Loxoprofen Sodium Hydrate

心血管疾病领域，一直是MNC的黄金赛道。眼下，一个新药靶点正在悄然密集产出大额BD交易。3月25日，恒瑞将旗下Lp（a）小分子抑制剂的海外权益，以总交易额19.7亿美元授权给默沙东，其中首付款达2亿美元，创了一个新纪录，这款口服小分子脂蛋白（a）抑制剂目前正在中国进行二期临床测试。大约半年前，2024年10月，石药集团与阿斯利康达成Lp（a）小分子药物授权交易，总交易金额达20.2亿美元。与以往将重注押在小核酸类药物之上不同，此番入局的MNC选择了此前呼声并不高的小分子药物。尽管基于小核酸技术平台开发的Lp（a）药物尚未获批上市，后发的MNC也只能选择弯道超车的策略。心血管新药赛道的激烈竞争，可见一斑。01巨头的10年鏖战Lp（a）新药并不是突然贵起来的。距离安进第一次砸下重金，买入Arrowhead的Lp（a）管线，时间已经过去近10年。部分Lp（a）靶点新药相关交易  数据来源：动脉橙数据库2016年9月，安进从Arrowhead引进Olpasiran。彼时，这项交易包含3500万美元首付款、2150万美元股权投资，以及最高6.17亿美元的后续里程碑、选择权款项，并没有引发太多关注。目前，Olpasiran正在进行全球多中心的Ⅲ期临床试验，来评估其能否降低心肌梗死、卒中等心血管事件的发生率，预计将在2026年公布试验结果。在2023年完成的Ⅱ期临床试验中，最高剂量组患者在每24周一次注射一次225 mg的Olpasiran后，Lp（a）降低超过95%，效果持续48周。眼下，Olpasiran已经成为全球最瞩目的三大Lp（a）明星管线之一，但进度却稍落后于诺华的Pelacarsen。2019年，诺华于与Ionis达成协议，获得Pelacarsen的独家授权。在这笔交易中，诺华已经将Lp（a）管线的对价拉升到首付款1.5亿美元，潜在里程碑付款最高可达 16亿美元。次年，礼来也入局，进一步拉高了Lp（a）管线的交易对价。根据礼来与Dicerna的协议，双方将共同开发RNAi疗法的共识，包括心血管、代谢和神经退行性疾病领域。这是一份价值超30亿美元的合作协议，其中，Dicerna的Lp（a）管线Lepodisiran是合作的核心项目之一，礼来获得其全球开发和商业化权益。在上一轮的扫货浪潮中，MNC频频为Lp（a）管线开出高价。如果将默沙东和阿斯利康的这两笔小分子管线交易计算在内，在Lp（a）药物真正出现商业化的曙光之前，MNC已经为这场豪赌砸下了近百亿美元的资金。背后的原因显而易见。一方面，心血管疾病领域盛产重磅炸弹药物。比如早期的立普妥，作为史上最畅销药物，在2011年专利到期前，就累计为辉瑞创收超1400亿美元。而首款获批上市用于心血管疾病的小核酸药物乐可为，自2021年上市后，销售额迅速放量，2023年的销售额同比增长100%，在2024年步入重磅炸弹药物行列。相比肿瘤、自免等其他热门疾病赛道，心血管疾病药物在市场端的优势十分明显。比如单药的使用人群广泛，立普妥的适应症就覆盖了从血脂异常到心血管事件全程管理。即便专利到期后，有多款仿制药上市，立普妥仍然占据重要的市场份额。再如，心血管疾病用药往往市场持续性长，降压药、降脂药都往往需要终身服用，全球处方量最大降压药之一的络活喜，在专利过期多年后，销售也依然强劲。拿下一款心血管疾病重磅药物，对于MNC而言，就是获得了专利独占期内业绩增长的压舱石。另一方面，心血管疾病药物领域生产重磅BD交易。在Lp（a）大热前的PSCK9靶点管线争抢中，就频频出现总金额数十亿美元的重磅交易。2012年，安进通过收购冰岛公司DeCode Genetics获得了其心血管疾病相关基因研究资产，包括对PCSK9靶点的早期发现技术。这笔交易涉及金额4.15亿美元，为安进开发Repatha®奠定了基础，后者在2015年获批，成为首个上市的PCSK9抑制剂之一。此后，2019年，诺华斥资97亿美元收购The Medicines Company，获得其核心资产Inclisiran，也就是后来获批上市的乐可为。2021年，阿斯利康以2亿美元首付款、在里程碑付款至25亿美元收购Ionis的PCSK9反义寡核苷酸AZD8233，用于高胆固醇血症，有望成为首个口服PCSK9抑制剂。如今，在这个巨头的赛场上，Lp（a）也成了不可小觑的厮杀力量。02小核酸药突出重围Lp（a），即脂蛋白（a），是一种由肝脏产生的脂蛋白，其水平升高被认为是冠状动脉疾病、心脏病发作和中风等心血管事件的独立危险因素。数据显示，全球约20%人群Lp（a）水平偏高（50mg/dL）。目前，针对Lp（a）水平升高，全球尚无获批特效药。研究表明，用于降低低密度脂蛋白的PCSK9抑制剂，可以在一定程度上降低Lp（a），但降幅仅有约20%～35%左右。有临床专家表示，血液中的Lp（a）水平至少要降低50%以上，患者才有可能临床获益。而传统的降血脂扛把子他汀类药物，在降脂的同时反而会导致Lp（a）水平轻度升高。不过，以Lp（a）为靶点的药物开发，却并不容易。由于一系列复杂的生物学特性，Lp（a）靶点难以成药。一方面，Lp（a）由低密度脂蛋白样颗粒和载脂蛋白（a)（apo（a））共价结合组成，apo（a）与纤溶酶原高度同源，可能干扰纤溶系统，导致血栓和炎症风险。这就要求靶向Lp（a）的药物，必须特异性抑制apo（a）而不影响纤溶酶原功能，避免出血风险。另一方面，Lp（a）主要在肝脏合成，且水平高度由遗传决定，无法基于传统的降脂药开发逻辑去构建新药模型。直到小核酸技术在成药方面趋于成熟，靶向Lp（a）的新药开发才开始有了早期的路径。现阶段，全球开发进展最快的，是诺华2021年从Ionis买入的Pelacarsen，已经进入Ⅲ期临床，预计2026年将读出数据。实际上，此前，诺华曾表示，将在2025年公布Pelacarsen的Ⅲ期临床数据。有从业者推测，Pelacarsen公布最新临床数据的时间之所以推迟，可能由于其降低心血管事件的效果好于预期，从而出现临床试验设计中主要终点的时间更晚。Pelacarsen是一款反义寡核苷酸（ASO）药物，通过靶向并切割Apo（a） mRNA，来抑制Apo（a）蛋白的表达，阻断Lp（a）生成。根据此前公布的Ⅱ期临床数据，Pelacarsen能将患者的Lp（a）水平降低约80%，80mg/月的给药剂量可使98%的患者Lp（a）水平降至50 mg/dL以下。一直以来，Pelacarsen都被视为首款有望获批的Lp（a）降脂药。此外，Lp（a）降脂药在研三剑客中的lepodisiran，也在近期发布了亮眼的临床数据。上月末，《新英格兰医学杂志》发布了长效降脂药lepodisiran的临床试验结果，仅需注射一针，患者的Lp(a）水平降低了约94%，且至少持续半年。不同于Pelacarsen，lepodisiran就是一款小干扰RNA（siRNA）疗法药物，通过类似“基因沉默”效应，来从基因翻译水平阻断载脂蛋白（a）的合成。lepodisiran的作用原理与安进的Olpasiran相近，但在长效性上表现更突出。部分Lp（a）靶点在研新药管线进展  数据来源：动脉橙数据库此外，Biotech自主开发的Lp（a）小核酸药物也陆续跟进。其中，Silence Therapeutics开发的siRNA疗法Zerlasiran，已经完成了IIa期临床试验，正进入IIb期临床试验阶段。根据IIa期临床数据，300 mg剂量组患者在加收每16周一次的Zerlasiran治疗后，Lp（a））中位数降低89%，并维持48周。Zerlasiran也成为由Biotech自主开发，进展最快的Lp（a）小核酸药物。国内方面，除了瑞博生物、舶望生物等小核酸药物明星企业频频传出布局La（a）靶点消息外，赫吉亚生物和靖因药业的Lp（a）小核酸管线已经开始取得临床进展。03口服剂型的夹击在许多从业者看来，Lp（a）新药的开发，正走在GLP-1的来时路上，因此也会走向一个造富能力极强的商业化未来。从某种意义上讲，Lp（a）新药和GLP-1药物的商业化逻辑确有相似之处。比如，应用场景方面，两者都服务于慢性疾病的长周期管理，而且面向的都是人类社会中发病率极高的几类慢性疾病。再如，成长轨迹方面，Lp（a）新药和GLP-1药物都经历了从短效制剂到长效制剂的迭代过程，正在突破口服剂型的技术瓶颈，从而覆盖更多依从性更低的患者群体。或许正是在这样的逻辑下，口服Lp（a）新药被视为这类药物开发的未来，后发的MNC也愿意为这类更富想象空间的管线，开出更高的对价。过去半年完成的2笔BD交易中，Lp（a）口服新药管线体现出了明显的更早阶段、更高对价趋势。其中，创下恒瑞BD交易记录的HRS-5346，2024年才进入Ⅱ期临床试验，尚未公布最新进展。而此时距离恒瑞首次提交HRS-5346的临床试验申请，还不到2年。而石药集团授权给阿斯利康的YS2302018则可能处于更早期的开发阶段。从公开信息看，这款药尚处于临床前研究中。与GLP-1药物开发相似，Lp（a）口服剂型的开发难度也更大。首先是靶向apo（a）蛋白的合成难度极大。通常，小分子抑制apo（a）的合成，需要干预肝细胞内的蛋白质翻译或分泌途径，但这类靶点往往缺乏选择性，从而导致全身毒性。其次，即便合成了apo（a）抑制剂，其阻断Lp（a）组装的效果也十分有限。此前，默克公布了小分子抑制剂Muvalaplin的I期临床数据，通过抑制apo（a）与低密度脂蛋白的结合，仅实现了65%的Lp（a）水平最大降幅，远小于小核酸类药物降低Lp（a）水平的能力。其中一个重要原因就在于，小分子难以完全阻断细胞内的高效组装过程。此外，小分子Lp（a）的肝靶向递送也存在难题。Lp（a）主要在肝脏合成，但口服小分子需通过首过效应到达肝细胞。这个过程还需要克服肝细胞特异性摄取障碍，从而极大降低了递送效率。现阶段，礼来的muvalaplin仍是全球进展最快的口服Lp（a）降脂药，已经进入Ⅲ期临床试验阶段。根据此前公布的Ⅱ期临床数据，在60毫克剂量下，muvalaplin能帮助患者Lp（a）水平下降81.7%。当然，相比GLP-1药物，Lp（a）新药的商业化也存在独特的难题。其中一个亟待解决的难题在于，作为临床上心血管疾病管理的一个较新的指标，Lp（a）水平的检测，在实践中并没有普及开。这背后，有检测工具缺失的原因，也有医生和患者对Lp（a）更全面的认识还没有建立起来的因素。前者基于现有的医学工程能力，可以在短期内补齐，但后者的认知构建，却是相对漫长的过程。此外，尽管已经有研究表明，Lp（a）水平的升高与心血管事件的发生率存在关联，但这种关联尚没有细化到具体数值，也增加了Lp（a）新药在临床应用普及的难度。经过近10年鏖战，Lp（a）新药开发终于出现曙光。但这款新药真正改变临床上心血管疾病的诊疗实践，还有更长的路要走。*封面图片来源：神笔PRO如果您认同文章中的观点、信息，或想进一步讨论，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台

化药注册分类2.2类新药是一大类介于创新药和仿制药之间的改良型新药的统称，其部分有效性和安全性证据可借鉴已上市药物信息，其中的高端制剂因技术壁垒高、市场潜力大，已成为药企研发重点。该类药物需基于临床需求，通过构建高端制剂平台、筛选适宜活性分子及优化开发路径，实现临床优势的高效验证。然而，如何将临床需求、技术平台与分子特性这三者进行精准匹配，仍是行业的痛点和难点。对高端制剂进行定义，剖析临床优势内涵，创新性提出“五段论”临床开发辅助工具，从临床价值定位、分子选择、制剂平台优化到临床开发路径设计，全面阐述高端制剂的开发策略，旨在为国内药企突破制剂技术瓶颈、实现产业升级提供思路与参考。01中美两国关于改良型新药的定义据药融云数据库统计，截至2025年2月13日，我国的药品批文总数超过16万个，是美国的3倍多（见表1）。我国在《化学药品改良型新药临床试验技术指导原则》中明确提出改良型新药应具有“明确的临床优势”，即通过药物优化切实提高疗效、安全性、依从性或其他临床价值；而在美国FDA监管体系中的505(b)(2)途径并未对“临床优势”提出明确定义或要求。领取全文 添加小编微信添加微信请备注姓名-职位-单位02我国改良型新药临床优势的定义及分类2.1 未被满足的临床需求、临床价值、临床获益的概念领取全文 添加小编微信添加微信请备注姓名-职位-单位2.2 我国改良型新药临床优势的定义及分类临床优势是指新药的临床获益和现有治疗手段临床获益之间的差值，需要通过明确的临床证据证明。改良型新药的临床优势主要包括提高有效性、改善安全性、提高依从性等4个方面[6]。1）提高有效性：如传统紫杉醇制剂中的辅料聚氧乙烯蓖麻油，虽然能够溶解药物，但易导致过敏反应，且聚氧乙烯蓖麻油的毒性限制了药物剂量的提升。改良后的白蛋白紫杉醇剂型利用白蛋白替代聚氧乙烯蓖麻油，不仅显著降低了过敏风险，还具备一定的组织选择性，提高肿瘤组织内药物的浓度，从而大幅提升疗效[11]。2）改善安全性：如传统多柔比星注射剂型具有较强的心脏毒性，通过脂质体技术改良，使药物的组织选择性得到显著提高，从而减少药物在心脏的蓄积，更加富集于肿瘤组织。这一改良有效减少了药物对正常组织的损害，显著提高了安全性和有效性[12]。3）提高依从性：如治疗急性癫痫发作的地西泮直肠剂，由于该剂型使用不便，患者往往难以接受而导致停药。改良为地西泮鼻喷剂后，提高了使用便捷性和患者接受度，使得患者和护理者在急性癫痫发作时能快速且简便地使用药物[13]。4）其他：如在传统盐酸羟考酮缓释片的基础上，通过引入新型功能性辅料，对活性药物成分进行物理或化学修饰，使其在常规口服给药条件下能够按设计释放，而在患者试图通过有机溶剂萃取或机械破坏等方式滥用时，活性成分的释放受到显著抑制。该方法旨在通过剂型改良降低药物被滥用的可能性，从而减少因药物滥用导致的公共健康风险[14]。03国内外高端制剂的发展现状在过去几十年中，国外的高端制剂发展迅猛，市场份额持续增长。例如ALZA公司推出的哌甲酯控释片、阿霉素脂质体、尼古丁透皮贴等具有全球引领地位的产品，不仅推动了高端制剂的发展，也使该公司市值最高时达到数百亿美元[16]。相比之下，我国的高端制剂市场仍处于发展阶段，已上市的首创高端改良制剂数量较少，据不完全统计，目前上市的中国原创的高端制剂有3款：绿叶制药的注射用利培酮微球(Ⅱ)、善康医药的盐酸纳曲酮植入剂和石药集团的米托蒽醌脂质体，但其相继上市为我国高端制剂的发展注入了新的活力。未来，仍需加大技术投入和研发力度，以推动更多高端制剂获批上市。在美国以505(b)(2)途径上市的药物的历史申报大数据分析显示，药物从Ⅰ期临床试验到最终FDA批准的总体成功率也仅有22.6%[17]，有70%左右的立项最终会面临失败的结局。药物的立项和临床开发策略在很大程度上决定了最终的成功率，因此做好改良型新药的立项和临床开发策略的制定至关重要。04临床价值导向下的高端改良制剂的立项和开发策略的制定4.1 临床立项……4.2 临床开发策略……4.3 “五段论”：改良型新药开发的辅助工具……4.4 目标血药浓度或生物标志物水平的确定……4.5 优化处方工艺，达到目标血药浓度或药代动力学水平……领取全文 添加小编微信添加微信请备注姓名-职位-单位近年来，带量采购、医保控费等政策持续发力，国内仿制药市场竞争态势愈发严峻，犹如一片“红海”。而在政策导向、市场需求、资本涌入等诸多因素的共同作用下，改良型新药领域异军突起，成为当下药物研发的热门赛道，同时也成为传统仿制药企业转型的契机。既然是改良，绝非简单的模仿，需要更高更强的技术支撑，问题和困难也常常会在研发过程中不期而遇，在此期间，有些人有困惑有失败，有些人有成功有心得。2025年8月1-2日，2025 CMC-CHINA 中国制药工业博览会（药博会）同期举办“改良型新药实战案例私享会”，邀请深耕行业的科研院所专家、企业家齐聚苏州，围绕透皮、纳米、脂质体、微球、固体、吸入、口溶膜、眼科、儿童等多个改良新药方向，深入剖析研发案例，分享前沿技术经验，推动中国制药工业创新发展！• 改良型创新药物的行业分析• 药物递送系统在改良新药中的应用• 505(b)(2) 改良型新药中的新适应症产品开发策略• 改良型新药的注册策略选择• 改良型新药的药代动力学研究内容关键思路• 505(b)2产品设计风险考量及工艺质量要求• 聚焦增值改良创新产品的研发及商业化• 以多柔比星/伊立替康为例的脂质体注射液研发案例分析  • 以米托蒽醌为例的脂质体注射液研发案例分析• 从紫杉醇制剂（注射液、脂质体、白蛋白结合型）迭代看改剂型新药设计思考• 以亮丙瑞林为例的注射用微球制剂研发案例 • 以曲普瑞林为例的注射用微球制剂研发案例 • 以利培酮为例的注射用微球制剂研发案例• 以美洛昔康为例的纳米晶注射液研发案例 • 以阿尔兹海默症为例的纳米药物递送研发案例分享 • 纳米制剂在术后镇痛改良新药中的应用和研发策略• 透皮制剂改良型新药的开发及案例分享• 以洛索洛芬为例的凝胶贴膏研发难点解析 • 以GLP-1为例的微针贴剂研发案例及分析• 以右美托咪定为例的鼻用喷雾剂研发案例分享与思考 • 储库式吸入粉雾剂开发难点及案例分析     • 难溶性药物口服制剂关键技术及案例分享 • 以利培酮/阿立哌唑/他达拉非为例的口崩片研发关键技术思考及案例  • 无定形固体分散体的技术风险和研发案例• 口服固体缓控释制剂研发重难点剖析及案例分享    • 口溶膜剂在改良型新药中的案例分析 • 儿童改良型新药研发关键技术及实例解析 • 儿童中药改良型新药的临床研究路径及实例• 以干眼症为例的眼用制剂研发案例分享与思考 • 植入式给药系统在改良新药研发中的应用案例 • 张  强中国工程院院士，北京大学教授• 张  烜北京大学教授 • 申有青浙江大学教授 • 占昌友复旦大学教授• 顾  臻浙江大学教授• 魏  刚复旦大学教授• 郭圣荣上海交通大学教授 • 孙敏捷中国药科大学教授• 米  鹏四川大学教授• 袁  弘浙江大学教授• 马玉楠原国家药品监督管理局药品审评中心化药药学二部部长• 钱  锋清华大学药学院院长、中国药学会纳米药物专业委员会委员• 陈  芳医药先进制造国家工程研究中心研究员• 胡思源 天津中医药大学第一附属医院 教授• 甘  勇中国科学院上海药物研究所 研究员• 黄永焯中国科学院上海药物研究所 研究员• 张晓君石药集团北京研究院制剂所负责人 • 孙考祥绿叶制药集团制剂研究中心副总裁 • 徐  朋丽珠集团副总裁 • 王志云再鼎医药高级副总裁• 刘  锋广州帝奇医药技术有限公司董事长、总经理• 郭玉申上海亚虹医药高级副总裁 • 汤秀珍上海复耀医药科技有限公司总经理 • 王震宇四川普锐特药业副总经理、研究院院长展会参展，赞助，协办等商务合作洽谈，欢迎咨询：商务合作CMC药博会 400-1662-808 参会咨询郭女士 13295819355（微信同号）同期会议全览