fibrogenesis by modulating HSP90's control over the NFκB/NLRP3/caspase-1 axis. In vitro experiments demonstrated that pimitespib reduced LDH levels and increased hepatocyte survival, whereas in vivo, it prolonged the survival of rats with hepatic fibrosis. Additionally, pimitespib exhibited improvements in the function and microscopic characteristics of rat livers. Pimitespib effectively inhibited NFκB, which serves as the priming signal for NLRP3 activation. Pimitespib's inhibitory effect on NLRP3, identified as an HSP90 client protein, plays a central role in the observed anti-fibrotic effect. The simultaneous inhibition of both priming and activation signals of NLRP3 by pimitespib led to a reduction in caspase-1 activity and subsequent suppression of the N-terminal fragment of gasdermin D, ultimately constraining hepatocyte pyroptotic cell death. These diverse effects were associated with a decrease in the transcription of inflammatory mediators IL-1β, IL-18, and TNF-α, as well as the fibrogenic mediators TGF-β, TIMP-1, PDGF-BB, and Col1a1. Moreover, pimitespib induced the expression of HSP70, which could further contribute to the repression of fibrosis development. In summary, our findings provide an evolutionary perspective on managing liver fibrosis, positioning pimitespib as a promising candidate for anti-inflammatory and antifibrotic therapy.

项与 Pimitespib 相关的新闻（医药）

2025-02-19

·化学经纬

2022年FDA获批新药合成方法

聚焦新药早研早聊学以致用侃侃而言 DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c02374 2022年，共有23个新的小分子化学实体（NCEs）获得美国FDA、欧盟EMA、日本PMDA、和中国NMPA批准为药物。 2024年3月15日，辉瑞联合默沙东、武田制药在J. Med. Chem.上发文，分析汇总了基于专利、和主要文献的以上新药大规模合成方法。 01 2022年获批小分子新药总览 2022年，共有23个新的小分子化学实体获批为药物，除此之外，本文还包括了于2021、2020年获批的11种药物，在此前的系列年度综述中没有提及，在此一同汇总。因此，本文共汇总了34种药物的大规模合成方法，以及它们的治疗应用和作用机制。其中，从治疗领域的角度来看：有5种药物用于抗感染，包括抗病毒、抗细菌、抗真菌；有4种药物用于心血管和血液领域；有4种药物用于中枢神经系统疾病；有3种药物用于免疫疾病；有2种代谢药物；有15种肿瘤领域药物（包括诊断和治疗药物）；有1种呼吸及肺部药物。具体药物结构如下图： 02 抗感染/抗生素药物 2.1、Azvudine (1) Azvudine(1)是中国真实生物技术公司生产的抗病毒药物。它于2021年在中国获得批准，成为治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）的首创新药。它具有双重功能，作为抗转录酶抑制剂，靶向病毒感染因子/载脂蛋白B mRNA编辑酶，催化亚单位3G(Vif/A3G）蛋白-蛋白相互作用。 2022年，该药物在中国被重新批准，用于治疗Covid-19。其作为RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）抑制剂，机制与先前批准的莫硝帕韦和瑞德西韦相同。除抗病毒活性外，胸腺内的药物浓度表明其具有免疫靶向活性；这种双重功能在RdRp抑制剂中独一无二。其百克级合成路线如下： 2.2、Lenacapavir (Sunlenca) Lenacapavir（2）于2022年首次在欧盟获得批准，与其他抗逆转录病毒药物联合使用，用于患有多药耐药HIV感染的成年人，否则无法构建抑制性抗病毒方案。该药后来也在加拿大和美国获得了类似适应症的批准。作为首个已知能抑制HIV-1衣壳的获批药物，获得首创药物认定。 HIV-1衣壳是一种包含病毒遗传物质的蛋白壳，被认为与HIV生命周期的多个阶段有关。该药物可口服、可注射治疗，作为HIV-1低释放、长效治疗，当与抗逆转录病毒药物联合使用时，可能需要每6个月给药一次，目的是提高患者的依从性和药物依从性。其大批量合成路线涉及多个关键中间体的合成，路线如下： 2.3、Ensitrelvir Fumaric Acid (Xocova) 富马酸Ensitrelvir(3)，也被称为S-217622，是由Shionogi公司开发的非共价口服SARS-CoV-2主蛋白酶（Mpro）抑制剂。该药物已被日本PMDA批准用于治疗由SARS-CoV-2（COVID-19）感染引起的疾病。该药物对许多最常见的Mpro突变体保持一定的抑制活性，并对多种流行的SARS-CoV-2变种表现出抗病毒活性。Ensitrelvir是第二款被批准用于治疗COVID-19引起的疾病的Mpro抑制剂。与首个批准的治疗药物Paxlovid不同，Ensitrelvir不需要与CYP3A4抑制剂一起给药来减弱体内代谢此外，Ensitrelvir与其他三种人类感染冠状病毒（MERS-CoV， SARS-CoV和HCoV-NL63）的主要蛋白酶复合物的晶体结构表明该药物具有共价相互作用。由Shionogi报道的公斤级合成路线如下： 2.4、Contezolid (Youxitai) Contezolid(4)，也被称为MRX-I，是由上海盟科药业开发的口服给药恶唑烷酮抗菌剂。Contezolid克服了结构相似的利奈唑胺的单胺氧化酶（MAO）抑制限制的局限性。该药物用于治疗多重耐药革兰氏阳性细菌感染引起的复杂皮肤和软组织感染，包括甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、化脓性链球菌、无乳链球菌和耐万古霉素肠球菌。其合成路线如下： 2.5、Oteseconazole (Vivjoa) Oteseconazole(5)获得美国FDA批准，用于治疗有外阴阴道念珠菌病病史，且没有生育潜力的女性复发性外阴阴道念珠菌病。其他侵袭性和机会性感染以及甲真菌病的进一步研究正在进行中。该药物的抗真菌活性是由于抑制甾醇14-α去甲基化酶。这种细胞色素P450（CYP）酶51（CYP51）参与麦角甾醇的生物合成，麦角甾醇是一种通过维持真菌细胞膜完整性来满足真菌生长所需的成分。它在引起外阴阴道念珠菌病的多种念珠菌之间具有活性。在结构上，由于使用了四唑基团作为金属结合基，所以其他四唑与母唑衍生的抗真菌药是独特的。与含有咪唑或三唑甲基结合基团的抗真菌药相比，四唑的金属亲和力较低，可以通过减少与人CYP酶血红素铁的相互作用来提高选择性。其低于克级的合成路线如下： 03 心血管/血液病药物 3.1、Hetrombopag Olamine (Hengqu) Hetrombopag olamine(6)是由江苏恒瑞制药公司开发的非肽类血小板生成素受体（TpoR）激动剂，2021年在中国获批，用于治疗慢性原发性免疫性血小板减少症（ITP）和严重再生贫血的成人患者，这些患者对治疗反应不佳。该药物与其他TpoR激动剂一样，通过与TpoR起源细胞的跨膜结构域结合，诱导巨核细胞，从而增加血小板的产生。其公斤级规模合成方法如下： 3.2、Tolvaptan sodium phosphate (Samtasu) Tolvaptansodium diumphosphate(7)，也称为Samtasu和OPC-61815，是一种选择性血管抑制V-2受体的小分子拮抗剂，由大冢制药公司开发。该药物是通用托伐伐坦（7.13）的前药，改善了水溶性。该药物于2022年在日本获批，用于口服托伐他坦有困难的患者。该药物抑制肾小管的水重吸收，从而在不消耗电解质的情况下增强水利尿。它有效地治疗心力衰竭患者，并已显示出临床益处，如体重减轻、呼吸困难和其他体征和症状的减少。托伐普坦对早期急性心力衰竭也有效，静脉注射托伐普坦可在早期迅速引起心衰。其百克级合成方法如下： 3.3、Mavacamten (Camzyos) 马伐卡坦(8)是β-心肌蛋白的小分子调节剂，可减轻肥厚性心肌病（HCM）的过度收缩。肥厚性心肌病是由肌粒蛋白突变引起的单基因心血管疾病，特别是肌球蛋白，可能高达每200人中就有1人被发现。马伐卡坦通过两种方式影响心肌蛋白：减少肌球蛋白-肌球蛋白过桥形成和抑制心肌肌球蛋白ATP酶。两者都通过调节肌球蛋白功能导致收缩性降低。该药物是由百时美施贵宝的子公司Myokardia开发的，被美国FDA批准用于治疗有症状的纽约心脏协会（NYHA） ii-iii级阻塞性肥厚性心肌病的成人。其克级合成路线如下图： 3.4、Mitapivat (Pyrukynd) Mitapivat(9)是由Agios Pharmaceutics开发，在美国和欧盟被批准用于治疗溶血性贫血和丙酮酸激酶缺乏症（PKD），这是一种罕见的与慢性溶血性贫血相关的遗传性疾病。以往PDK的临床治疗仅限于与短期和长期风险相关的支持性治疗，包括红细胞输注和脾切除术。该药物是一种首创的红细胞丙酮酸激酶激活剂，在未接受常规红细胞输注的患者中已被证明可增加血红蛋白水平。除了被批准用于治疗PKD外，目前还在临床研究中用于治疗镰状细胞病和地中海贫血。其收敛、高产率合成路线如下图： 04 中枢神经系统疾病药物 4.1、Ganaxolone (Ztalmy) 加那洛酮（10），首创新药，是一种神经活性甾体γ -氨基丁酸（GABA）受体阳性调节剂，用于治疗与周期蛋白依赖性激酶样物质5（CDKL5）缺乏症（CDD）相关的癫痫患者，年龄≥2岁。 CDKL5缺乏性疾病是一种罕见的神经发育疾病，由CDKL5基因的致病性变异引起，发病率从4万分之一到6万分之一不等。虽然很少见，但它是遗传性癫痫最常见的形式之一。其工业化合成路线如下图： 4.2、Clazosentan Sodium (Pivlaz) 克唑生坦钠（11）是由Idorsia Pharmaceuticals开发的小分子内皮素（ET）受体选择性拮抗剂。该药物抑制ETA受体，可减少动脉瘤性蛛网膜下腔出血后可能发生的ET-相关脑血管痉挛。该药物在日本被批准用于预防脑血管痉挛、血管痉挛相关脑梗死和动脉瘤性蛛网膜下腔出血后的脑缺血症状。其最初是罗氏发现的，Axovan在2022年获得了该药物的全球权利，Axovan在2003年被Actelion收购。2017年6月，从Acetelion制药公司剥离旗下子公司后，Idorsia在全球范围内保留了对唑生坦的使用权力。其合成路线目前还没有明确披露工艺规模，但已经披露了发现阶段规模的药物和结构类似物的合成路径，如下图： 4.3、Sodium Phenylbutyrate and Taurursodiol (Relyvrio) Relyvrio是一个组合用药，包含两种主要成分（12A:12B,3:1质量比），如下图。由Amylyx Pharmaceuticals市场化，获批用于治疗肌萎缩性侧索硬化症（ALS），这是一种进行性神经退行性疾病，攻击和杀死控制随意肌的神经细胞。这种联合用药治疗ALS的作用机制目前尚不清楚。其中苯基丁酸钠（12A)是一种单一芳香脂肪酸，获批用于治疗神经循环障碍，且可大批量商业获得。另一种有效成分（12B），这是一种自然产生的胆酸，有各种同义词，包括牛磺酸和牛磺酸去氧胆酸（TUDCA）。虽然人类只含有少量的这种胆汁酸，但已知熊的胆汁酸含量很高。化合物12B的公斤级合成路线如下图： 4.4、Daridorexant (Quviviq) Daridorexant(13)，是一种口服双羟色胺（OX） 1型和2型受体拮抗剂（DORA）治疗失眠的药物。 OX1和OX2是在大脑中表达的G蛋白偶联受体（GPCR），它们的内源性配体sorexin A和dorexin B通过与OX1和dox 2相互作用促进清醒。该药物阻断了促进清醒的神经肽的结合，以减少过度活跃的清醒。研究发现，发作性睡病与产生OX1的神经元有关，阻断OX1和OX2可以改善睡眠测量。其合成路线见下图： 05 炎症/免疫药物 5.1、Tapinarof (Vtama) Tapinarof(14)，也称为GSK2894512，由葛兰素史克发现，并于2020年由Dermavant Sciences （Riovant Sciences的子公司）授权使用。该药物是一种首创的局部芳烃受体（AhR）激动剂，批准用于治疗成人斑块性银屑病，通过抑制关键促炎细胞因子如IL-17和IL-22而具有药理作用。其也可以一直T细胞扩增和TH17细胞分化，然而，确切的作用机制尚不清楚。其合成路线如下图： 5.2、Deucravacitinib (Sotykto). Deucravacitinib（15），第一类酪氨酸激酶2（TYK2）抑制剂，批准用于治疗中度至重度斑块性银屑病。自2013年以来，在12种获批药物中，靶标类提供的JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2药物干预治疗多种炎症性疾病的影响不能被夸大。由百时美施贵宝公司（BMS）发现的deucravacitinib(15)，也被称为BMS-986165，是第一个含氘的JAK抑制剂，也是第一个被批准的Tyk2选择性抑制剂（相对JAK1、JAK2、JAK3，超5万倍选择性）。该药物通过与Tyk2的JH2结构域内的同源口袋结合，实现了高度的选择性，这可能导致与其他可用的JAK抑制剂相比，存在安全性差异。其吨级合成路线如下图： 5.3、Carotegrast methyl (Carogra) Carogra（16）是一种小分子α4-整合素拮抗剂，由EA Pharma开发用于治疗溃疡性结肠炎。溃疡性结肠炎是炎症性肠病的一个亚类，在美国和世界各地影响着1 - 200万患者。甲基酯功能被水解成具有生物活性的羧酸，其选择性地抑制α-4整合素与细胞粘附分子的结合，从而防止结肠炎的发生。该药物首次在日本获批，用于治疗对5-氨基水杨酸反应不足的中度溃疡性结肠炎患者。其合成路线如下图： 06 代谢药物 6.1、Chiglitazar (Bilessglu) Chiglitazar（17）是一种新型的α,δ和γ过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）的非噻唑烷二酮泛激动剂，已显示出治疗2型糖尿病的希望。 2型糖尿病影响全球超过3.74亿患者，并且在全球范围内发病率和患病率持续上升。该药物优先调节ANGPTL4和PDK4基因的表达，这两个基因与葡萄糖和脂质代谢有关。其合成路线如下： 6.2、Dorzagliatin (HuaTangNing) Dorzagliatin（18）由华领医药研发，用于治疗糖尿病肾病（DKD）、1型糖尿病（T1DM）和2型糖尿病（T2DM）。这种小分子口服葡萄糖激酶激活剂（GKA）于2022年9月在中国首次获批，用于T2DM单药治疗和二甲双胍（一种降糖药）联合治疗的成人患者对于2型糖尿病患者，葡萄糖激酶的表达降低，因此，多扎格汀等药物是一种新型的抗糖尿病治疗方案。其合成路线如下： 07 肿瘤药物 7.1、Adagrasib (Krazati) Adagrasib(19)是Mirati Therapeutics公司开发的KRASG12C的不可逆共价口服抑制剂，被FDA批准用于治疗伴有KRASG12C突变的局部晚期或转移性非小细胞癌（NSCLC）。 KRAS是所有癌症中最常见的突变癌基因，KRAS是一种G蛋白，在调节多种涉及细胞增殖和死亡的途径中起重要作用。导致KRAS过度激活的突变与许多癌症密切相关。 Adagasib靶向突变KRAS G12蛋白的半胱氨酸残基，并且不影响野生型KRAS，导致癌细胞死亡和肿瘤消退。其工业化合成路线如下： 7.2、Savolitinib (Orpathys) Savolitinib（20）是间充质上皮转化因子（MET）癌基因的小分子抑制剂，于2021年在中国有条件地批准，用于治疗MET外显子跳跃突变的非小细胞肺癌患者。这种突变导致MET稳定性和表达增加，从而导致多种下游信号通路的延长，这些信号通路调节关键的细胞功能，包括增殖、分化和细胞存活。MET外显子14突变在大约3-4%的非小细胞肺癌患者中出现。该药物目前正在研究用于治疗其它形式的癌症，包括乳头状和透明细胞癌、胃癌、和结直肠癌。其由和黄医药与AstraZeneca合作开发。 AstraZeneca披露的克级至公斤级合成路线如下： 7.3、Furmonertinib (Ivesa) Furmonertinib（21）是一种选择性表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），由Allist制药公司开发，用于治疗EGFR突变阳性的非小细胞癌（NSCLC）。虽然EGFR TKIs已经推出了多种治疗非小细胞肺癌阳性突变形式的抑制剂，但耐药性的发展是一个挑战。临床最重要的耐药突变是在基因790的苏氨酸向蛋氨酸替代（T790M）。这种突变对第一代和第二代EGFR TKIs耐药，促使Furmonertinib成为第三代治疗TKIs。 2021年该药物在中国获得有条件的批准，用于治疗在EGFR TKI治疗期间或之后发生进展的T790M突变的，局部晚期或转移性NSCLC患者。其公斤级合成路线如下： 7.4、Lazertinib (Leclaza) Lazertinib（22）是一种口服、中枢神经系统渗透的第三代EGFR-TKI，由Janssen和Yuhan开发。该药物已被韩国卫生和安全部批准用于治疗既往接受EGFR-TKI治疗的EGFR T790M突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。EGFR-TKIs是突变激活EGFR的NSCLC患者的一线治疗方法。尽管NSCLC肿瘤对第一代和第二代EGFR-TKIs的反应最初有所消退，但由于耐药，大多数患者在9-13个月后发生疾病进展。 EGFR T790M突变占对第一代、第二代EGFR-TKIs耐药的肿瘤的50-60%。Lazartinib已被证明可以不可逆地抑制这种突变，不影响野生型EGFR，促进EGFR T790M阳性肿瘤消退。其多克级合成路线如下： 7.5、Olutasidenib (Rezlidhia) Olutasidenib(23)，一种异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）抑制剂，用于治疗IDH1易感突变的复发或难治性急性髓性白血病（AML）成人患者。该药物最初是由Rigel Pharmaceuticals开发的，随后与Forma Therapeutics （Novo Nordisk子公司）达成许可协议，在美国进一步开发、制造和商业化。由Rigel Pharmaceuticals披露的合成路线如下： 7.6、Olverembatinib Olverembatinib（24）是由亚盛医药开发的可口服、第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI），用于治疗慢性髓性白血病（CML）、急性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病（ALL）和实体瘤。该药物于2021年11月在中国获得首次批准，并被批准用于具有TKI耐药CML-慢性期和加速期的成人，其中包含T315I“看门人”突变。目前的CML治疗主要以TKIs为中心，然而，TKIs治疗的耐药性，通常是通过BCR-ABL1激酶域点突变，仍然是一个挑战。 Olverembatinib通过作为野生型BCR-ABL1激酶和广泛相关的突变体（包括T315I）的ATP结合位点抑制剂，保持其有效性，否则会对第一代和第二代TKIs产生抗性。其合成路线如下： 7.7、Valemetostat Tosylate (Ezharmia) Valemetostat Tosylate（25）由Daiichi Sankyo公司开发，于2022年9月在日本获批，用于治疗复发或难治性成人细胞白血病-淋巴瘤（R/RATL）患者，这种癌症现有治疗方案很少且预后不良。该药物是一种口服的选择性双抑制剂，可抑制表观遗传靶点EZH1（zeste同源1增强子）和EZH2 （zeste同源2增强子），它们与多梳抑制复合体2（PRC2）相连接。EZH1/2通过组蛋白甲基化调节基因表达，从而抑制与肿瘤抑制和细胞分化相关的基因。虽然EZH2选择性抑制剂之前已经开发出来，但EZH1可以补偿EZH2的损失，因此需要开发双抑制剂。与EZH2选择性抑制剂他zemetostat相比，Valemetostat能显著降低组蛋白H3赖氨酸27（H3K27）三甲基化。其公斤级合成路线如下： 7.8、Fuzuloparib (AiRuiYi; Formerly Fluzoparib) 福唑帕利（26）是一种口服活性聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂，由江苏恒瑞开发，被批准用于治疗铂敏感复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者，这些患者患有生殖系乳腺癌基因（BRCA）突变，接受过二线或以上化疗。 PARP酶在细胞的DNA损伤修复（DDR）反应中起着重要作用，PARP结合DNA损伤位点，并催化PAR化，导致同源重组（HR）募集DNA修复机制。缺乏BRCA的癌细胞修复DNA双链断裂（DSB）的能力有限。 Fuzuloparib显示出强大的抗癌活性，可以抑制BRCA缺陷导致的HR缺陷。该药物抑制正常的PARP功能，使DSB在肿瘤细胞中逐渐积累，最终达到合成致死。由于具有显著的生存益处，一些PARP抑制剂已被FDA、EMA和NMPA批准用于甲状腺、乳腺癌、胰腺癌或前列腺癌患者。恒瑞披露的大规模合成路线如下： 7.9、Pamiparib (Partruvix) Pamiparib（27）是百济神州开发的口服活性、强效、高选择性PARP1和PARP2抑制剂。该药物于2022年在中国被批准用于治疗BRCA突变的复发性晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。 BRCA11和BRCA2是通过功能同源重组（HR）修复DNA双链断裂（DSB）的关键肿瘤抑制因子。据称该药物对治疗伴有脑转移的癌症患者表现出良好的脑穿透能力。百济披露了其工业化规模原料药合成路线如下： 7.10、Lutetium (177Lu)Vipivotide Tetraxetan (Pluvicto) Lutetium (177Lu)vipivotide tetraxetan(28)，也被称为177Lu-PSMA-617，是一种放射性药物，于2022年被批准用于治疗前列腺特异性膜抗原（PSMA）阳性的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），并获得FDA认定为首创药物。该药物部分由普渡大学、海德堡大学医院和德国癌症研究中心的研究人员发现，最初授权给德国制药公司ABX，其早前于2017年被Endocyte收购，随后于2018年被诺华公司收购。该药物作为FDA批准用于治疗前列腺癌（PCa）的第一种放射性药物，该化合物由于其大分子量而具有较长的清除时间和有限的进入肿瘤的所有部分。研究人员在研究了一系列基于脲-DOTA偶联PSMA抑制剂，具有最低的药效要求，可以有效结合PSMA，同时改善药代动力学和组织分布，最终开发出了PSMA-617。该分子在与68Ga结合时显示出诊断性，与177Lu结合时显示出治疗性。由于其分子量、理化性质、和递送目标，该药物具有高度的效价和选择性，同时可进入广泛分布的组织腔室。其合成路线如下： 7.11、Disitamab vedotin (Aidixi) 迪西他单维多汀（29）是人表皮生长因子受体2（HER2）特异性抗体-药物偶联物（ADC），连接了缬氨酸-瓜氨酸可切割连接物（mc-Val -Cit-PABC）与细胞毒剂（有效载荷）单甲基auristatin E(MMAE)，抗体与连接物-有效载荷单元（mc-Val -Cit-PABC-MMAE, 29.3）的比例为1:4。该ADC于2021年首次在中国获批用于治疗HER2过表达（定义为免疫组织化学评分为2+/3+）的局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管交界处腺癌）患者，这些患者之前至少接受过两次全身化疗。 MMAE是一种以auristatin为基础的微管抑制剂，已知可以诱导细胞凋亡和抑制靶向细胞的有丝分裂，使ADC内化，并从连接子释放细胞内。该ADC是由RemeGen和Seagen合作开发，双方已签订了开发和商业化的联合许可协议。其合成路线如下： 7.12、Pimitespib (Jeselhy) Pimitespib（30）已在日本被批准用于治疗化疗后进展的胃肠道间质瘤（GIST）。它的靶标是细胞休克蛋白90 (HSP90)，这是一种分子伴侣，涉及稳定几种负责肿瘤生长的蛋白质。与其他HSP90抑制剂相比，Pimitespib选择性靶向HSP90的α和β亚型，并且具有减少脱靶效应，特别是减少视觉干扰。 Taiho Pharmaceuticals披露的其合成路线如下： 7.13、Donafenib (Zepsun) 多纳菲尼（Donafenib，31）是多激酶抑制剂索拉非尼（sorafenib）的减氢衍生物，用于治疗晚期肝细胞癌（HCC）。 HCC是成年人最常见的原发性肝癌类型，也是全球癌症相关死亡的第三大原因。多纳非尼抑制Srf激酶和VEGFR酪氨酸激酶，从而阻止肿瘤细胞的增殖。该药物中氘代甲基的存在改善了代谢稳定性，半衰期延长，全身清除率降低，全身暴露增加。该药在中国首次获批永固治疗以前未接受过全身治疗的不可切除的HCC患者。其克级合成路线如下： 7.14、Futibatinib (Lytgobi) 福替替尼（Futibatinib, 32）用于治疗多种类型的癌症：乳腺癌、胆管癌、胃癌、非小细胞癌、食管癌和尿路上皮癌。口服小分子癌症治疗药物于2022年9月下旬在美国获得FDA加速批准，该药物是一种不可逆抑制剂和选择性共价结合成纤维细胞生长因子受体（FGFR)1-4。由于FGFR信号通路失调（可由染色体重排、突变、上调和扩增引起）会破坏组织稳态并最终导致癌变，因此抑制该受体是一种很有前景的癌症治疗方法。 Taiho Pharmaceuticals披露了其合成路线如下： 7.15、Pacritinib (Vonjo) Pacritinib（33）是一种联合Janus激酶2（JAK2）和McDonough肉瘤（FMS）样受体酪氨酸激酶3（FLT3）抑制剂，已被批准用于治疗血小板计数低的患者的黄纤维化。该药物的独特之处在于，它能抑制Jak2和FLT3信号通路的多个成员，并对野生型和突变型Jak2和FLT3细胞系失活。与其他治疗方案（如骨髓纤维化）不同，该药物与骨髓抑制无关，最常见的不良反应是可控制的胃肠道疾病。发现其可以减少贫血和血小板减少症患者的脾肿大和与骨髓纤维化相关的症状。其合成路线如下： 08 呼吸/肺部药物 8.1、Gefapixant (Lyfnua) Gefapixant(34)，也被称为MK-7264，优先于AF-219和RO-4926219，是一种用于治疗慢性咳嗽的P2×3拮抗剂，最近被日本批准。慢性咳嗽是患者求医问诊和不明确的最常见原因之一，在过去12个月内咳嗽≥8周。成人慢性咳嗽的患病率为5%，并可能与生活质量的恶化有关。其工业合成路线如下：

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2025-01-16

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中国创新药，扎堆抢占日本市场！

近期，日本医药市场重磅信息不断。先是在2024年12月27日，第一三共Datroway在日本正式获批上市，这是日本首个获批用于治疗HR阳性、HER2阴性乳腺癌的TROP-2 ADC药物。几天后，由大鹏药品开发的Jeselhy也在日本顺利获批，Jeselhy是全球首个上市的热休克蛋白90抑制剂，主要应用于四线治疗胃肠道间质瘤，这填补了临床后线治疗的空白。据悉，在刚刚过去的2024年，日本厚生劳动省共批准近150个新药上市许可，虽然大部分仍然是以日本本土药和MNC重磅药为主，但也罕见地出现了不少中国创新药的身影。比如在2024年6月，海和药物旗下MET抑制剂谷美替尼片在日本正式获批，这是首个以中国企业为主体在日本申报获批上市的创新药；另外在2024年9月，和黄医药呋喹替尼也在日本顺利上市，并成为上海首个在美日欧均获批的国产创新药。除了已获批药物，当前还有不少国产创新药正在排队上市。以复宏汉霖为例，其自主研发的斯鲁利单抗联合疗法Ⅲ期临床已获日本许可，并在2024年10月完成日本首例患者给药；信达生物最近也有大进展，其Claudin18.2抗体IBI343在日本的临床研究目前已进入Ⅲ期，获批在即。另外，包括恒瑞、百济、亦诺微、思路迪、鲁南、东曜、宣泰等多家国内头部biotech，也都有重磅药当前正加速冲击日本市场。图1.日本Ⅲ期临床试验每例患者的花费与全球和美国的对比这绝对是难以见到的一幕，毕竟在过去，日本市场一直被国产创新药排除在外。这一方面是因为其法规严格，在上市过程中需要处理各种细节和流程问题；另一方面则是因为其研发成本高，以肿瘤药为例，日本每一例患者的试验费用比美国高44%，高出部分主要源于其高昂的人工成本。那么，到底是什么力量让中国创新药在当前开始频繁登陆日本，这背后又隐藏了怎样的出海逻辑和发展机遇？答案或许就藏在这批率先获批的国产创新药之中。 01 日本，猛踩出海油门近几年，在内需不断刺激下，出海逐渐成为了国产创新药的关键词。最开始，大家主要是瞄向欧美市场，但近些年，东南亚、南美、非洲等地也开始频繁进入公众视野，并成为中国创新药出海新的目的地。为什么没有日本？这其实并不难回答。因为在试验规定和流程细节上都更为严格，所以日本获批新药难度较大，并且在时间和成本上也都需要更多的花费，整体收益较差。再加上日本对于海外创新药的获批及上市，往往都有更高的要求和门槛，这使得中国创新药总是望而却步。那么，为何想法在当下突然转变了？这还得从多个方面说起。首先一点是市场，众所周知，在1990年房地产泡沫破裂后，日本经历了漫长的“失去的30年”，但在近几年，日本经济逐渐有回暖之势。以最直接的股市为例，2024年日本股市终于结束了35年的“漫长失去”，日经指数刷新了1989年12月以来的历史最高点，手握大量现金的日本企业一时间仿佛回到了要买下整个美国的1990年。而经济环境的改善，也为中国创新药登陆日本打开了更多想象空间。其次是在政策放宽上。据日本药品医疗器械管理局（PMDA）新药审查部门负责人安川孝志介绍，自2023年11月以来，PMDA逐渐意识到日本在药物开发方面相对于全球创新强国存在“药滞”——日本药物上市时间相较于欧美有4到5年的滞后。为了应对这一挑战，PMDA推出新举措，允许在Ⅰ期试验中无需运用日本本国人群数据（直至Ⅲ期试验开始之前），以此吸引全球早期的国际多中心临床试验（MRCT）在日本进行。这无疑为国产创新药出海日本打开了一扇门。以谷美替尼为例，在获得Ⅰ期研究数据之后，海和药物将日本患者纳入GLORY研究关键性2期国际多中心临床试验中，PMDA结合谷美替尼中日之间的研究数据，并大幅度参考了中国人群数据，最终批准了该药。亦诺微也有望效仿，目前正在考虑其溶瘤病毒产品MVR-T3011在中美同时启动的Ⅱ期治疗膀胱癌的MRCT方案是否将日本纳入研究中。图2.2024年上半年日本PMDA全球首批新药最后是在天然优势上，如果不考虑审批难度和成本，日本本身也是绝佳的创新药出海地。一方面是因为其需求大且付费能力强，日本是严重的老龄化国家，65岁以上老人占全球比例高达28%，老年治疗药物需求巨大，再加上其拥有健全的医疗保险制度，因此市场购买力极强。这在呋喹替尼身上也得到了验证，2024年9月，呋喹替尼在日本获批，10月31日其全球销售额就已超过2亿美元，和黄医药还因此收到武田2千万美元里程碑付款。另一方面还体现在日本完善的审查体系上，这对创新药获批同样有帮助。以结直肠癌为例，虽然中日在该疾病上都有很大的患者群体，但国内患者在发现时大多都已在晚期，而日本则有所不同，由于日本在早期筛查方面发展成熟，所以结直肠癌患者主要为早期，这使得其在预后OS（无进展生产时间）方面会长很多。这也就是为什么复宏汉霖要将ASTRUM-015研究Ⅲ期阶段放在日本，并把日本作为出海的重要目标。对此，某资深人士谈道，“对于中国创新药来说，日本一直是非常特殊的市场，其法规严格，成本高昂，所以并不首选日本，也缺乏成功打入日本的案例。但这种情况正在发生改变，日本或许会成为一个新大陆，而那些率先登陆的中国创新药，有望抢得先机。” 02 “借壳”上市，更有性价比 “借壳”，不仅体现在药企上市，还体现在创新药出海获批。以传奇生物西达基奥仑赛（CARVYKTI）为例，2024年8月，其正式在中国获批上市，成为国内第6款CAR-T产品。但其实早在2022年，西达基奥仑赛就已先后登陆美、欧、日三地，而从审批周期来看，其在日本用时最短，从注册到上市仅294天，这远远低于FDA以及EMA的审批周期。图3.中美欧日CAR-T审评效率对比这背后当然离不开强生的推动。2017年12月，原强生旗下杨森制药与传奇生物签订了全球独家许可和合作协议，以开发和商业化西达基奥仑赛。而正是依托强生的经验和资源，西达基奥仑赛在日本的上市之路格外顺利，没有退审和发补，并且上市之后迅速在日本市场大卖，2023年全球销售额很快来到5亿美元，同比增长275.9%。谷美替尼的出海同样是站在巨人的肩膀上。2024年2月，海和药物与大鹏药品成功签署一项关于谷美替尼在日本、亚洲（不包括中国）及大洋洲的开发、生产和商业化的独家许可协议，短短4个月后，谷美替尼就在日本获批上市。在这个过程之中，作为日本癌症领域的领先企业，大鹏药品帮助海和与日本多家头部肿瘤医院建立联系，并且在关键的注册和审批环节，大鹏也提供了很多帮助。另外还有一个典型案例是呋喹替尼。2023年1月，和黄医药就呋喹替尼与武田制药签订了总额高达11.3亿美元的BD合作，这一度刷新了中国小分子新药出海授权交易纪录。作为日本最大的制药企业和日本转移性结直肠癌治疗领域的领导者，武田拥有众多专项资源和经验，这都给呋喹替尼在日上市提供了重要筹码。事实也证明了这一点，2024年9月，呋喹替尼顺利登陆日本，登录之后，业绩迅速大涨。不难看出，当前在日上市的中国创新药大多是以“借壳”为主。事实上，这也被看做是当前中国创新药出海日本最具性价比的方式。图4.PMDA从IND到NDA的流程图（图源：2023苏州中国DIA年会）这一方面是因为成功率。据知情人士透露，如果要在日本申报上市，必须要先建团队申请MAH营业资质，或者找当地具有MAH营业资质的代理人申报上市，而通过与日本本土药企合作就可以很好地解决这一点。另外，日本咨询制度分类细致，涵盖试验启动之前、生物等效性试验、安全性和药学研发、1期试验启动前、2期试验启动前、2期试验结束以后、NDA之前及上市后临床研究等多个阶段，每个阶段都需要用日语沟通和提交材料，而如果有日本本土企业加持，则可以极大程度克服语言障碍，加快获批进度。另一方面则是成本问题。正如前文所说，日本因为流程繁冗再加上人工成本高，因此在获批过程中往往需要大量花费，但如果能够触达到本土药企，通过借助他们的医疗资源，或者直接运用他们自身的实验室等，则可以有效缓解在试验过程中的资金压力，从而将利润率大幅提高。为此，某资深人士直言，“对于国产创新药来说，至于进入日本市场的路径，‘抱大腿’无疑是最佳选择。就像传奇与强生那样找到理想的合作伙伴，不仅可以加速产品上市进程，同时还可以节约获批成本，并且在上市之后还能快速变现，这显然比自身‘单打独斗’要容易很多。” 03 中日创新药进入“蜜月期”，未来有无限可能在过去，中日之间的合作主要是围绕中药展开。一组数据刚好可以证明这一点：据统计，现如今全球70%以上的中药专利，都被日本“汉方药”所占据，而在日本6万家药店中，经营汉方制剂的达80%以上。在这背后，是日本药企大量收并购中国中药的结果。不过在近几年，日本药企开始逐渐放下对中药的执念，反而对中国创新药展现出了更大兴趣，包括武田、第一三共、安斯泰来、卫材、大鹏药品、中外制药、大冢控股等，近期都有大额BD中国创新药的经历。尤其以武田为例，光是与和黄和亚盛的两笔合作，总交易金额就已高达25亿美元。此外，武田还把早期试验放在中国，目前在中国的研究团队日益壮大，未来将与中国创新药产生更多联系。而随着这种交易合作愈发频繁，未来还会有更多中国创新药登陆日本，并在日本获取更大的回报。典型案例如亚盛医药，借助于武田这笔关键性BD，其不仅实现了扭亏为盈，并且未来还将继续躺赢，根据权威预测，奥雷巴替尼有望成为接近40亿美元的全球产品。而在此推动下，2024年年底，亚盛正式向美股发起了冲击。除了中日创新药在BD层面的合作，在临床上其实也有密切往来，最关键的一点就是在早期临床数据互认方面的尝试。图5.近年将中日纳入各药厂MRCT的数量情况（图源：中国药促会）过去几年，中日一直在早期临床数据相互接受上有激烈讨论，并且当前已经有一些实质进展，比如日本，目前就已经免除早期阶段需日本本土人群参与的硬性要求；中国也是如此，近些年，不断在MRCT上进行改革，鼓励早期临床试验全球同步开展，并接受境外试验数据和审批流程简化。据CDE《2023年中国新药注册临床试验进展年度报告》，MRCT在中国开展已达290项，这其中包含了大量日本药企。对此，某资深人士谈道，“中国与日本在大多数项目上，对ICH E5内在和外在种族因素的考虑都十分接近。同时，ICH E17还包含‘集中区域’的概念，即在试验计划阶段汇集一些国家和地区，这里的受试者被认为与研究中疾病和/或药物在内在和/或外在因素方面有足够的相似性。中日同为东亚人种，在基因、疾病谱等方面差异不大，再加上患者群体高度集中，这都为中日临床数据互认提供了有利支撑。” 于是，一个答案当前已经愈发清晰，即在国产创新药出海如火如荼，甚至是逐渐内卷化的大前提下，一直被回避的日本或许是一个不错的增长点和突破口。而那些率先布局并登陆的国产创新药，或许会抢得第一波红利，在当前艰难的市场环境中手握更多未来的筹码。参考资料： 1.《一场如何出海日本的讨论》——研发客； 2.《开拓日本市场的春天来了？》——研发客； 3.《中、日、韩医药BD交易对比》——医药魔方。 *封面图片来源：123rf 如果您认同文章中的观点、信息，或想进一步讨论，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台

临床3期抗体药物偶联物上市批准引进/卖出申请上市

2024-11-14

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2024 ESMO ASIA丨一文纵览上消化道肿瘤领域精彩壁报！

编者按 2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA 2024）将于当地时间12月6~8日在新加坡召开，届时将公布多项全球及亚太地区的最新科研和临床进展，进一步推动领域内的学术交流。目前大会官网已披露了摘要标题，《肿瘤瞭望消化时讯》特此整理了食管癌、胃癌、胰腺癌等上消化道肿瘤领域的摘要标题，带您快速浏览大会的精彩资讯！胃癌 183P-HER2过表达或无过表达时胃腺癌对新辅助化疗的反应：一项前瞻性观察研究作者：Pratap K.Deb（印第安纳州加尔各答） 157P-腹膜转移胃癌分化轨迹和耐药特征的单细胞表征作者：Haoxin Peng（中国北京） 158P-SOX方案联合伊尼妥单抗一线治疗HER2阳性晚期胃癌的最新疗效与安全性作者：Ying Kong（中国济南） 159P-B细胞的空间组织在胃癌预测和预后中的作用作者：Ryan Tay（新加坡） 160P-胃癌腹膜转移的腹膜生态位进化和微环境重塑作者：Joseph J.Zhao（新加坡） 161P-评估口服维生素B12治疗胃癌患者全胃切除术后维生素B12缺乏症的多中心随机对照试验的Ⅱ期研究作者：Three Aoyama（日本横滨） 162P-围手术期FLOT治疗胃癌和胃食管交界处癌实现PCR的疗效：单机构经验的回顾性分析作者：Xue Ru Ting（乔治市，MY） 163P-腹腔镜辅助胃切除术和常规胃切除术胃癌患者术后饮食摄入量的比较作者：Junya Morita（日本横滨） 164P-一项评估安罗替尼联合特瑞普利单抗作为一线方案治疗PS 2晚期胃癌患者的疗效和安全性的开放标签、单臂、Ⅱ期试验作者：刘可（中国上海） 165P-局部晚期胃癌新辅助治疗后病理完全缓解的预后分析：一项全国性、多中心、回顾性研究作者：Jie Chen（中国上海） 166P-幽门螺杆菌感染胃癌样本中CHOP、GRP94和干性状态之间的相互作用作者：Fatemeh Alizadeh（马什哈德，爱尔兰） 167P-与老年Ⅱ/Ⅲ期胃癌患者早期复发相关的因素：一项回顾性队列研究作者：Yu-Hsuan Shih（台中市） 168P-肌肉减少症作为接受手术和辅助化疗的Ⅱ~Ⅲ期胃癌患者的预后指标作者：Jeong Eun Kim（韩国光明） 169P-真实世界研究中PD-1抑制剂、曲妥珠单抗和一线化疗治疗HER-2阳性晚期胃癌的疗效和预后作者：刘宝瑞（中国南京） 170P-通过多模式血浆游离DNA分析鉴别恶性和良性胃病变作者：Ho D.Vo（越南胡志明市） 171P-一项关于80岁及以上Ⅱ/Ⅲ期胃癌患者辅助S-1化疗的多中心调查作者：Ai Harinauchi（日本） 172P-环状RNA谱确定circATXN1失调可作为胃癌的一个增殖因子和预后标志物作者：Jie Chen（中国上海） 173P-胃腺癌位置重要吗？来自单个肿瘤中心的回顾性研究作者：Alaaeldin Shablak（英国南安普敦） 175P-副干酪乳杆菌ZJUZ2-3通过3-IAA抑制NF-κB通路来抑制胃肿瘤发生作者：Rui Yang（中国杭州） 176P-DHX9及其靶基因AURKA通过PI3K/AKT和TNF信号通路在胃癌中的功能和机制作者：Zuhua Chen（中国武汉） 177P-HGF介导的MAP17在胃癌细胞增殖和转移中的重要作用作者：ByeongIl Jang（韩国大邱）食管癌 178P-KEYNOTE-859研究更新：帕博利珠单抗+化疗治疗晚期HER2阴性胃癌或胃食管结合部（G/GEJ）癌作者：Lina Yin（美国凯尼尔沃思） 179P-个性化微小残留病分析可预测接受根治性放疗的食管癌的预后作者：Lin-Rui Gao（中国北京） 180P-微创海绵细胞学检查在食管鳞状细胞癌和胃贲门腺癌筛查中的应用评估作者：Zhiyuan Fang（中国北京） 181P-围手术期亚叶酸、奥沙利铂、多西紫杉醇和S-1（LOTS）治疗局部晚期胃癌或胃食管结合部腺癌的疗效、安全性及游离DNA分析：一项前瞻性Ⅱ期试验作者：Chih Chieh Yen（台南市中环） 182P-东亚地区HER2阳性局部晚期或转移性胃或胃食管结合部腺癌患者的真实世界治疗模式作者：Do-Youn Oh（韩国首尔） 144P-辅助放化疗在食管角化鳞状细胞癌治疗中的作用作者：Mohamed Z.Elkarany（亚历山大市，EG） 186P-每周对比每月新辅助顺铂和氟尿嘧啶放化疗方案在局部区域食管鳞状细胞癌中的疗效和安全性作者：Cheng-Lun Lai（台湾台中市） 187P-卡瑞利珠单抗在晚期食管癌中的有效性、安全性和使用模式：基于来自三项前瞻性观察性队列研究的987例患者的个体病例数据（IPD）汇总分析作者：鲁智豪（中国北京） 188P-原发肿瘤和淋巴结病理消退对新辅助化疗免疫治疗后局部晚期食管鳞状细胞癌患者复发和生存率的影响作者：Yixin Li（中国南京） 189P-NC18（一种新型HER2靶向ADC）对Enhertu耐药CDX模型的优越的抗肿瘤活性作者：Zhi Li（中国北京） 190P-替雷利珠单抗治疗食管癌的系统评价和荟萃分析作者：Hashim Talib Hashim（Karbala） 191P-来自印度南部的资源有限环境中接受多模式治疗的非转移性癌食管患者的真实世界数据作者：Ravi Teja R.Matta（印第安纳州拉贾蒙德里） 192P-探索氯硝柳胺在食管鳞状细胞癌中对EHMT2的调节作用作者：I-Chen Wu（台湾高雄市） 193P-DCLK1的激酶活性驱动其在食管鳞状细胞癌中的促干性作用作者：Yuping Yang（中国福州） 194P-呋喹替尼联合S-1治疗一线免疫治疗失败后ESCC患者的剂量探索结果更新作者：Ningning Li（中国北京） 195P-miR-10a-5p靶向TFAP2C促进食管癌的顺铂耐药作者：Kiran Pasbola（印第安纳州新德里） 196P-可切除胃和胃食管结合部癌的围手术期FLOT+免疫治疗的系统评价和荟萃分析作者：Lorenz Fort E.Revillas（奎松市，菲律宾） 198P-新辅助多西他赛加顺铂、5-FU治疗可切除局部晚期食管鳞状细胞癌后，辅助纳武利尤单抗治疗的疗效和安全性作者：Nozomu Ogura（日本） 244P-基因组分析检测对胃肠道神经内分泌癌治疗结果的影响作者：Toshiki Ozato（日本冈山） 263TiP-TroFuse-015：TROP2定向抗体-药物偶联物sac-TMT对比医生选择的方案治疗经治转移性胃食管腺癌的Ⅲ期研究作者：Kohei Shitara（日本） 264TiP-一项评估德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan，T-DXd）联合rilvegostomig和化疗治疗HER2阳性（HER2+）和HER2低表达的胃或胃食管结合部腺癌（GEJA）患者的Ⅰb/Ⅱ期开放标签研究：DESTINY-Gastric03研究第4部分作者：Yelena Y.Janjigian（美国纽约） 265TiP-Ⅰ/Ⅱ期开放标签、伞式平台设计的研究药物联合或不联合pembrolizumab和/或化疗对既往接受过PD-（L）1抑制剂治疗的晚期食管癌患者的研究：KEYMAKER-U06子研究作者：Sean Kato（日本） 266TiP-替雷利珠单抗联合S-1对于新辅助免疫化疗后根治性切除术后残留原发病灶和淋巴结阴性食管鳞状细胞癌患者的疗效：一项Ⅱ期多中心试验（PPIO-008）作者：Yingjian Wang（中国重庆） 267TiP-CHAPTER-GIST-101：pimitespib联合伊马替尼治疗伊马替尼难治性胃肠道间质瘤患者的Ⅰ期研究作者：WeiPeng Yong（新加坡）胰腺癌 250P-评估液体活检衍生的循环肿瘤DNA（ctDNA）作为预测生物标志物对早期胰腺癌治疗反应的影响作者：Hashim Talib Hashim（Karbala） 252P-XELOXIRI方案在不可切除胰腺导管腺癌患者中的安全性和有效性作者：Biyang Cao（中国北京） 253P-预后营养指数是接受新辅助化疗和手术切除的胰腺癌患者继续S-1辅助化疗的独立危险因素作者：Shinnosuke Kawahara（日本横滨） 255P-NALLONG研究的亚洲队列中既往接受过脂质体伊立替康治疗的转移性胰腺导管腺癌长期幸存者的真实世界结果作者：Chang hoon Yoo（韩国首尔） 256P-胰腺导管腺癌中的PIK3CA突变作者：Omali Pitiyarachchi（澳大利亚兰德威克） 257P-“H”至“H”精准新辅助化疗可提高胰腺癌的可切除率作者：Yonggang He（中国重庆） 258P-真实世界背景下晚期胰腺癌患者治疗方案和总生存期的当前趋势作者：Hiroshi Imaoka（日本） 259P-伊立替康脂质体为基础的方案在中国晚期胰腺癌患者中的应用：一项前瞻性、多中心、观察性真实世界研究作者：Jin Xu（中国上海） 260P-NALIRIFOX作为基于吉西他滨的化疗后转移性胰腺癌的后续治疗：单中心真实世界经验作者：Hisn-Chen Lin（台湾嘉义市）（来源：肿瘤瞭望消化时讯）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

临床2期放射疗法

100 项与 Pimitespib 相关的药物交易

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研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
胃肠道间质瘤	日本	Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.	2022-06-20

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
胃肠道间质瘤	临床1期	中国	Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.	2021-12-01
胃肠道间质瘤	临床1期	中国台湾	Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.	2021-12-01
胃肠道间质瘤	临床1期	新加坡	Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.	2021-12-01
胃肠道间质瘤	临床1期	澳大利亚	Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.	2021-12-01
晚期恶性实体瘤	临床前	意大利	Taiho Oncology, Inc.	2017-07-10
晚期恶性实体瘤	临床前	英国	Taiho Oncology, Inc.	2017-07-10
晚期恶性实体瘤	临床前	美国	Taiho Oncology, Inc.	2017-07-10

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05245968 (CHAPTER-GIST-101, ESMO 12023 \| ESMO 22023) 人工标引	临床1期	胃肠道间质瘤二线	12	Pimitespib + Imatinib	(膚鹽膚觸餘醖淵積簾鹽) = 獵蓋餘醖餘窪艱夢襯艱構窪繭壓獵遞願觸範網 (遞網遞膚餘糧製膚鏇糧 ) 更多	积极	2023-10-21
ERS2022	N/A	肺纤维化 HSP90	-	TAS-116	簾憲艱獵遞窪壓鬱繭夢(糧範願醖淵鹽積願夢鹽) = Mice treated with TAS-116, starting either 24h or 96h after HCl exposure, demonstrated downregulation of TGFβ signaling 築鬱顧鬱蓋願襯鏇憲鑰 (鏇積選醖鏇齋鏇壓膚遞 ) 更多	-	2022-09-04
JPRN-JapicCTI-184094 (ASCO2021)	临床3期	胃肠道间质瘤	86	Pimitespib 160 mg	(膚願夢築糧願窪繭廠獵) = 餘淵鬱艱餘鑰製製衊選廠製鏇廠淵鑰憲艱積餘 (膚鏇鏇製鏇簾築蓋壓襯, 9.2–not reached) 更多	积极	2021-05-28
JPRN-JapicCTI-184094 (ASCO2021)	临床3期	胃肠道间质瘤	86	Placebo	(膚願夢築糧願窪繭廠獵) = 簾鏇願鏇衊範醖廠願醖廠製鏇廠淵鑰憲艱積餘 (膚鏇鏇製鏇簾築蓋壓襯, 5.5–not reached) 更多	积极	2021-05-28
JPRN-UMIN000032801 (EPOC1704, ASCO2020)	临床1期	实体瘤 \| 结直肠癌	44	TAS-116 plus nivolumab	(顧鏇製繭選夢齋積簾網) = 簾壓夢衊蓋艱憲廠築壓構齋衊鹹簾鬱鬱構鏇鏇 (壓憲齋鏇襯願蓋廠壓網 ) 更多	积极	2020-05-25
NCT02965885 (ASCO 12017 \| ASCO 22017) 人工标引	临床1期	晚期恶性实体瘤	52	Pimitespib	(醖鏇憲淵簾選蓋憲壓淵) = gastrointestinal disorders and increased creatinine 餘鑰齋遞觸壓艱獵獵糧 (鹽築鹽鹹遞鏇觸繭壓觸 )	积极	2017-06-05
NCT02965885 (ASCO 12017 \| ASCO 22017) 人工标引	临床1期	晚期恶性实体瘤	52	Pimitespib (QD)		积极	2017-06-05