A Phase I, Randomized, Open-label, Single-dose, Four-period, Four-treatment, Cross-over Study to Assess the Pharmacokinetics of Zibotentan in Healthy Non-Asian and Japanese Participants

This study aim to assess the Pharmacokinetics of Zibotentan in Healthy Non-Asian and Japanese Participants.

开始日期2024-12-05

申办/合作机构

AstraZeneca PLC

[+1]

CTIS2023-506893-11-00

/ Not yet recruiting临床2期

A Multicentre, Randomised, Double-blind, Placebo-controlled, Phase IIb Study to Evaluate the Safety of Zibotentan/Dapagliflozin in Combination Compared to Zibotentan Monotherapy as well as Zibotentan/Dapagliflozin and Zibotentan Monotherapy Compared to Placebo in Participants with Cirrhosis - ZEAL-UNLOCK

开始日期2024-05-15

申办/合作机构

AstraZeneca AB

CTR20233552

/ Recruiting临床2期

一项评估zibotentan和达格列净联合治疗以及达格列净单药治疗与安慰剂相比在肝硬化伴门静脉高压特征受试者中的有效性、安全性和耐受性的两部分、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行分组、剂量范围探索IIa/b期研究

评价zibotentan和达格列净联合治疗以及达格列净单药治疗与安慰剂相比的HVPG较基线的变化。

开始日期2024-04-19

申办/合作机构

阿斯利康全球研发（中国）有限公司

[+2]

100 项与齐泊腾坦相关的临床结果

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100 项与齐泊腾坦相关的转化医学

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100 项与齐泊腾坦相关的专利（医药）

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项与齐泊腾坦相关的文献（医药）

2024-11-19·Circulation

Zibotentan in Microvascular Angina: A Randomized, Placebo-Controlled, Crossover Trial

Article

作者: Sattar, Naveed ; Jolly, Lisa ; Morrow, Andrew ; Clesham, Gerald ; Rakhit, Roby ; Kennedy, Julie ; Kaski, Juan Carlos ; Padmanabhan, Sandosh ; Hoole, Stephen ; Davenport, Anthony ; Galasko, Gavin ; Kellman, Peter ; Perera, Divaka ; Greenwood, John P. ; Kotecha, Ashish ; Ferreira, Vanessa ; Macfarlane, Peter W. ; Weir, Robin A. ; Welsh, Paul ; McConnachie, Alex ; Arnold, Jayanth Ranjit ; Spyridopoulos, Ioakim ; Sinha, Aish ; Al-Lamee, Rasha ; Abraham, George R. ; Berry, Colin ; El Shibly, Mohamed ; Shanmuganathan, Mayooran ; Ford, Thomas J. ; Young, Robin

BACKGROUND: Microvascular angina is associated with dysregulation of the endothelin system and impairments in myocardial blood flow, exercise capacity, and health-related quality of life. The G allele of the noncoding single nucleotide polymorphism RS9349379 enhances expression of the endothelin-1 gene ( EDN1 ) in human vascular cells, potentially increasing circulating concentrations of Endothelin-1 (ET-1). Whether zibotentan, an oral ET-A receptor selective antagonist, is efficacious and safe for the treatment of microvascular angina is unknown. METHODS: Patients with microvascular angina were enrolled in this double-blind, placebo-controlled, sequential crossover trial of zibotentan (10 mg daily for 12 weeks). The trial population was enriched to ensure a G allele frequency of 50% for the RS9349379 single nucleotide polymorphism. Participants and investigators were blinded to genotype. The primary outcome was treadmill exercise duration (seconds) using the Bruce protocol. The primary analysis estimated the mean within-participant difference in exercise duration after treatment with zibotentan versus placebo. RESULTS: A total of 118 participants (mean±SD; years of age 63.5 [9.2]; 71 [60.2%] females; 25 [21.2%] with diabetes) were randomized. Among 103 participants with complete data, the mean exercise duration with zibotentan treatment compared with placebo was not different (between-treatment difference, −4.26 seconds [95% CI, −19.60 to 11.06] P =0.5871). Secondary outcomes showed no improvement with zibotentan. Zibotentan reduced blood pressure and increased plasma concentrations of ET-1. Adverse events were more common with zibotentan (60.2%) compared with placebo (14.4%; P <0.001). CONCLUSIONS:Among patients with microvascular angina, short-term treatment with a relatively high dose (10 mg daily) of zibotentan was not beneficial. Target-related adverse effects were common.REGISTRATION: URL: https://www.clinicaltrials.gov ; Unique identifier: NCT04097314.

2024-10-01·Journal of the American Society of Nephrology

Effects of Zibotentan Alone and in Combination with Dapagliflozin on Fluid Retention in Patients with CKD

Article

作者: Smeijer, J. David ; Górriz, José Luis ; Greasley, Peter J. ; Soler, Maria José ; Åstrand, Magnus ; Mercier, Anne-Kristina ; Heerspink, Hiddo J.L. ; Ambery, Phil ; Wasehuus, Victor S. ; Dhaun, Neeraj

Key Points

Increasing doses of the endothelin receptor antagonist zibotentan and lower eGFR were associated with a higher risk of fluid retention.

The higher risk of fluid retention could be attenuated by the combination of zibotentan with the sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor dapagliflozin.

BackgroundEndothelin receptor antagonists (ERAs) reduce albuminuria but are limited by fluid retention risk, particularly in patients with CKD. Combining ERAs with sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors, which have diuretic effects, offers a promising strategy to mitigate fluid retention. In this post hoc analysis of the Zibotentan and Dapagliflozin for the Treatment of CKD (ZENITH-CKD) trial, we assessed fluid dynamics in patients with CKD treated with the ERA zibotentan alone and in combination with the SGLT2 inhibitor dapagliflozin.MethodsIn the ZENITH-CKD trial, 508 patients with CKD (eGFR ≥20 ml/min per 1.73 m2 and a urinary albumin-creatinine ratio of 150–5000 mg/g) were randomized to treatment with placebo, dapagliflozin 10 mg plus placebo, zibotentan (0.25, 1.5, or 5 mg) plus dapagliflozin 10 mg, and zibotentan 5 mg plus placebo. We evaluated correlations between changes in fluid retention markers and bioimpedance-measured extracellular fluid in response to zibotentan treatment. We used Cox proportional hazards regression to assess the association between zibotentan/dapagliflozin treatment, baseline characteristics, and fluid retention and the relationship between zibotentan plasma exposure and fluid retention.ResultsAfter 3 weeks of treatment with zibotentan 0.25, 1.5, or 5 mg plus dapagliflozin 10 mg, changes in body weight (β=0.36 [95% confidence interval (CI), 0.26 to 0.45]) per kg, B-type natriuretic peptide (β=0.38 [95% CI, 0.22 to 0.54]) per doubling, and hemoglobin (β=−0.29 [95% CI, −0.48 to −0.10]) per g/dl were independently associated with changes in extracellular fluid. Higher doses of zibotentan were associated with significantly higher risk of fluid retention compared with dapagliflozin alone (zibotentan 5 mg hazard ratio (HR) 8.50 [95% CI, 3.40 to 21.30]). The HR attenuated when zibotentan was combined with dapagliflozin (zibotentan/dapagliflozin 5/10 mg HR 3.09 [95% CI, 1.08 to 8.80], zibotentan/dapagliflozin 1.5/10 mg 2.70 [95% CI, 1.44 to 5.07], and zibotentan/dapagliflozin 0.25/10 mg HR 1.21 [95% CI, 0.50 to 2.91]). The risk of fluid retention was higher with higher zibotentan exposure and lower eGFR.ConclusionsHigh doses of zibotentan were associated with a higher risk of fluid retention, which was attenuated with lower doses and the addition of dapagliflozin.Clinical Trial registry name and registration number:ZENITH-CKD Trial, NCT04724837.

2024-09-01·Clinical Pharmacology & Therapeutics

From Plan to Pivot: How Model‐Informed Drug Development Shaped the Dose Strategy of the Zibotentan/Dapagliflozin ZENITH Trials

Article

作者: Sunnåker, Mikael ; Åstrand, Magnus ; Ueckert, Sebastian ; Ambery, Phil ; Mercier, Anne‐Kristina ; Greasley, Peter J. ; Hamrén, Bengt

Getting the dose right is a key challenge in drug development; model‐informed drug development (MIDD) provides powerful tools to shape dose strategies and inform decision making. In this tutorial, the case study of the ZENITH trials showcases how a set of clinical pharmacology and MIDD approaches informed an impactful dose strategy. The endothelin A receptor antagonist zibotentan, combined with the sodium‐glucose co‐transporter‐2 inhibitor dapagliflozin, has yielded a robust and significant albuminuria reduction in the Phase IIb trial ZENITH‐CKD and is being investigated for reduction of kidney function decline in a high‐risk chronic kidney disease population in the Phase III trial ZENITH High Proteinuria. Endothelin antagonist treatment has, until now, been limited by the class effect fluid retention. ZENITH‐CKD investigated a wide range of zibotentan doses based on pharmacokinetics in renal impairment, competitor‐data exposure–response modeling, and clinical trial simulations. Recruitment delays reduced interim analysis data availability; here, supportive dose–response modeling recovered decision‐making confidence. At trial completion, the low‐dose arm enabled Phase III dose selection between Phase IIb doses. Dose–response modeling of efficacy and Kaplan–Meier analyses of tolerability identified a kidney‐function‐based low‐dose strategy of 0.25 or 0.75 mg zibotentan (with 10 mg dapagliflozin) to balance benefit/risk in ZENITH High Proteinuria. The applied clinical pharmacology and MIDD principles enabled successful Phase IIb dose finding, rationalized and built confidence in the innovative Phase III dosing strategy and identified a potential therapeutic window for zibotentan/dapagliflozin, providing the opportunity for a significant improvement in the treatment of chronic kidney disease with high proteinuria.

项与齐泊腾坦相关的新闻（医药）

2024-09-24

·精准药物

阿斯利康 9 款 1 类新药在中国获批临床

近年来，越来越多的跨国药企开始将中国纳入其创新药的全球开发项目，实行中国和海外同步开发的战略，以加速创新药在中国的上市步伐，阿斯利康就是其中之一。 Insight 数据库显示，2024 年以来（截至 9 月 23 日），阿斯利康已经有 9 款在研 1 类新药首次在中国获批临床。这些新药均未在海外获批，在国内均已进入临床阶段，且其中多款在国内进度为第一梯队。本文中就让我们来看看这些药物都指向哪些新靶点？并有望治疗哪些疾病？ AZD0780：口服小分子 PCSK9 抑制剂 9 月 11 日，阿斯利康口服、小分子 PCSK9 抑制剂 AZD0780 薄膜衣片在国内获批临床，拟用于在标准治疗基础上低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 未达标的患者中进行血脂异常的治疗。在海外，该药正在开展治疗高脂血症的 Ⅱ 期临床。截图来自：CDE官网 PSCK9 是脂质代谢中众所周知且经过验证的靶点，抑制 PSCK9 信号传导已被证明可有效降低血浆中的 LDL 胆固醇水平。较低的 LDL-C 水平与长期心血管疾病和重大心血管事件风险的降低有关。Insight 数据库显示，目前海内外还没有口服 PCSK9 抑制剂获批上市。阿斯利康在 2024 年 5 月公布了 AZD0780 的 Ⅰ 期临床试验积极结果。该试验评估了 AZD0780 作为单一疗法和与瑞舒伐他汀联用时降低血浆中 LDL-C 的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。数据显示，在瑞舒伐他汀治疗基础上联合使用 AZD0780，患者的 LDL-C 降低了 50% 以上，总体比基线降低 78%。 AZD7798：CCR9 单抗 8 月 12 日，阿斯利康的 CCR9 单抗注射用 AZD7798 在国内获批临床，拟用于治疗中度至重度克罗恩病。在海外，该药正在开展治疗中度至重度克罗恩病患者的 Ⅱ 期临床。Insight 数据库显示，AZD7798 是目前全球范围内唯一一个进入临床阶段的 CCR9 单抗。截图来自：CDE官网克罗恩病 (CD) 是一种常见的炎症性肠病。研究发现，趋化因子受体及其同源趋化因子配体可通过介导细胞定向迁移导致炎症。肠道特异性归巢分子，如 CCR9（CC 趋化因子受体 9 ) 及其配体 CCL25（CC 配体 25 )，是将淋巴细胞募集到小肠的关键信号通路。开发靶向 CCR9 的药物有望为克罗恩病提供一种潜在的治疗选择。 AZD9829：CD123 靶向 ADC 3 月 5 日，阿斯利康的 CD123 靶向 ADC AZD9829 在国内获批临床，拟用于治疗 CD123 阳性恶性血液疾病。在海外，该药正在开展治疗骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病的 Ⅰ/Ⅱ 期临床。截图来自：CDE官网 CD123（IL3RA）是一种细胞表面蛋白，在多种血液系统恶性肿瘤中过度表达，包括急性髓系白血病 (AML) 和骨髓增生异常综合征 (MDS)，而在正常造血干细胞中表达受限。 AZD9829 是一种潜在 first-in-class 的 CD123 ADC，它的主要作用机制是将拓扑异构酶 I 抑制剂 (TOP1i) 有效载荷递送到表达 CD123 的癌细胞中，导致 DNA 损伤和细胞凋亡。在临床前研究中，AZD9829 已经显示出单药治疗 AML 的潜力，并为 AZD9829 与标准疗法联合改善 AML 患者的长期疗效提供了依据。 Insight 数据库显示，在靶向 IL3RA 的 ADC 领域，全球仅有 4 款进入临床，阿斯利康的 AZD9829 是研究进度最快的产品之一。在国内，同类产品中仅有 AZD9829 进入临床。 ALXN2220 注射液：TTR 单抗 3 月 11 日，阿斯利康的淀粉样蛋白耗竭剂 ALXN2220 注射液在国内获批临床，拟用于治疗经确诊的野生型或遗传型转甲状腺素蛋白（TTR）介导的淀粉样变性（ATTR 淀粉样变性）的成年心肌病患者。2022 年，Neurimmune 公司已与阿斯利康旗下专注罕见病领域的 Alexion 公司就 ALXN2220 达成了独家全球合作和许可协议。截图来自：CDE官网 ATTR-CM 是一种系统性疾病，会导致进行性心力衰竭。进行性 ATTR 淀粉样蛋白沉积是该疾病的特征，可导致心力衰竭和死亡。虽然已有疗法获批治疗这类疾病，但在治疗中度至重度 ATTR-CM 方面仍然存在大量未满足的医疗需求，而淀粉样蛋白消耗可能是实现进一步疗效的重要新机制。 ALXN2220（NI006）是一种淀粉样蛋白耗竭剂，旨在通过消耗心脏中的淀粉样蛋白原纤维来治疗 ATTR-CM 。已开展的 1 期临床研究结果初步显示，ALXN2220 可以作为心脏淀粉样蛋白负荷的消耗剂，有可能改善 ATTR 心肌病的心脏结构、功能和结果。目前，研究人员正在包括中国内地在内的多个国家和地区开展一项国际多中心 Ⅲ 期临床，以评估 ALXN2220 在 ATTR-CM 成人受试者中评价的有效性和安全性。 Zibotentan/达格列净片：ETA 受体拮抗剂/SGLT2 抑制剂 3 月 11 日，阿斯利康的 Zibotentan/达格列净片在国内获批临床，适应症为：用于治疗慢性肾脏病（CKD）伴高蛋白尿的成人患者，以延缓 eGFR 下降；降低 eGFR 持续下降、ESKD 和肾脏死亡风险；及减少白蛋白尿。Zibotentan 是一种内皮素 A (ETA) 受体拮抗剂，达格列净是一种 SGLT2 抑制剂。截图来自：CDE官网高蛋白尿影响约 10% 的 CKD 患者。白蛋白尿水平升高与肾功能丧失的风险随时间推移而增加有关，通过降低白蛋白尿水平，可以降低发展为肾衰竭的风险。 IIb 期研究 ZENITH-CKD 数据显示，经过 12 周治疗后，Zibotentan/达格列净与单独使用达格列净的 UACR（尿白蛋白肌酐比，用于评估白蛋白尿）差异在高剂量组（1.5 mg Zibotentan/10 mg 达格列净；n=179）为 -33.7%，在低剂量组（0.25 mg/10 mg；n=91）为 -27.0%。高剂量组 UACR 与基线相比的平均变化百分比为 -52.5%，低剂量组为 -47.7%。目前，研究人员正在包括中国内地在内的多个多家和地区开展一项国际多中心 Ⅲ 期临床，以评估 Zibotentan/达格列净片与达格列净单药治疗相比，治疗慢性肾脏病和高蛋白尿受试者的有效性、安全性和耐受性。 AZD0486：CD3×CD19 双抗 2 月 18 日，阿斯利康 AZD0486 在国内获批临床，拟用于治疗复发性或难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病。AZD0486 是阿斯利康在 2022 年通过超 12 亿美元收购 TeneoTwo 公司获得的一款 CD3×CD19 双抗，主要用于治疗 B 细胞血液系统恶性肿瘤。截图来自：CDE官网 AZD0486（TNB-486）是一种 T 细胞接合剂（TCE）。T 细胞接合剂是一种双特异性分子，经过设计可重定向免疫系统的 T 细胞以识别和杀死癌细胞。AZD0486 可通过与 B 细胞上表达的抗原 CD19 和 T 细胞上的 CD3 受体结合，激活并招募 T 细胞到表达 CD19 的肿瘤，从而引发免疫反应。在海外，AZD0486 已进入用于滤泡性淋巴瘤一线治疗的 Ⅲ 期临床阶段。在国内，研究人员正在开展 AZD0486 单药治疗 B 细胞急性淋巴细胞白血病的 I/II 期研究（CTR20243136）。 ALXN1850：酶替代疗法 2 月 7 日，阿斯利康旗下 Alexion 公司申报的酶替代疗法 ALXN1850 注射液在国内获批临床，拟用于治疗低磷酸酯酶症。低磷酸血症是一种罕见的遗传性代谢疾病，由组织非特异性碱性磷酸酶 (TNSALP) 活性不足引起。ALXN1850（Efzimfotase alfa) 是第二代 TNSALP 酶替代疗法，正在开发用于治疗低磷酸血症。截图来自：CDE官网 2024 年 8 月，阿斯利康曾公布了 ALXN1850 的首次人体 Ⅰ 期临床试验数据，该研究的主要目的是评估安全性和耐受性。数据显示，ALXN1850 表现出了可接受的安全性、耐受性和药代动力学特征，并与低磷酸血症成人疾病生物标志物的持续减少有关，数据支持在成人和儿童患者中对 ALXN1850 进行进一步评估。目前，研究人员正在包括中国内地在内的多个国家和地区开展两项国际多中心 Ⅲ 期临床试验，以分别评估 ALXN1850 在既往未接受过 Asfotase Alfa 治疗的低磷酸酯酶症儿童（2 岁至<12 岁）受试者（CTR20240840）以及低磷酸酯酶症的青少年（≥12 岁至<18 岁）和成年受试者（CTR20240789）的有效性和安全性。 Baxdrostat：小分子醛固酮合酶抑制剂 1 月 31 日，阿斯利康申报的 Baxdrostat 片在国内获批临床，拟用于治疗其他药物治疗后控制不佳的高血压患者，以降低血压。今年 3 月，该药又在国内获批了一项新适应症临床研究，适应症为 Baxdrostat 联合达格列净用于延缓慢性肾脏病合并高血压成人患者的肾功能下降。截图来自：CDE官网 Baxdrostat 是一种高选择性口服小分子醛固酮合酶抑制剂，是阿斯利康通过约 18 亿美元收购 CinCor Pharma 公司所得的。醛固酮合酶是肾上腺中醛固酮合成的酶。Baxdrostat 可选择性地靶向醛固酮合酶，拟开发用于治疗难治性高血压、原发性醛固酮增多症和慢性肾病。目前，阿斯利康正在包括中国内地在内的多个国家和地区开展两项国际多中心 Ⅲ 期临床试验：一项研究（CTR20241008）旨在接受过两种或两种以上药物治疗且未受控制的高血压受试者（包括难治性高血压）中评估 Baxdrostat 的有效性和安全性；另一项研究（CTR20241500）旨在评价 Baxdrostat 联合达格列净给药在延缓慢性肾脏疾病（CKD）合并高血压受试者的 CKD 进展方面的有效性、安全性和耐受性。 AZD3470：PRMT5 抑制剂 1 月 25 日，阿斯利康申报的 PRMT5 抑制剂 AZD3470 薄膜衣片在国内获批临床，拟用于治疗 MTAP 缺陷型晚期/转移性实体瘤。PRMT5 是「合成致死」药物研发领域的新靶点。「合成致死」是指两个非致死基因同时被抑制导致细胞死亡的现象，PARP 抑制剂是首类在临床上取得成功的「合成致死」类药物。截图来自：CDE官网 PRMT5 是一种表观遗传酶，可催化多种底物的精氨酸对称二甲基化 (SDMA)，从而调节包括 RNA 剪接和细胞周期在内的生物过程。PRMT5 已被确定为含有甲硫腺苷磷酸化酶 (MTAP) 纯合缺失的肿瘤中的「合成致死」靶点。AZD3470 是一种 MTA 协同 PRMT5 抑制剂，可选择性抑制 MTAP 缺陷肿瘤中的 PRMT5。目前，阿斯利康正在包括中国内地在内的多个国家和地区开展一项 I/II 期临床（CTR20241176），以评估 AZD3470 单药治疗和与抗肿瘤药物联合治疗在 MTAP 缺陷型晚期实体瘤受试者中的安全性和耐受性。 Insight 数据库显示，全球尚无 PRMT5 抑制剂获批，阿斯利康的 AZD3470 在国内 PRMT5 抑制剂研究进度领域处于第一梯队。小结根据阿斯利康在今年 3 月举行的中国研发日上披露的数据，阿斯利康全球研发中国中心目前的研发管线内有超过 200 个项目，预计 5 年内获批的新药或新适应症可达 100 个左右，研发管线项目将每年新增 10-15 个项目。其中，在胃癌、肝癌、胆道癌等中国高发的癌种领域，阿斯利康中国研发全球中心已经开始引领全球药物研发。阿斯利康中国副总裁、肿瘤业务肺癌事业部负责人张凌燕曾在近期发表的新闻稿中表示，未来阿斯利康将拓展包括靶向 TROP2、靶向 HER2 的 ADC 药物、免疫联合靶向、单抗、双抗在内的颠覆性创新疗法。到 2030 年，力争在中国上市 9 款新产品和 26 个新适应症。封面来源：企业 Logo 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

抗体药物偶联物临床2期临床1期申请上市临床申请

2024-09-24

·Insight数据库

阿斯利康 9 款 1 类新药在中国获批临床，多款国内进度位于第一梯队

近年来，越来越多的跨国药企开始将中国纳入其创新药的全球开发项目，实行中国和海外同步开发的战略，以加速创新药在中国的上市步伐，阿斯利康就是其中之一。 Insight 数据库显示，2024 年以来（截至 9 月 23 日），阿斯利康已经有 9 款在研 1 类新药首次在中国获批临床。这些新药均未在海外获批，在国内均已进入临床阶段，且其中多款在国内进度为第一梯队。本文中就让我们来看看这些药物都指向哪些新靶点？并有望治疗哪些疾病？ AZD0780：口服小分子 PCSK9 抑制剂 9 月 11 日，阿斯利康口服、小分子 PCSK9 抑制剂 AZD0780 薄膜衣片在国内获批临床，拟用于在标准治疗基础上低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 未达标的患者中进行血脂异常的治疗。在海外，该药正在开展治疗高脂血症的 Ⅱ 期临床。截图来自：CDE官网 PSCK9 是脂质代谢中众所周知且经过验证的靶点，抑制 PSCK9 信号传导已被证明可有效降低血浆中的 LDL 胆固醇水平。较低的 LDL-C 水平与长期心血管疾病和重大心血管事件风险的降低有关。Insight 数据库显示，目前海内外还没有口服 PCSK9 抑制剂获批上市。阿斯利康在 2024 年 5 月公布了 AZD0780 的 Ⅰ 期临床试验积极结果。该试验评估了 AZD0780 作为单一疗法和与瑞舒伐他汀联用时降低血浆中 LDL-C 的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。数据显示，在瑞舒伐他汀治疗基础上联合使用 AZD0780，患者的 LDL-C 降低了 50% 以上，总体比基线降低 78%。 AZD7798：CCR9 单抗 8 月 12 日，阿斯利康的 CCR9 单抗注射用 AZD7798 在国内获批临床，拟用于治疗中度至重度克罗恩病。在海外，该药正在开展治疗中度至重度克罗恩病患者的 Ⅱ 期临床。Insight 数据库显示，AZD7798 是目前全球范围内唯一一个进入临床阶段的 CCR9 单抗。截图来自：CDE官网克罗恩病 (CD) 是一种常见的炎症性肠病。研究发现，趋化因子受体及其同源趋化因子配体可通过介导细胞定向迁移导致炎症。肠道特异性归巢分子，如 CCR9（CC 趋化因子受体 9 ) 及其配体 CCL25（CC 配体 25 )，是将淋巴细胞募集到小肠的关键信号通路。开发靶向 CCR9 的药物有望为克罗恩病提供一种潜在的治疗选择。 AZD9829：CD123 靶向 ADC 3 月 5 日，阿斯利康的 CD123 靶向 ADC AZD9829 在国内获批临床，拟用于治疗 CD123 阳性恶性血液疾病。在海外，该药正在开展治疗骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病的 Ⅰ/Ⅱ 期临床。截图来自：CDE官网 CD123（IL3RA）是一种细胞表面蛋白，在多种血液系统恶性肿瘤中过度表达，包括急性髓系白血病 (AML) 和骨髓增生异常综合征 (MDS)，而在正常造血干细胞中表达受限。 AZD9829 是一种潜在 first-in-class 的 CD123 ADC，它的主要作用机制是将拓扑异构酶 I 抑制剂 (TOP1i) 有效载荷递送到表达 CD123 的癌细胞中，导致 DNA 损伤和细胞凋亡。在临床前研究中，AZD9829 已经显示出单药治疗 AML 的潜力，并为 AZD9829 与标准疗法联合改善 AML 患者的长期疗效提供了依据。 Insight 数据库显示，在靶向 IL3RA 的 ADC 领域，全球仅有 4 款进入临床，阿斯利康的 AZD9829 是研究进度最快的产品之一。在国内，同类产品中仅有 AZD9829 进入临床。 ALXN2220 注射液：TTR 单抗 3 月 11 日，阿斯利康的淀粉样蛋白耗竭剂 ALXN2220 注射液在国内获批临床，拟用于治疗经确诊的野生型或遗传型转甲状腺素蛋白（TTR）介导的淀粉样变性（ATTR 淀粉样变性）的成年心肌病患者。2022 年，Neurimmune 公司已与阿斯利康旗下专注罕见病领域的 Alexion 公司就 ALXN2220 达成了独家全球合作和许可协议。截图来自：CDE官网 ATTR-CM 是一种系统性疾病，会导致进行性心力衰竭。进行性 ATTR 淀粉样蛋白沉积是该疾病的特征，可导致心力衰竭和死亡。虽然已有疗法获批治疗这类疾病，但在治疗中度至重度 ATTR-CM 方面仍然存在大量未满足的医疗需求，而淀粉样蛋白消耗可能是实现进一步疗效的重要新机制。 ALXN2220（NI006）是一种淀粉样蛋白耗竭剂，旨在通过消耗心脏中的淀粉样蛋白原纤维来治疗 ATTR-CM 。已开展的 1 期临床研究结果初步显示，ALXN2220 可以作为心脏淀粉样蛋白负荷的消耗剂，有可能改善 ATTR 心肌病的心脏结构、功能和结果。目前，研究人员正在包括中国内地在内的多个国家和地区开展一项国际多中心 Ⅲ 期临床，以评估 ALXN2220 在 ATTR-CM 成人受试者中评价的有效性和安全性。 Zibotentan/达格列净片：ETA 受体拮抗剂/SGLT2 抑制剂 3 月 11 日，阿斯利康的 Zibotentan/达格列净片在国内获批临床，适应症为：用于治疗慢性肾脏病（CKD）伴高蛋白尿的成人患者，以延缓 eGFR 下降；降低 eGFR 持续下降、ESKD 和肾脏死亡风险；及减少白蛋白尿。Zibotentan 是一种内皮素 A (ETA) 受体拮抗剂，达格列净是一种 SGLT2 抑制剂。截图来自：CDE官网高蛋白尿影响约 10% 的 CKD 患者。白蛋白尿水平升高与肾功能丧失的风险随时间推移而增加有关，通过降低白蛋白尿水平，可以降低发展为肾衰竭的风险。 IIb 期研究 ZENITH-CKD 数据显示，经过 12 周治疗后，Zibotentan/达格列净与单独使用达格列净的 UACR（尿白蛋白肌酐比，用于评估白蛋白尿）差异在高剂量组（1.5 mg Zibotentan/10 mg 达格列净；n=179）为 -33.7%，在低剂量组（0.25 mg/10 mg；n=91）为 -27.0%。高剂量组 UACR 与基线相比的平均变化百分比为 -52.5%，低剂量组为 -47.7%。目前，研究人员正在包括中国内地在内的多个多家和地区开展一项国际多中心 Ⅲ 期临床，以评估 Zibotentan/达格列净片与达格列净单药治疗相比，治疗慢性肾脏病和高蛋白尿受试者的有效性、安全性和耐受性。 AZD0486：CD3×CD19 双抗 2 月 18 日，阿斯利康 AZD0486 在国内获批临床，拟用于治疗复发性或难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病。AZD0486 是阿斯利康在 2022 年通过超 12 亿美元收购 TeneoTwo 公司获得的一款 CD3×CD19 双抗，主要用于治疗 B 细胞血液系统恶性肿瘤。截图来自：CDE官网 AZD0486（TNB-486）是一种 T 细胞接合剂（TCE）。T 细胞接合剂是一种双特异性分子，经过设计可重定向免疫系统的 T 细胞以识别和杀死癌细胞。AZD0486 可通过与 B 细胞上表达的抗原 CD19 和 T 细胞上的 CD3 受体结合，激活并招募 T 细胞到表达 CD19 的肿瘤，从而引发免疫反应。在海外，AZD0486 已进入用于滤泡性淋巴瘤一线治疗的 Ⅲ 期临床阶段。在国内，研究人员正在开展 AZD0486 单药治疗 B 细胞急性淋巴细胞白血病的 I/II 期研究（CTR20243136）。 ALXN1850：酶替代疗法 2 月 7 日，阿斯利康旗下 Alexion 公司申报的酶替代疗法 ALXN1850 注射液在国内获批临床，拟用于治疗低磷酸酯酶症。低磷酸血症是一种罕见的遗传性代谢疾病，由组织非特异性碱性磷酸酶 (TNSALP) 活性不足引起。ALXN1850（Efzimfotase alfa) 是第二代 TNSALP 酶替代疗法，正在开发用于治疗低磷酸血症。截图来自：CDE官网 2024 年 8 月，阿斯利康曾公布了 ALXN1850 的首次人体 Ⅰ 期临床试验数据，该研究的主要目的是评估安全性和耐受性。数据显示，ALXN1850 表现出了可接受的安全性、耐受性和药代动力学特征，并与低磷酸血症成人疾病生物标志物的持续减少有关，数据支持在成人和儿童患者中对 ALXN1850 进行进一步评估。目前，研究人员正在包括中国内地在内的多个国家和地区开展两项国际多中心 Ⅲ 期临床试验，以分别评估 ALXN1850 在既往未接受过 Asfotase Alfa 治疗的低磷酸酯酶症儿童（2 岁至<12 岁）受试者（CTR20240840）以及低磷酸酯酶症的青少年（≥12 岁至<18 岁）和成年受试者（CTR20240789）的有效性和安全性。 Baxdrostat：小分子醛固酮合酶抑制剂 1 月 31 日，阿斯利康申报的 Baxdrostat 片在国内获批临床，拟用于治疗其他药物治疗后控制不佳的高血压患者，以降低血压。今年 3 月，该药又在国内获批了一项新适应症临床研究，适应症为 Baxdrostat 联合达格列净用于延缓慢性肾脏病合并高血压成人患者的肾功能下降。截图来自：CDE官网 Baxdrostat 是一种高选择性口服小分子醛固酮合酶抑制剂，是阿斯利康通过约 18 亿美元收购 CinCor Pharma 公司所得的。醛固酮合酶是肾上腺中醛固酮合成的酶。Baxdrostat 可选择性地靶向醛固酮合酶，拟开发用于治疗难治性高血压、原发性醛固酮增多症和慢性肾病。目前，阿斯利康正在包括中国内地在内的多个国家和地区开展两项国际多中心 Ⅲ 期临床试验：一项研究（CTR20241008）旨在接受过两种或两种以上药物治疗且未受控制的高血压受试者（包括难治性高血压）中评估 Baxdrostat 的有效性和安全性；另一项研究（CTR20241500）旨在评价 Baxdrostat 联合达格列净给药在延缓慢性肾脏疾病（CKD）合并高血压受试者的 CKD 进展方面的有效性、安全性和耐受性。 AZD3470：PRMT5 抑制剂 1 月 25 日，阿斯利康申报的 PRMT5 抑制剂 AZD3470 薄膜衣片在国内获批临床，拟用于治疗 MTAP 缺陷型晚期/转移性实体瘤。PRMT5 是「合成致死」药物研发领域的新靶点。「合成致死」是指两个非致死基因同时被抑制导致细胞死亡的现象，PARP 抑制剂是首类在临床上取得成功的「合成致死」类药物。截图来自：CDE官网 PRMT5 是一种表观遗传酶，可催化多种底物的精氨酸对称二甲基化 (SDMA)，从而调节包括 RNA 剪接和细胞周期在内的生物过程。PRMT5 已被确定为含有甲硫腺苷磷酸化酶 (MTAP) 纯合缺失的肿瘤中的「合成致死」靶点。AZD3470 是一种 MTA 协同 PRMT5 抑制剂，可选择性抑制 MTAP 缺陷肿瘤中的 PRMT5。目前，阿斯利康正在包括中国内地在内的多个国家和地区开展一项 I/II 期临床（CTR20241176），以评估 AZD3470 单药治疗和与抗肿瘤药物联合治疗在 MTAP 缺陷型晚期实体瘤受试者中的安全性和耐受性。 Insight 数据库显示，全球尚无 PRMT5 抑制剂获批，阿斯利康的 AZD3470 在国内 PRMT5 抑制剂研究进度领域处于第一梯队。小结根据阿斯利康在今年 3 月举行的中国研发日上披露的数据，阿斯利康全球研发中国中心目前的研发管线内有超过 200 个项目，预计 5 年内获批的新药或新适应症可达 100 个左右，研发管线项目将每年新增 10-15 个项目。其中，在胃癌、肝癌、胆道癌等中国高发的癌种领域，阿斯利康中国研发全球中心已经开始引领全球药物研发。阿斯利康中国副总裁、肿瘤业务肺癌事业部负责人张凌燕曾在近期发表的新闻稿中表示，未来阿斯利康将拓展包括靶向 TROP2、靶向 HER2 的 ADC 药物、免疫联合靶向、单抗、双抗在内的颠覆性创新疗法。到 2030 年，力争在中国上市 9 款新产品和 26 个新适应症。封面来源：企业 Logo 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。编辑：馨药 PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文，立刻解锁！

抗体药物偶联物临床2期临床1期申请上市临床申请

2024-06-26

·FiercePharma

New CKD drugs are promising, but need stronger efficacy data, kidney docs say: GlobalData

In total, the chronic kidney disease market is forecast to balloon in size from $2.2 billion last year to $13.5 billion by 2033, during which time a range of new treatments are on track to make their debuts. Though a host of drugs currently under development are poised to massively expand the existing market for chronic kidney disease (CKD) treatments, they’ll need to go further to win the support of doctors, according to a new report. The segment is expected to expand at a compound annual growth rate of nearly 20% over the course of a decade, according to GlobalData’s estimates. The report comprises the seven major markets of the U.S., France, Germany, Italy, Spain, the U.K. and Japan, though GlobalData noted that the U.S. will be a disproportionately large contributor to that growth, thanks to its higher prevalence of CKD and costs of prescription medications. In total, the CKD market is forecast to balloon in size from $2.2 billion last year to $13.5 billion by 2033, during which time a range of new treatments are on track to make their debuts. Among those now in development are ProKidney’s cell therapy rilparencel, also known as React, and AstraZeneca’s combinations of zibotentan and dapagliflozin, and balcinrenone and dapagliflozin—all of which are currently in clinical trials. Meanwhile, Novo Nordisk is also exploring a potential expanded indication for Ozempic in CKD. Just last month, Novo shared results from its FLOW study of once-weekly Ozempic’s ability to reduce the risk of major kidney disease events in patients with both CKD and Type 2 diabetes. With a median follow-up period of nearly three and a half years, the study found that participants treated with the GLP-1 had an average 24% risk reduction compared to those assigned to the placebo group, and their rate of kidney function decline was “significantly slower.” Additionally, semaglutide was shown to reduce the risk of major cardiovascular events by 18% and all-cause mortality by 20%. Following that data drop, Novo confirmed that it will pursue expanded approvals for Ozempic in the U.S. and Europe by the end of this year. Despite the promising results from the studies of those and other potential new CKD therapeutics so far, according to GlobalData, many kidney doctors have yet to be convinced to shake up their existing CKD treatment standards and have “mixed views” about tacking on another drug to their patients’ current regimens. “It will be easier for new drug entrants to capture CKD market share if they offer a novel mechanism of action or help to improve compliance,” Kajal Jaddoo, senior pharma analyst at GlobalData, said in the report. “Overall, nephrologists surveyed by GlobalData have indicated that the pipeline for CKD is somewhat promising, but a significant improvement in efficacy would have to be demonstrated by any therapy for it to become either a replacement or add-on to the existing therapies.”

临床结果上市批准细胞疗法

100 项与齐泊腾坦相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D07741	齐泊腾坦	-	DB06629

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
骨转移癌	药物发现	德国	AstraZeneca PLC	2007-11-01
骨转移癌	药物发现	波兰	AstraZeneca PLC	2007-11-01
骨转移癌	药物发现	法国	AstraZeneca PLC	2007-11-01
骨转移癌	药物发现	巴西	AstraZeneca PLC	2007-11-01
骨转移癌	药物发现	墨西哥	AstraZeneca PLC	2007-11-01
骨转移癌	药物发现	比利时	AstraZeneca PLC	2007-11-01
骨转移癌	药物发现	英国	AstraZeneca PLC	2007-11-01
骨转移癌	药物发现	加拿大	AstraZeneca PLC	2007-11-01
骨转移癌	药物发现	印度	AstraZeneca PLC	2007-11-01
骨转移癌	药物发现	美国	AstraZeneca PLC	2007-11-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04724837 (ZENITH-CKD, Pubmed \| J Am Soc Nephrol)	临床2期	慢性肾病	508	Zibotentan 0.25 mg	(衊窪蓋觸選壓簾遞遞襯) = 淵遞廠網願築積顧糧醖齋鑰鬱壓鑰窪積繭夢糧 (願衊糧鹽衊鹽壓憲願衊, 0.26 ~ 0.45)	积极	2024-10-01
				Zibotentan 1.5 mg	(衊窪蓋觸選壓簾遞遞襯) = 襯獵獵鑰醖範鹽鹹襯壓齋鑰鬱壓鑰窪積繭夢糧 (願衊糧鹽衊鹽壓憲願衊, 0.26 ~ 0.45)
ESC2024	N/A	微血管心绞痛	-	Zibotentan 10 mg	選壓夢齋餘顧窪築艱顧(構簾簾觸願網窪鹽膚觸) = Adverse events were more common during the zibotentan period (60.2%) compared to placebo (14.4%, p<0.001) 築繭積餘鹽壓餘窪網製 (簾夢鹹遞願願窪餘艱鏇 )	-	2024-09-01
NCT04724837 (ZENITH-CKD, ASN2023) 人工标引	临床2期	慢性肾病	447	Zibotentan 0.25 mg+dapagliflozin 10 mg	(齋獵鬱顧製願憲艱積蓋) = 選窪構憲憲蓋鬱夢簾鏇鏇選鹽蓋網鏇艱齋繭鑰 (鑰窪壓鹹選糧廠窪齋衊, -38.4% ~ -13.6%) 更多	积极	2023-11-03
				Zibotentan 1.5 mg+dapagliflozin 10 mg	(齋獵鬱顧製願憲艱積蓋) = 齋淵選餘淵願鹽鹽鹽鬱鏇選鹽蓋網鏇艱齋繭鑰 (鑰窪壓鹹選糧廠窪齋衊, -42.5% ~ -23.5%) 更多
NCT04724837 (ZENITH-CKD, Pubmed \| Lancet)	临床2期	慢性肾病	449	Zibotentan 1.5 mg plus dapagliflozin 10 mg	鑰獵築鬱蓋鹽鹽鑰窪艱(觸遞醖築襯艱淵觸願糧) = Fluid-retention events were observed in 33 (18%) of 179 participants in the zibotentan 1.5 mg plus dapagliflozin group, eight (9%) of 91 in the zibotentan 0.25 mg plus dapagliflozin group, and 14 (8%) of 177 in the dapagliflozin plus placebo group. 觸製壓願淵蓋鏇廠醖鏇 (鬱襯艱網簾鏇壓築餘憲 )	积极	2023-11-01
				Zibotentan 0.25 mg plus dapagliflozin 10 mg
NCT00617669 (ENTHUSE M1C, ASCO_GU 12021 \| ASCO_GU 22021) 人工标引	临床3期	前列腺癌	466	zibotentan+docetaxel (lean)	(構壓蓋構鹽襯壓衊鑰製) = 鬱觸衊憲範鹹醖壓憲願顧艱窪淵醖蓋淵鑰襯淵 (獵壓膚選壓鹹選鏇餘蓋 ) 更多	积极	2021-02-20
				zibotentan+docetaxel (overweight)	(構壓蓋構鹽襯壓衊鑰製) = 壓選艱選積淵衊淵鏇獵顧艱窪淵醖蓋淵鑰襯淵 (獵壓膚選壓鹹選鏇餘蓋 ) 更多
NCT02047708 (ZEBRA-1, ACR2019)	临床2期	慢性肾病	16	Zibotentan 10 mg/day	壓獵蓋選選選範淵齋繭(膚糧蓋鏇鏇鏇夢糧襯鏇) = There were 46 reported adverse events (AE) (26 placebo and 20 active treatment) in ZEBRA-1 in 11 patients (6 placebo and 5 zibotentan). Of the 46 reported AE, 6 were serious (3 in each arm) 憲顧鹽顧窪構願壓餘構 (鬱夢鏇餘範襯糧鏇膚糧 )	积极	2019-11-10
				Placebo
NCT02047708 (ZEBRA-1, ASN2019)	临床2期	系统性硬皮病 eGFR \| urinary MCP-1	16	Zibotentan 10 mg/day	憲鹽憲淵鏇顧鹹蓋廠願(膚鏇積願網遞醖鹹製夢) = There were 46 reported adverse events (26 placebo and 20 zibotentan) with 6 serious adverse events (3 in each arm) 顧鑰齋鏇夢夢膚鬱鹽製 (遞構膚夢顧憲繭積構選 )	积极	2019-11-05
				Placebo
NCT00929162 (AGO-OVAR 2.14, Pubmed \| Gynecol Oncol)	临床2期	铂敏感性卵巢癌二线	120	Zibotentan 10mg	(範顧範醖憲鹽鹹壓窪淵) = 顧膚夢衊壓衊遞艱齋選窪糧構簾蓋壓艱窪窪壓 (膚醖蓋鹽齋遞廠鏇艱壓 )	不佳	2013-07-01
				Placebo	(範顧範醖憲鹽鹹壓窪淵) = 獵觸艱膚淵襯糧餘積糧窪糧構簾蓋壓艱窪窪壓 (膚醖蓋鹽齋遞廠鏇艱壓 )
NCT00626548 (Pubmed \| Prostate Cancer Prostatic Dis) 人工标引	临床3期	去势抵抗性前列腺癌	1,421	zibotentan	(艱鬱憲觸築構遞鏇齋繭): HR = 1.13 (95% CI, 0.73 ~ 1.76), P-Value = 0.589 更多	不佳	2013-06-01
				Placebo
NCT00617669 (ENTHUSE M1C, Pubmed \| J Urol \| J Clin Oncol) 人工标引	临床3期	转移性去势抵抗性前列腺癌	1,052	docetaxel+zibotentan	(衊廠簾廠築廠糧夢選蓋) = There was no difference in OS for patients receiving docetaxel-zibotentan compared with those receiving docetaxel-placebo 遞繭醖顧獵觸繭醖淵網 (製襯壓鹽範鹽觸網鹽憲 ) 更多	不佳	2013-05-10
				docetaxel+Placebo