Levocarnitine

据1995年世界卫生组织人类生殖特别规划署(WHO/HRP)统计显示，全球不孕夫妇已达6000~8000万对"。而后根据弗若斯特沙利文的研究称，全球不孕症患病率从1997年的11.0%上升到了2017年的15.0%，其中中国2017年也达到了15.5%。而男性不育患者中，少弱精子症者占了相当大比例，研究表明男性精液参数异常是导致男性不育的重要原因之一，主要表现为无精、严重少精、少精、畸精或弱精子症，其中少、弱精子症占了 3/4，是引起男性不育的最常见的原因。较精液参数正常者，弱精子症患者的不育风险增加 2~3倍，而少弱精子症患者不育风险增加 5~7 倍。在男性不育症中少精子症和弱精子症是其中两种最常见的病症，这两种病症都可能导致男性不育，它们有其共同之处，但在诊断、病因与治疗中也存在一些不同之处：少精子症定义及流行病学特征少精子症是指射出体外的精液中虽然有精子，但精子总数（或精子浓度）低于正常生育力男性精液检查参考值下限。根据《世界卫生组织人类精液检查与处理实验室手册（第5版）》的参考值，禁欲2~7 d，至少2次精液常规分析提示精液中虽然有精子，但1次射精的精子总数<39×106（或精子浓度<15×106/mL），而精液体积、精子活力、精子正常形态率等正常即可诊断为少精子症。据世界卫生组织（World Health Organization, WHO）报告，约15%的育龄夫妇患有不育症，而发展中国家的某些地区甚至高达30%。过去20年里，欧美发达国家男性的精子浓度以平均每年2.6%的速度下降。一项印度的研究统计了17 979例人群的精液检查结果，显示少精子症的发生率为22%；另一项在瑞士进行的一项全国性横断面调查表明，17%的男性精子浓度低于15×106/mL。弱精子症定义及流行病学特征精液中精子的运动可以分为快速向前运动（a级精子）、缓慢前向运动（b级精子）和非前向运动（c级精子）。《世界卫生组织人类精液检查与处理实验室手册》（第5版）不再区分a级和b级精子，统称为前向运动精子，并将精液中精子前向运动（progressive motility, PR）的百分率低于参考值下限（32%）且其他精液参数参考值在正常范围的病症定义为弱精子症。第5版手册同时给出了精子总活力（即前向运动和非前向运动精子总和）的参考值为40%。一般男性人群中弱精子症的患病率尚不清楚。男性不育或不孕不育夫妇中男性弱精子症的流行病学研究结果报道存在差异，患病率从10%至50%不等。这种差异可能与种族、生活习惯和地理环境等差异有关，也可能与调查人群的选择、调查方法的差异以及不同的诊断标准有关。但总体可以看出，弱精子症是男性不育的重要原因，患病人群庞大，临床上需要积极应对。少、弱精子症病因根据少，弱精子两份诊疗专家共识，少精弱精症病因复杂，可由单个因素或同时多个因素引起，部分病因不明，常见病因包括生殖系统疾病、免疫因素、遗传因素、内分泌因素、环境因素等。弱精子症与少精子症主要不同之处在于：弱精症的常见病因是生殖道感染、精索静脉曲张、射精管不全梗阻等，而少精症的病因还包括环境因素、放化疗后及生殖毒性药物、生活习惯、营养因素等。少、弱精子症治疗少、弱精子症的一般治疗：由于精子活力受生活习惯、环境及精神压力等因素的影响，临床治疗时要指导患者保持良好的生活习惯，禁烟，不过量或过频饮酒，少吃高脂肪食物，控制体重，适度运动，防止睡眠不足、熬夜和过度疲劳，缓解精神压力，避免接触环境中生殖毒性物质等。减肥、戒烟、戒酒、体育锻炼能够改善异常的精子参数、激素水平以及肥胖相关的继发性性腺功能减退症（secondary hypogonadism，SH），有利于不育症和实施辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）治疗的结局。避免长期环境暴露因素和停用影响生精功能的药物。少精子症的药物治疗：（1）激素治疗①继发性性腺功能减退症：首先单独使用人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin， hCG）250 IU、每周2次启动，为了达到正常血清睾酮水平，可以高达2000 IU、每周2次；如果刺激精子发生失败，可以联用FSH（75~150 IU，每周3次）。尿液提取FSH、高纯化FSH与基因重组FSH的治疗效果没有差异。SH患者较大的基线睾丸体积与睾丸体积增加值是评价促性腺激素（gonadotrophin， Gn）治疗反应、诱导精子发生的最好预后指标［26-27］（2B）。②同化类固醇激素滥用：首先停用该类药物，一般6~12个月可以改善精子数量和质量；如果没有改善，尝试使用hCG，或者联合FSH和氯米芬的其中一种药物刺激精子发生［28］（2B）。（2）其他药物治疗：药物治疗仍然是治疗不育症的常用手段，最好在启动治疗前找到准确病因并针对病因用药，适用于少精子症、弱精子症、畸形精子症或者同时并存前述几种异常类型的患者。如果准备进行经验性药物治疗，则药物使用时间不应少于3~6个月，覆盖1~2个精子发生周期［6，29］（2B）。①抗氧化剂治疗：能够改善精液参数、降低精子DNA碎片率，对于实施ART周期、生育力低下夫妇的活产率和妊娠率均具有正性影响。少精子症是抗氧化剂治疗的适应证之一，常用药物包括维生素E （100 mg bid/tid，口服）、维生素C （200~300 mg bid/tid，口服）、（乙酰）左旋肉碱（1 g bid/tid，口服）、辅酶Q10 （30~100 mg qd，口服）以及叶酸、锌、硒微量元素等［30-31］（2B）。②选择性雌二醇受体调节剂（selective estrogen receptor modulators，SERMs）：推荐SERMs作为少精子症的一种经验性治疗方式，部分患者可以增加精子总数和精子浓度。常用药物包括氯米芬（25~50 mg/d，口服）和他莫昔芬（10~30 mg/d，口服）［32］（2C）。③芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitors，AIs）：甾体类（睾内酯）或非甾体类（阿那曲唑、来曲唑）AIs能够增加内源性睾酮的水平、改善精子发生，显著改善睾丸功能障碍以及血清睾酮水平或睾酮/雌二醇比值降低的不育症男性的激素和精液参数。常用药物为来曲唑2.5 mg/d，口服［33］（2C）。（3）高泌乳素血症：不受病因影响（包括垂体腺瘤）的治疗方法包括多巴胺激动剂治疗（溴隐亭、卡麦角林、喹高利特）或者停用致病药物。常用药物为溴隐亭，2.5~7.5 mg/次，2~4次/d［34］（2C）。弱精子症的药物治疗：病因明确的，针对病因进行治疗。对于特发性弱精子症，选择经验性药物治疗。治疗时间一般以３个月一个治疗周期，治疗过程中需进一步评价治疗的疗效和安全性。1.基础药物治疗：多原因造成的弱精子症中氧化应激反应及其造成的细胞损伤是共同的发病机制，基础治疗中通常包括抗氧化剂。硒元素、联合左卡尼汀和乙酰左卡尼汀、辅酶Q10可以明显改善精子活力等参数，合用锌和叶酸、合用多不饱和脂肪酸EPA（eicosapentaenoic acid，二十碳五烯酸）和DHA（docosahexaenoic acid，二十二碳六烯酸）有助于妊娠率的提高。2.针对病因的药物治疗：（1）抗菌消炎药：明确的男性生殖道或附属性腺感染，应根据其临床症状和细菌学检查确诊，使用敏感的抗生素治疗。（2）内分泌疗法：对于生殖激素异常引起的，可选用促性腺激素、雌激素受体拮抗剂或芳香化酶抑制剂等调节生殖激素的方法。治疗要同时考虑生育结局，鉴于雄激素的使用可能会影响男性患者生精能力，故不推荐使用外源性雄激素治疗弱精子症。（3）改善局部血循环：精索静脉曲张引起的存在局部血循环障碍。拒绝或不适合手术治疗的患者尤其是轻中度精索静脉曲张，可使用七叶皂苷类或黄酮类药物增加血管弹性和张力，改善血循环，改善精子活力。3.中医中药治疗：中医药治疗有效性缺少强有力的循证医学证据，临床上谨慎使用。少弱精子症的治疗一直是男科医生的一大难题，各种经验性、非特异性的治疗方法试图用来提高弱精子症患者的精子参数和生育能力，但是疗效依然差强人意。大多数患者最后都需要求助于体外受精(IVF)或卵细胞胞质内单精子注射(ICSI)技术，而后者昂贵的价格和不可预知的治疗风险仍未得到很好的解决。而单从费用上考虑很多患者不愿意进行辅助生殖，因此，弱精子症的药物治疗需进一步深入的药物研发，从而为广大患者提供更优的药物选择。近年来发现神经生长因子（NGF）不仅对神经系统有作用，而且对生殖系统也有十分重要的作用。基础研究表明，NGF在雄性生殖系统的发育、分化和生理功能方面具有调节作用，还能明显提高精子活力和活率，促进精子生成。STSP-0902 是舒泰神自主研发的对特定位点进行定向改造的重组人神经生长因子 Fc 融合蛋白，能够结合并激活 TrkA 受体通路，发挥生物学效应，临床前实验数据显示，STSP-0902可促进神经生长、精原细胞和睾丸支持细胞增殖，提高少弱精子症小鼠模型的精子数量和精子活力，减少精子畸形率，改善睾丸生精小管变性/萎缩。同时，与野生型人神经生长因子相比，STSP-0902 在临床前研究中表现出注射后疼痛反应减弱，体内半衰期延长的特点。STSP-0902 由公司自主研发，发明专利已在国内和国际进行申请。公司于 2024 年 04 月向国家药品监督管理局提交 STSP-0902 注射液（用于治疗少弱精子症）临床试验申请，于 2024 年 06 月取得临床试验批准。2024 年08 月，完成 Ia 期临床试验的首例受试者给药。近日，舒泰神（北京）生物制药股份有限公司（以下简称“舒泰神”或“公司”）取得 STSP-0902 注射液用于治疗少弱精子症的 Ia 期临床研究总结报告，主要研究结论如下：在健康受试者中，在方案设计的剂量范围内，STSP-0902 注射液单次皮下注射安全性和耐受性良好，基本呈线性药代动力学特征，未报告 ADA 阳性，提示免疫原性风险较低。本试验结果支持 STSP-0902 注射液开展进一步的临床研究。参考文献：中国医师协会生殖医学专业委员会生殖男科学组少精子症诊疗中国专家共识编写组.少精子症诊疗中国专家共识[J].中华生殖与避孕杂志,2021,41(07):586-592.DOI:10.3760/cma.j.cn101441-20210418-00177中国医师协会生殖医学专业委员会生殖男科学组弱精子症诊疗中国专家共识编写组.弱精子症诊疗中国专家共识[J].中华生殖与避孕杂志,2021,41(07):593-599.DOI:10.3760/cma.j.cn101441-20210520-00224潘伯臣,孙莹璞,孙海翔,等. 弱精子症病因及临床诊疗专家共识[J]. 生殖医学杂志,2023,32(2):157-169. DOI:10.3969/j.issn.1004-3845.2023.02.001.【学术】 弱精子症的诊治——中华医学会男科学分会 作者张培新关于舒泰神：公司以自主知识产权创新药物，特别是生物药物的研发、生产和营销为主要业务，在中国证监会上市公司行业分类中归属于“C27医药制造业”类别。作为创新型生物制药企业，公司的产业链条完整，拥有较为完善的研发、生产、质量管理、营销以及配套体系高新技术企业。公司致力于研发、生产和销售临床需求未被满足的治疗性药物，主要包括蛋白类药物（含治疗性单克隆抗体药物）、化学药物等类别，治疗领域聚焦在感染性疾病、呼吸与重症、自身免疫系统疾病及神经系统疾病治疗药物等领域。公司以“持续创新，提供安全有效的治疗药物，为人类健康做贡献”为使命，秉持“以患者利益为根本，合作竞争，创造价值”的核心价值观。