Rotavirus vaccine,live(Merck & Co.)

轮状病毒（Rotavirus, RV）是全球范围内引起婴幼儿严重胃肠炎（RVGE）的主要病原体之一。几乎所有儿童在5岁之前都会经历至少一次RV感染，严重时可能导致脱水、住院甚至死亡。据报道，2006年至2007年间，中国RVGE的年度社会成本为3.65亿美元（2020年为4.4亿美元）。根据世界卫生组织（WHO）的建议，轮状病毒疫苗已被证明是减轻RVGE疾病负担的关键干预措施。在中国，RV疫苗尚未纳入国家免疫规划，主要通过私人市场提供。在2023年之前，中国有两种RV疫苗：兰州羔羊RV (LLR)，一种减毒单价RV活疫苗（2001年批准），以及RV5，一种五价人牛重组活疫苗（2018年批准）。2023年，三价人羊重组活疫苗LLR3在中国获批。观察性研究和随机对照试验表明，RV疫苗在减轻儿童RVGE负担方面的效果不同。美国（US）的一项多中心主动监测研究显示，RV5对住院或因RVGE就诊的8岁以下儿童的保护持续时间长达7岁。不仅如此，大规模接种RV疫苗可产生群体免疫力，从而减少儿童因RVGE而到医院就诊的次数。据报道，在疫苗接种覆盖率至少为8.36%的情况下，LLR使中国广州4岁以下儿童RVGE的发病率降低了32.4% (0.68；95% CI: 0.66-0.69, p < 0.001)。一项病例对照研究比较了中国北京5岁以下儿童单剂量LLR疫苗和不接种疫苗，结果显示疫苗有效性为34.9% (95% CI: 5.30 - 55.30)；同一项研究显示，LLR疫苗的长期有效性有限。同时，在一项双盲随机对照试验中，RV5疫苗对中国任何严重程度和血清型的RVGE的有效性为69.3% （95% CI: 54.50-79.40）。同样，一项病例对照研究报告，在14周至4岁的中国婴儿中，RV5疫苗对轻度至中度RVGE的有效性为85% （95% CI: 50.00-95.00）。Human Vaccines & Immunotherapeutics期刊近期发表了一项国内外联合研究，旨在通过马尔可夫模型评估两种疫苗（RV5和LLR）在中国儿童中的健康影响，并比较其在减少RVGE疾病负担方面的差异。研究结果为公共卫生决策者提供了重要参考，以优化未来的RV免疫策略。doi:10.1080/21645515.2024.2386750方法研究采用马尔可夫模型，模拟了10万名7岁以下儿童的RV感染进展，评估了两种疫苗（RV5和LLR）与未接种疫苗的健康影响。模型考虑了疫苗接种覆盖率、疫苗有效性、感染发生率、疾病严重程度和质量调整生命年（QALYs）等参数。马尔可夫模型是静态模型，它跟踪个体在不同疾病状态下的进展，在不同状态下进展的可能性是由流行病学参数一个周期一个周期地调节的。它们特别适合模拟RVGE，因为儿童在生命的头几年可能有多次RV感染。该模型的设计目的是允许在不接种疫苗和接种疫苗策略之间进行比较，并分别对RV5和LLR进行分析。图1.马尔可夫模型中运行状况状态和转换的状态转换图马尔可夫模型的示意图。基本情况模型包括 allcause 死亡率。全因死亡率发生在每种健康状态中，图中未显示。在每个周期中，儿童可能仍处于易感或部分免疫状态。带有虚线轮廓的框表示没有过渡到某些状态。具体来说，该模型假设 RV 感染不会导致第二次发作后住院治疗或 RV 相关死亡。基本案例模型包括母体免疫力，可保护 3 个月以下的儿童对抗 RV 感染。模型设计：儿童从易感状态开始，可能经历最多5次RV感染，直至7岁。模型包括四种健康状态：易感、感染（无症状或有症状）、部分免疫和死亡。表1.马尔科夫模型中使用的输入参数总结HCRU：医疗资源利用; LLR：兰州羔羊RV; NA：不适用; RV：轮状病毒; RV5：Rotateq®; QALY：质量调整生命年。* 该模型假设两剂和一剂之间的有效性比以及三剂和两剂之间的有效性比在各国之间是恒定的。以Ma等人2023年的三剂有效性作为参考，推断出中国儿童一剂和两剂疫苗的有效性，以Payne等人2015年的比例推断出连续两剂之间的相对有效性。** 使用与疫苗有效性相同的方法计算减弱率：假设各剂量之间的比例恒定，假设各剂量之间的比例，使用Ma等人2023年住院队列中三剂的有效性作为第一年的参考，计算特定年份的疫苗有效性。RV5第一剂、第二剂和第三剂的剂量特异性减弱疫苗有效率每年分别为0.08、0.0619和0.0457。由于缺乏数据，假设不同年份的LLR疫苗有效性与Rotarix®（另一种单价疫苗）相同，并且所有剂量接种所有三剂后的减弱率为每年0.1016。34假设1剂、2剂和3剂的保护期分别为1.5、5和7年。随后，通过假设恒定的减弱率，在剂量特异性保护持续时间内估计疫苗有效性的剂量特异性线性下降。†Payne et al 2015用于估计两次连续剂量之间的比率。接受1剂疫苗的儿童的疫苗有效性来自Li et al 2019。‡每剂的保护期为3年（即，服用所有三剂疫苗的儿童将受到保护直至6岁）取自Li等人2019年并用于该模型。由于缺乏数据，假设不同年份的LLR疫苗有效性与Rotarix®相同。据估计，疫苗有效性的持续下降速度。§对于无症状儿童，没有考虑缩短感染的效用或持续时间。疫苗接种情景：假设两种疫苗的接种率分别为一剂2.5%、二剂2.5%、三剂90%和未接种5%。疫苗有效性：RV5的三剂疫苗有效性为97%，而LLR的疫苗有效性为45.88%（住院病例）和41.06%（门诊和家庭护理病例）。时间范围：模型采用7年时间范围，以涵盖儿童可能经历的所有RV感染。通过敏感性分析和情景分析，研究验证了模型结果的稳健性，并评估了关键参数的不确定性对结果的影响。结果基础病例结果未接种疫苗组：在7年时间内，10万名儿童中预计发生64,746例症状性RV感染，包括52,138例家庭护理病例、11,708例门诊病例和899例住院病例。RV5组：在90%的疫苗覆盖率下，症状性RV感染减少至9,895例，总感染减少85%。其中，家庭护理病例减少85%，门诊就诊减少85%，住院人数减少84%。此外，RV5组的QALYs增加了206年。LLR组：在90%的疫苗覆盖率下，症状性RV感染减少至49,069例，总感染减少24%。其中，家庭护理病例减少24%，门诊就诊减少24%，住院人数减少24%。LLR组的QALYs增加了59年。表2.分解的基本病例结果-RV5和LLR与无疫苗（90%疫苗覆盖率）LLR：兰羔羊轮状病毒; LY：生命年; QALY：质量调整生命年; RV：轮状病毒; RV5：RotaTeq®。敏感性分析RV5：模型对疫苗有效性、感染发生率和家庭护理与住院比例最为敏感。避免的有症状感染人数范围为43,197至65,421例，避免的住院人数范围为574至874例。LLR：模型对疫苗有效性、感染发生率和家庭护理与住院比例最为敏感。避免的有症状感染人数范围为12,379至18,980例，避免的住院人数范围为165至261例。图2. RV5和LLR避免的有症状的RV感染数量和RV相关住院人数的确定性敏感性分析。用于RV5和LLR避免的有症状的RV感染数量和RV相关住院人数的确定性敏感性分析的龙卷风图。较大的范围表明分析对这些参数更敏感，较小的范围表明分析对这些参数的变化具有稳健性。LLR：兰州羔羊RV; RV：轮状病毒; RV5：RotaTeq®情景分析RV5：在不同情景下，避免的有症状感染人数范围为19,756至47,351例，避免的住院人数范围为375至850例。LLR：在不同情景下，避免的有症状感染人数范围为4,164至15,794例，避免的住院人数范围为69至273例。表3. RV5与无疫苗的情况分析结果LLR：兰羊RV; RV：轮状病毒; RV5：RotaTeq®。*感染相对易感性的80%情景分析输入基于假设。健康效益差异RV5的健康效益是LLR的三倍以上：RV5在减少症状性感染、住院人数和提高QALYs方面均显著优于LLR。不同年龄组的健康影响0-1岁：RV5在该年龄组中避免了最多的感染和住院病例，因为这一年龄段的儿童感染率最高。2-4岁：RV5和LLR均显著减少了感染和住院病例，但RV5的效果更为显著。5-7岁：感染率较低，但RV5仍能提供持续保护，减少感染和相关医疗负担。疫苗接种覆盖率的影响90%覆盖率：在90%的覆盖率下，RV5和LLR均能显著减少感染和住院病例，但RV5的效果更为显著。50%覆盖率：即使在较低的覆盖率下，RV5仍能显著减少感染和住院病例，而LLR的效果相对有限。疫苗保护持续时间RV5：保护持续时间为7年，覆盖儿童期的关键感染期。LLR：保护持续时间为3年，可能不足以覆盖整个儿童期。疫苗对护理人员的影响RV5：显著减少了护理人员因照顾感染儿童而产生的负效用（差异：182）。LLR：也减少了护理人员的负效用，但效果较弱（差异：52）。这项研究的结果与中国的其他健康影响分析一致，这些分析得出的结论是，RV5比LLR具有更大的健康益处。Cui等人2016年使用Markov模型比较了中国RV疫苗接种计划相关的健康影响，发现与Rotarix®和LLR相比，RV5在降低RV感染发生率方面具有最大的健康益处。RV5、Rotarix®和LLR 5年内的累计感染率分别为6.32%、12.05%和64.25%。同样，在Wang等人2022年开发的单独马尔科夫模型中，以评估RV疫苗接种对2019年中国出生人群的健康影响，预计RV5将导致RVGE病例最大减少（62.6%），而Rotarix®（48.7%）和LLR（20.3%）。在确定性敏感性分析中，RV5最敏感的参数是疫苗对住院治疗的功效和疫苗价格，而LLR最敏感的参数是疫苗对门诊或家庭护理病例的功效以及对自然感染不住院治疗的保护。讨论研究结果与此前的健康影响分析一致，表明RV5在降低RV感染和相关医疗负担方面具有更大的优势。RV5的广泛使用可能显著减少儿童因RVGE导致的住院和门诊就诊，从而减轻医疗系统的压力。RV5的高疫苗有效性（97%）和较长的保护期（7年）使其在减少RVGE负担方面表现显著优于LLR（45.88%-41.06%的有效性和3年的保护期）。RV5的三剂接种方案能够提供更全面的保护，而LLR的保护效果相对有限。研究局限性：群体免疫效应未纳入模型：由于模型设计为静态，未考虑群体免疫的影响，实际健康效益可能被低估。数据来源的局限性：部分参数（如疫苗有效性）基于外推数据，可能与中国的实际情况存在偏差。医疗资源利用的估计：全球派生的多pliers可能低估或高估中国的医疗资源利用情况。政策建议研究结果强调了将RV5纳入国家免疫规划的重要性。政策制定者应优先考虑推广RV5疫苗，以最大限度地减少RVGE的疾病负担。此外，进一步研究应关注中国特定人群的疫苗有效性、保护持续时间和医疗资源利用，以优化疫苗接种策略。未来研究方向动态传播模型：建议采用动态传播模型来考虑群体保护，以捕捉RV疫苗接种的全部价值。本地化数据收集：需要在中国不同地区进行大规模监测研究，以验证模型参数的准确性。成本效益分析：进一步研究RV5和LLR的成本效益，为政策制定提供更全面的依据。公共卫生干预的优先级提高疫苗覆盖率：应通过公共卫生宣传和政策支持，提高RV疫苗的接种率，特别是RV5的接种率。教育与宣传：加强对家长和医护人员的教育，提高对RV疫苗的认知和接受度。监测与评估：建立长期监测机制，评估疫苗接种后的实际效果和安全性。本研究通过马尔可夫模型评估了RV5和LLR在中国儿童中的健康影响，发现RV5在减少RVGE疾病负担方面显著优于LLR。RV5的广泛使用将显著降低儿童因RV感染导致的发病率和住院率，提高生活质量，并减轻医疗系统的负担。公共卫生决策者应将RV5纳入国家免疫规划，以实现更大的健康效益。参考文献：Oluwaseun S, Yang C, Si Tu SJ, et al. Health impact of rotavirus vaccination in China. Hum Vaccin Immunother. 2024;20(1):2386750. doi:10.1080/21645515.2024.2386750识别微信二维码，可添加药时空小编请注明：姓名+研究方向！

摘要:轮状病毒是全球 5 岁以下儿童严重腹泻的主要原因，每年导致约 12.85 万儿童死亡。目前广泛使用的口服疫苗（如 Rotarix 和 RotaTeq）在高收入国家效果显著，但在中低收入国家因营养不良、卫生条件差等因素效果受限。本文将介绍轮状病毒疫苗的发展现状、挑战及新型疫苗的研发进展，探讨如何通过技术创新提升疫苗的稳定性和适用性，以应对全球公共卫生需求。一、轮状病毒疫苗的现状与挑战轮状病毒通过粪 - 口传播，在卫生条件差的地区感染风险极高。现有疫苗主要为口服减毒活疫苗（如 Rotarix 和 RotaTeq），在高收入国家保护率超 85%，但在中低收入国家效果下降至 50%-70%。挑战包括：冷链运输限制：疫苗需严格冷藏，中低收入国家基础设施薄弱，导致运输和储存困难。免疫效果差异：营养不良、肠道共感染及卫生条件差削弱了疫苗的免疫应答。基因型多样性：流行毒株（如 G3P [8] 和 G1P [8]）与疫苗匹配度不足，可能降低保护效果。表 1：现有轮状病毒疫苗疫苗名称类型开发者关键信息Rotarix单价口服GSK全球广泛使用，针对轮状病毒感染有效。RotaTeq五价口服默克覆盖多毒株，临床试验效果显著，高收入国家应用广泛。二、新型疫苗的研发方向为应对传统疫苗的局限性，研究聚焦于非复制型疫苗和新型技术平台，旨在提升稳定性、简化接种程序并降低成本。1.灭活疫苗ZTR-68 (Vero) 疫苗：中国医学科学院研发的灭活疫苗，通过肌肉注射诱导血清中和抗体，在动物模型中表现出良好免疫原性，目前处于 II 期临床试验。热灭活疫苗：美国 CDC 团队开发的热灭活疫苗，保留病毒结构蛋白，肌肉注射可诱导高滴度抗体，无需冷链运输。2.重组蛋白与病毒样颗粒（VLPs）VP6 蛋白佐剂：增强诺如病毒 VLPs 疫苗的免疫原性，促进抗原呈递细胞活化。S60-VP8 PVNP 疫苗：三价纳米颗粒疫苗，通过展示 VP8 结构域诱导广泛中和抗体，动物实验显示强免疫应答。3.mRNA 疫苗中国团队研发的VP7 蛋白 mRNA 疫苗，通过脂质纳米颗粒（LNPs）递送，在小鼠中诱导高效抗病毒免疫应答，具有快速开发和高安全性优势。表 2：在研轮状病毒疫苗候选疫苗名称类型开发者关键信息ZTR-68(Vero)灭活（血管外）中国医学科学院安全性高，适合中低收入国家。mRNA 疫苗（VP7）mRNA-LNP中国团队编码 G1 型 VP7 蛋白，免疫应答强。S60-VP8 PVNP三价 VLP美国团队广谱中和活性，动物实验效果显著。三、未来展望与挑战技术创新方向：非复制型疫苗：如 mRNA 疫苗和重组蛋白疫苗，避免冷链依赖，提升可及性。联合疫苗：同时预防轮状病毒和其他疾病（如甲肝），简化接种程序。黏膜免疫诱导：开发鼻喷或口服新型佐剂，增强肠道局部免疫应答。挑战：成本与可及性：新型疫苗需降低生产成本，适应中低收入国家需求。长期有效性：需监测病毒基因型变异对疫苗效果的影响。全球合作：加强疫苗分配和冷链建设，缩小地区间接种差距。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。