Human rotavirus, live attenuated(GlaxoSmithKline Plc)

制药工业中的吹-灌-封（Blow-Fill-Seal）技术：性能、应用与可持续性 吹-灌-封（Blow-Fill-Seal，简称BFS）技术诞生于1963年，最初用于食品、化妆品及医疗器械的非无菌包装。该领域标杆性的BFS设备“BottelPack（BP）”于1964年上市。自1970年代起，制药行业逐步采用该工艺用于大规模无菌溶液灌装。 1980—1990年代，BFS成为眼科、呼吸科等单剂量制剂的首选技术。进入21世纪后，因其容器具备无菌、轻质、不易碎且适用广泛的特点，BFS进一步扩展至注射剂领域。面对不断变化的法规环境，诸如法国ANSM、美国FDA、欧盟EMA以及WHO等卫生监管机构对质量、安全与合规性的要求日益严格，促使行业寻求可靠且可控的包装方案。BFS技术的全程封闭、全自动、无需人工干预等特定，正好契合上述标准。 本文旨在探讨BFS的技术原理、优势及其可持续发展前景。 吹-灌-封（Blow-Fill-Seal，BFS）无菌技术 吹-灌-封技术，即“吹塑—灌装—封口”一体化工艺，全程连续、自动化、无人工干预，从而确保极高的无菌保障水平。与传统方法不同，容器无需在不同设备间转移，也无需手工操作。 BFS工艺在密闭系统中连续完成，主要分五步进行： 备料与挤出：药用级塑料颗粒（通常为低密度聚乙烯或聚丙烯）在220–230°C高温的挤出螺杆中熔融。 压塑成型：熔融塑料被挤出，成为型坯，随即被模具夹持。高温型坯在两个半模具间瞬间合模，通过真空与冷却系统，在无菌空气淋浴下将塑料压贴模腔壁，形成单剂量容器的下部；芯轴此时定位于模具上方，为后续步骤做好准备。 ↑图1:Blow-Fill-Seal （BFS）程序 ↑图2：无菌单剂量包装机，命名为BottlePack，®Rommelag ↑ 图3：无菌单剂量药品 灌装：芯轴同时承担无菌灌装功能，该过程无需开模，即药液先经除菌过滤或热力灭菌，再通过无菌针头注入容器内。 封口与成型：灌装完成后，模具上半部合拢，形成容器上部（颈部与瓶塞）并立即通过热成型实现完全密封。按照GMP要求，灌装的单剂量瓶均需接受密封性检查。 脱模与分离：模具开启，释放出仍连成一体的容器，称为“单剂量联体”。该联体随后被切割成单个单剂量或条状组合，经液位、完整性等检测后进入最终包装工序。多余的塑料通常回收再利用。 吹-灌-封（BFS）技术的主要优势 无菌、无需防腐剂：将成型、灌装、封口三步合为一体化无菌自动流程，确保产品无菌，显著降低污染风险。同时，该技术特点免去防腐剂添加，避免对敏感黏膜的刺激。 剂量精准，患者安全：每支单剂量灌装量高度精确，大幅降低剂量错误风险，对需严格按量使用的药物尤为重要。 轻便易用：BFS 容器重量轻、体积小，使用便捷，契合现代生活方式。 延长效期、稳定产品：BFS 单剂量密封性极佳，可显著延长产品保质期。一次性使用的阻隔塑料材料有效隔绝氧气、光线及其他环境因素，防止药物的品质或疗效受损；BFS的单剂量瓶杜绝重复使用，确保每次给药均无菌。采用 Rommelag 公司 Bottelpack© 系统生产的 BFS 包装，可在整个生命周期内保持产品品质。 全球卫生当局认可 BFS 技术在全球广泛内用于单剂量健康产品的生产，涵盖药品、医疗器械、化妆品及非处方药（OTC）。相关工艺符合最严苛的国际法规标准，如美国 FDA 与欧盟 EMA 。 用于制造单容器的低密度聚乙烯（LDPE）为药用级，符合《欧洲药典》严格标准。工艺物料精选高纯度原料，不含塑化剂、稳定剂、色素等潜在有害添加剂。LDPE为中性、惰性材料，确保无有害物迁移风险，尤其适用于敏感配方，如眼科制剂、哮喘等呼吸道治疗溶液及其他无菌液体。 以患者为中心的技术：使用、定制化与依从性 吹-灌-封（BFS）技术的定制化 ● BFS 可按需定制容器，无论是体积还是外形均可“量体裁衣”。 ● 特定给药口可直接在模具内一体成型： · 儿科专用口（如生理盐水或鼻喷药物）； · 人体工学眼药嘴，提升眼部用药舒适度； · Luer Lock 螺纹口，可直接连接注射器或针头，适用于 Euroject® 等注射类产品。 BFS 的拓展外形与接口适配能力，可满足不同患者群体及给药途径的需求。无论是婴儿生理盐水专用嘴、精准贴合的眼药滴嘴，还是可接针头的 Luer 接口，这种灵活设计都能依据患者特征优化治疗方案。总而言之，BFS单剂量具有无菌、无防腐剂、高度定制化等特点，使用简便安全，显著提升治疗依从性。 与生物制品及热敏感产品的兼容性 保持生物制品完整性：BFS 工艺在疫苗生产中的温度控制 在疫苗与生物制剂的制造过程中，活性成分（蛋白质、活病毒、mRNA 等）的稳定性取决于对关键工艺参数的精准控制，其中温度尤为关键：即使短暂过热也可能破坏大分子活性。BFS 工艺需将低密度聚乙烯（LDPE）颗粒高温熔融，于数秒内完成单剂量容器的成型-灌装-封口。如此高温似乎与生物制品不兼容，长时间暴露可能破坏分子结构、降低效价。然而，由于整个过程极短，药液受热时间被大幅压缩，可最大限度保持活性成分完整。历史数据亦证明 BFS 可作为疫苗的初级包装：两项独立研究分别评估了 BFS 对减毒活疫苗稳定性的保护能力——由 MedImmune 与 GSK 完成。 MedImmune（2010 年代初）：III 期临床比较 BFS 包装的鼻喷流感疫苗（MEDI8662）与玻璃瓶装 FluMist®。结果显示，BFS 包装疫苗在免疫原性方面非劣于玻璃瓶装参比制剂，且安全性相当。 GSK 的 Rotarix®（口服轮状病毒疫苗）：采用 BFS 包装，提高中低收入国家（如缅甸）可及性。稳定性试验证实，BFS 包装疫苗在 12 个月内保持疫苗效力，与玻璃瓶装相当（Manjari 等，2016）。 上述研究表明，即便是对温度高度敏感的生物制品BFS也不会削弱其效力或稳定性。 案例研究——Euroject®：BFS 单剂量装置的热控制与生物相容性，以 SARS-CoV-2 疫苗为例 优尼特尔制药（Unither Pharmaceuticals）通过 Euroject® 开展了多项测试，研究结果证实只要对 BFS工艺实施严格管控，即可保持活性物质的完整性。该策略融合了精密工程、实时监测与后续分析三大环节。 限制热暴露——受控的技术手段 采用多重冷却策略，在灌装环节精准控温： 灌装前将药液预冷至 5 °C； 模具与灌装针全程冷却，减少热传导； 启用 Rommelag cooIBFS 系统，平滑热量峰值并缩短暴露时间。 热敏指示剂验证：90% 的测试剂量（0.5 mL）温度不超过 40°C；不到 10 分钟，剂量温度即可回降至 20–25 °C。 ↑图4 ：Saxena SK, al. Virusdisease. 2020 以SARS-CoV-2 疫苗为例，该疫苗抗原为新冠病毒刺突蛋白受体结合域（RBD）的二聚体，对应 Spike 蛋白第 319–541 位氨基酸序列。该疫苗在经基因改造的 CHO 细胞（中国仓鼠卵巢细胞）中表达，并通过 Cys538-Cys538 链间二硫键进行稳定。每剂疫苗为0.5 mL，含 10μg RBD 抗原。我们测试将 3L 批次（相当于 60 mg 抗原）分装为 0.5 mL 的BFS 单剂量瓶，全程仅需 6 分 53 秒，充分展现了工艺的高效性。 在工艺各阶段还采用了多种交叉互补的分析方法（见表 1）。 ↑见表 1 ：BFS工艺各阶段分析结果 ↑图A：SEC结果蛋白的稳定性 ↑图B: SDS-PAGE凝胶显示蛋白的定性 ↑图C：纳米DSF结果 ↑图D：LC-MS显示RBD质量稳定性 A) 体积排阻色谱（SEC） 采用SEC评估溶液中蛋白分子大小与均一性。各取样点（T0、T1、T2、T3）的色谱图高度一致，保留时间（Rt）介于 27.5–27.9 min，主峰均为单体，未检出片段化或聚集体信号，表明蛋白在整个 BFS 过程中结构保持稳定。 B) SDS-PAGE（15%） SDS-PAGE 估算蛋白的表观分子量，结果显示生产全程（起始、中段、结束）均为单一主条带，分子量约 30–31 kDa。如同SEC的结果，无降解或聚集现象，证明 BFS 灌装对蛋白稳定性无影响。 C) 热稳定性（Nano-DSF）与糖基化谱分析 通过两种互补方法考察蛋白三维稳定性：Nano-差示扫描荧光法（Nano-DSF）及 PNGaseF 酶切去糖后的 LC-MS 质谱分析。 Nano-DSF 利用内源荧光变化测定熔解温度（Tm），结果显示四组样品（T0、T1、T2、T3）的熔解曲线完全重合，Tm 值如下： – T0：51.9 ± 0.14 °C – T1：51.8 ± 0.16 °C – T2：52.4 ± 0.05 °C – T3：52.2 ± 0.01 °C 该数据证实 BFS 工艺未改变抗原热稳定性。 - LC-MS（还原＋PNGaseF 去糖）分析：T0 与 T3 样品的去卷积质谱图显示糖型完全一致，均含 Hex、HexNAc、NeuAc；实测与理论质量差异极小，表明蛋白质的糖基化谱是稳定的。 综上，BFS 工艺对亚单位疫苗结构无任何负面影响： - 生化特性完整保留； - 功能活性（本文未示）亦得以维持。 迈向 mRNA 疫苗兼容性 尽管使用 BFS 工艺生产mRNA 疫苗尚未在大规模水平获得最终验证，但前景已显曙光。针对某些实验性 mRNA 疫苗（如狂犬病候选疫苗）的初步研究显示，其热稳定性可达 70 °C 并维持三个月。鉴于 BFS 能将 mRNA 温度控制在 40°C 以下，理论上可拓展应用，但仍需补充研究予以确证，大规模验证工作仍在推进中。 冷链：耐反复冻融 低密度聚乙烯（LDPE）瓶的坚韧性已在极端储存条件下得到验证：经历 –80°C 三次冻/融循环后，机械与化学性能均无显著变化。检测手段包括： 差示扫描量热法（DSC） 傅里叶红外光谱（FTIR） 动态机械分析（DMA） 熔融指数测定与显微观察 借由对温度的精准控制，BFS 技术已成为热敏感药物灌装的可靠方案；其高效、高速及适配冷链的特点，使BFS成为大规模疫苗生产或玻璃瓶短缺时的战略工具。正如优尼特尔生物制品科学总监 Alexandre Fontayne 所言：“这些进展为‘利用该技术储存和分发单剂量生物制品——无论是疫苗、抗体、凝血因子，还是 GLP-1 激动剂等治疗药物’铺平了道路。” 现场使用与健康公平 除了技术层面的优势，BFS 在生物制剂给药中的应用更体现了“以患者为中心”的理念，让治疗更易获得、更易操作且更安全： 给药极简：单剂量只需“一按”即可完成注射，无需复杂操作。这种便捷性使 BFS 既适合患者自我给药，也适用于医护人员短缺或培训不足的场景。 专业人士好评：2021 年，优尼特尔在法国、英国、意大利对 427 名医生、药师和护士进行调研。80 % 认为 Euroject® 设计创新；74% 赞赏其易用性，73 % 肯定其储存便利并显著节省时间；73 % 强调“开袋-装针-一按推注 0.5 mL”流程简单，适用于多种临床环境。 敏感地区可及、安全：塑料安瓿不易碎、重量轻、体积小，适合疫苗下乡、人道救援或门诊流动点；一次性无菌包装几乎杜绝交叉污染，为患者与一线工作者提供最高安全保障。 提升依从性：即用型无防腐剂单剂量，符合人体工学设计，方便儿童与老年人日常用药，助力规律治疗。 这款以终端用户——无论医护人员还是患者——为核心的装置，操作简便、使用安全，正推动公平可及的医疗服务。 适用于多治疗领域、以患者为中心的解决方案 凭借无菌特性，BFS 技术已在下列治疗领域广泛应用： 眼科 - 青光眼：含噻吗洛尔、前列腺素类及其类似物等活性成分的单剂量滴眼液，用于降低眼内压。 - 干眼症：含透明质酸钠、羧甲基纤维素的无防腐剂人工泪液，润滑眼表。 - 过敏性结膜炎：含酮替芬、奥洛他定等抗组胺药的滴眼液，缓解症状。 - 细菌性结膜炎：含环丙沙星、妥布霉素等抗生素的滴眼液，治疗细菌感染。 - 术后及炎症反应：含氢化可的松、地塞米松等糖皮质激素的滴眼液，控制炎症。 耳鼻喉科（ORL） - 鼻腔与鼻窦清洁：单剂量、无菌生理盐水，用于冲洗和湿润鼻腔，适用于鼻炎、鼻窦炎。 - 儿科护理：无防腐剂无菌生理盐水单剂量，用于婴幼儿鼻塞缓解及分泌物清除。 呼吸系统 - 哮喘：含支气管扩张剂和吸入性糖皮质激素的雾化溶液，减轻气道炎症与痉挛。 - 慢性阻塞性肺疾病（COPD）：含黏液溶解剂和抗感染药物的吸入制剂，帮助排痰并预防感染。 - 囊性纤维化：含抗生素和血管扩张剂的雾化溶液，用于慢性呼吸道感染的长期管理。 BFS 与可持续性 循环经济与单一材料 采用低密度聚乙烯（LDPE）顺应了可持续生产这一重大趋势，LDPE单一材料不含塑化剂、双酚 A 等争议添加剂，既保持柔韧与耐冲击性，又易于回收。由于摒弃玻璃和金属组件，减少了对自然资源（全球每年消耗砂石约 500 亿吨*）的开采，并降低了能耗，环境足迹显著缩小。 案例： 法国 Gannat 的优尼特尔工厂将生产过程中的 LDPE 边角料闭环回收、再造粒，在减少废弃物的同时保持 BFS 单元的技术性能。 优尼特尔工业（法国 Gannat）倡议关键成果： 1. 碳足迹降低：回收项目使每吨 LDPE 的 CO₂ 当量排放减少近三分之二。 2. 废弃物管理优化：把废料转化为可再次投入生产的资源，支撑公司循环经济战略。 3. 可持续性指标提升：使用再生 LDPE 后，Gannat 基地在多项环境外部性指标上均实现下降，与优尼特尔全球可持续目标对齐。 治疗开发与工业创新负责人 Laury Livemont 表示：“我们选择 LDPE 作为 BFS 容器是因为其独特性能——柔韧、耐化学腐蚀，可在宽广温度范围内保持产品完整性，尤其适用于眼科、呼吸和注射制剂。LDPE 轻质、抗冲击且阻隔性能优异，在运输与搬运环节进一步提升包装的可持续性。” 生态设计与持续创新 如今，生态设计已融入 BFS 工艺开发：在确保阻隔性能的前提下优化塑料用量与克重，并进行回收。BFS 产线全自动化、封闭连续运行，优化设备数量、能源及辅助材料消耗，同时降低生产废品。 研究团队正评估引入生物基聚合物（如甘蔗来源）的可行性，在维持同等阻隔性能的同时进一步改善环境足迹。该方向纳入优尼特尔整体 CSR 战略：各基地每年编制碳清单，并设定与《巴黎协定》（COP21）一致的 2030 减排目标。CSR 项目经理 Alexandre Ivain 强调：“我们将生态设计与 CSR 愿景引入制药工业，实现创新与责任并重。” 吹-灌-封（BFS）技术正成为制药领域可持续生产的切实方案，其关键优势包括： - 减少废弃物：封闭式单剂量包装最大限度降低原料损耗和污染风险，产线废品率下降。 - 材料可回收：所用聚合物（LDPE、HDPE、PP）均为单一材料，可完全回收，同质化便于废弃物管理并促进循环经济。 - 能源效率高：全自动化流程减少人工干预，能耗低于传统技术，碳足迹更小。 - 环境责任：越来越多的企业将碳排放指标纳入绩效体系，借助管理工具统筹水、电、原料使用。 - 可持续配方：BFS 可实现无防腐剂生产，对眼科等领域尤为重要。 - 全生命周期生态设计：BFS 将可持续材料应用前移到研发阶段，并促进研发、生产、质量与可持续发展部门协同合作。 结论：BFS——面向未来的技术 结论：BFS，面向未来的技术 吹-灌-封（BFS）是一种全自动、无菌灌装工艺，已在制药领域应用逾五十年。它在完全密闭的系统内一次性完成容器的成型、灌装与封口，全程无需人工接触，显著降低污染风险，确保最终产品的无菌性。 该技术带来了多重核心优势：凭借密封的单剂量包装，它省去了防腐剂的使用；剂量精确，可满足对用药量要求极为严格的药物；制成的包装紧凑、轻便且耐冲击，非常适合移动医疗或门诊场景。 研究表明，BFS 同样能满足热敏感生物制品的苛刻要求。以重组蛋白疫苗为例，抗原的分子完整性、热稳定性和功能活性在整个 BFS 过程中均得到完好保持，这为日后拓展至 mRNA 疫苗等新型产品奠定了基础。 在可持续性方面，BFS 通过使用低密度聚乙烯等可回收单一材料、建立闭环回收体系以及推行包装生态设计，有效减少了工艺对环境的影响。 因此，BFS 集科学严谨、工业高效与环境责任于一体，正契合当前制药行业转型升级的需求。 周经理，优尼特尔南京制药BD经理 « BFS 的优势在于它能够兼顾无菌性、精准性和可持续性。对于我们的合作伙伴而言，这意味着可以依托一项已经在国际上获得认可的技术，安心地面向未来发展。BFS 不仅仅是一项技术创新，它更是帮助合作伙伴脱颖而出的差异化优势。凭借这一技术，我们能够为日益严苛的市场提供可靠、安全和可持续的解决方案。 » 张经理，优尼特尔南京制药BD经理 « BFS 的优势在于它能够将无菌、精准与可持续性完美结合。我们的南京 CDMO 工厂正是这一愿景的体现：目前年产能达到 4 亿支，并计划在未来十年提升至 25 亿支以上。我们为制药企业提供可靠、安全、并符合国际标准的生产解决方案。BFS 不仅是一项技术，更是支持合作伙伴实现全球化发展的战略选择。» 关于我们的BFS技术, 想了解更多？ 专家洞见与战略分析 扫描二维码下载最新白皮书： 无菌单次使用产品的吹灌封（BFS）技术 词汇表 BFS　吹-灌-封（Blow-Fill-Seal） BP　BottelPack PEBD　低密度聚乙烯（Polyéthylène Basse Densité） FDA　美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration） EMA　欧洲药品管理局（European Medicines Agency） ANVISA　巴西国家卫生监督局（Agência Nacional de Vigilância Sanitária） OTC　非处方药（Over The Counter） SEC　体积排阻色谱（Size Exclusion Chromatography） SDS-PAGE　十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳（Sodium Dodecyl Sulfate Polyacrylamide Gel Electrophoresis） MS　质谱（Mass Spectrometry） NANO-DSF　纳米差示扫描荧光法（Nano-Differential Scanning Fluorimetry） PNGASEF　肽-N-糖苷酶 F（Peptide: N-Glycosidase F） LC-MS　液相色谱-质谱联用（Liquid Chromatography-Mass Spectrometry） DSC　差示扫描量热法（Differential Scanning Calorimetry） FTIR　傅里叶变换红外光谱（Fourier Transform Infrared Spectroscopy） DMA　动态机械分析（Dynamic Mechanical Analysis） ORL　耳鼻喉科（Oto-Rhino-Laryngologie） MPOC　慢性阻塞性肺疾病（Maladie Pulmonaire Obstructive Chronique） ARNM　信使核糖核酸（Acide RiboNucléique messager） ODD　可持续发展目标（Objectifs de Développement Durable） 优尼特尔制药 （Unither Pharmaceuticals） 优尼特尔制药是一家全球布局的CDMO，专注于单剂量和多剂量液体制剂的开发与生产，包括滴眼液、吸入溶液、生理盐水、哮喘治疗BFS单剂量制剂以及口服条袋剂型，服务于原研药和仿制药制造商。优尼特尔制药在全球拥有2300名员工，8个生产基地（位于法国、美国、巴西和中国）以及一个波尔多研发中心。2024年，公司实现营收5.22亿欧元。 联系我们以获取更多信息! 优尼特尔制药 Single Best Way to Deliver       媒体合作        参考文献 - Manjari SK, et al. (2016). Vaccine. DOI: 10.1016/j.vaccine.2016.03.082. - Saxena SK, et al. (2020). VirusDisease. DOI: 10.1007/s13337-020-00568-9. - Unither Pharmaceuticals. Étude qualitative auprèsde 427 professionnels de santé (2021) https://infos.unither-pharma.com/euroject-study - European Biotechnology. Blow-Fill-Seal technologyand vaccine delivery (2021) www.europeanbiotechnology.com/background/blow-fill-sealtechnology-and-vaccine-delivery/ - FDA. Guidance for Industry: Sterile Drug ProductsProduced by Aseptic Processing — Current GoodManufacturing Practice (2004) https://www.fda.gov/media/71026/download - EMA. Guideline on Plastic Immediate PackagingMaterials (2005) https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-plasticimmediate-packaging-materials_en.pdf - Sheldon EA, et al. (2013). Influenza Other RespirViruses. DOI: 10.1111/irv.12027. - Rommelag. coolBFS Technology (2025) www.Blow-Fill-Seal Technology from the Inventor - Sharma R, et al. (2023). Vaccines. 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