Folitixorin Calcium

组织因子（TF）是癌症领域的热门靶点（tisotumab vedotin-tftv获批宫颈癌），而组织因子途径抑制物（TFPI）抗体（Concizumab和Marstacimab）刚获批A型或B型血友病。两个分子虽被开发用于不同领域的适应症，但却密切相关。 TF与TFPI 结构与表达 TF 是一种 47kDa 的细胞表面糖蛋白，由 23 个残基的跨膜结构域、短细胞质尾和较大的 N 端细胞外结构域（ECD）组成。其在体内的表达具有组织特异性，在脑、肺、皮肤上皮细胞、心脏和睾丸等组织中表达较高，也存在于血管内皮下表面及循环中，包括与白细胞和血小板结合、位于细胞衍生微粒上或作为可溶性蛋白（asTF）。 凝血功能 TF 是凝血过程的关键启动因子，与血浆蛋白 FVII 及其活化形式（FVIIa）结合，激活下游的 FX、FIX 等凝血因子，最终形成凝血酶，使血浆纤维蛋白原转化为纤维蛋白 clot，促进血小板聚集和血栓形成。同时，TF 还可通过与蛋白酶活化受体（PARs）结合，激活血小板，参与凝血过程。 TF 的调节机制 凝血酶的双重作用：凝血酶在凝血过程中具有促凝和抗凝双重作用。它可以通过与内皮细胞膜受体血栓调节蛋白结合，激活蛋白 C，从而抑制 FVa 和 FVIIIa 的活性，下调凝血级联反应，防止过度凝血。 TFPI 的抑制作用：组织因子途径抑制物（TFPI）是血浆中的一种重要抑制剂，可直接抑制 FXa 活性，并以 FXa 依赖的方式抑制 TF/FVIIa 活性。TFPI 有 α 和 β 两种主要亚型，其表达模式和作用机制有所不同。此外，抗凝血酶（antithrombin III）也是凝血过程的重要抑制剂，它在肝素等分子的辅助下，抑制凝血酶和其他凝血因子的活性。 Curr Opin Hematol 2024, 31:315–320 miRNA 的调控作用：多种 miRNA 可直接调节 TF 的表达，进而影响其功能。例如，miR - 19b 和 miR - 20a 在体外抑制 TF 表达，且在系统性红斑狼疮和抗磷脂综合征患者的单核细胞中表达降低；miR - 126 通过调节 TF 表达影响糖尿病患者的血管止血平衡；miR - 145 水平降低与静脉血栓栓塞症（VTE）患者的 TF 水平升高相关。 TF/FVIIa 的细胞内信号传导 Cancers 2023, 15, 1524 PAR 信号通路：PARs 是一类 G 蛋白偶联受体，可被 TF/FVIIa 复合物裂解激活，导致 Ca²⁺流入和 p44/42 MAPK 等信号通路的激活。PAR2 可被 TF/FVIIa 直接裂解激活，其信号传导可能依赖于 TF 的细胞质结构域。PAR2 的激活可释放细胞因子和血管生成因子，参与炎症、肿瘤等多种病理生理过程。 受体酪氨酸激酶（RTK）信号通路：TF/FVIIa 可通过裂解 EphB2 和 EphA2 等受体，影响细胞分裂和迁移；还可直接激活表皮生长因子受体（EGFR）、血小板衍生生长因子受体 β（PDGFRβ）和胰岛素样生长因子 1 受体（IGF - 1R）等 RTK，激活下游的 Ras/MAPK 或 PI3K/Akt 信号通路，促进细胞增殖、迁移和存活。 IGF - 1R 信号通路：IGF - 1R 在肿瘤细胞中常过度表达，TF/FVIIa 可剂量依赖性地激活 IGF - 1R，抑制癌细胞的凋亡。IGF - 1R 的激活涉及 Src 家族激酶的激活和 PDGFRβ 的转激活，其信号传导与 TF 的细胞质结构域和 caveolae 等结构有关。 整合素信号通路：整合素在细胞黏附、迁移等过程中发挥重要作用。TF/FVIIa 可通过其蛋白酶结构域中的整合素结合基序与 β1 整合素（ITGβ1）相互作用，激活 ITGβ1，影响肿瘤的发展和血管生成。 MAPK 信号通路：MAPK p42/44 在细胞增殖、分化和存活中起重要作用，TF/FVIIa 结合可激活 MAPK p42/44，其激活机制可能涉及 PKC 或 Src 家族激酶。此外，MAPK 信号通路还与 VEGF 诱导的 TF 过表达有关。 TF 途径与癌症的关系 癌症相关的高凝状态：癌症患者常出现高凝状态，增加了静脉血栓栓塞症（VTE）、肺栓塞（PE）、弥散性血管内凝血（DIC）等风险，同时高凝状态也可促进肿瘤的发生发展，如诱导血管生成。TF 在乳腺癌细胞中的表达与高凝状态相关，可被抗 TF 抗体抑制；TF 过表达与胰腺癌和卵巢癌的 VTE 相关，TF 阳性细胞外囊泡可作为 DVT 的预测标志物。 TF 与血管生成：TF 通过凝血相关间接途径和释放促血管生成因子直接途径促进血管生成。TF 诱导的凝血酶产生可形成纤维蛋白 clot，为血管生成提供基质，同时激活血小板释放促血管生成因子；TF 依赖的 PAR 信号通路可上调 VEGF 等促血管生成因子，下调抗血管生成分子如血栓反应蛋白，促进肿瘤血管生成。 TF 与肿瘤细胞存活：TF/FVIIa 复合物可通过激活抗凋亡信号通路，如 P42/44 MAPK 和蛋白激酶 B，抑制肿瘤细胞凋亡，促进细胞存活；还可通过影响细胞的免疫逃避和细胞毒性保护，增强肿瘤细胞的生存能力。 TF 与肿瘤转移：TF 在肿瘤转移中起重要作用，可通过纤维蛋白原和血小板依赖机制，减少自然杀伤细胞对肿瘤细胞的攻击；还可通过与整合素、PARs 等相互作用，增强肿瘤细胞的迁移和侵袭能力，促进肿瘤转移。 TFPI 与癌症的关系 TFPI 的肿瘤抑制作用：TFPI作为 TF 的天然抑制剂，具有肿瘤抑制作用。TFPI 的下调可减少乳腺癌细胞的凋亡，增加细胞增殖、迁移和侵袭，促进肿瘤转移；TFPI 在多种侵袭性肿瘤中常下调，其低表达与肿瘤进展、转移和预后不良相关。 TFPI 的抗肿瘤机制：TFPI 可通过诱导肿瘤细胞凋亡、抑制细胞增殖和迁移等方式发挥抗肿瘤作用。例如，TFPI 可抑制黑色素瘤、前列腺癌、胶质母细胞瘤等肿瘤细胞的侵袭和生长，诱导小细胞肺癌和胶质母细胞瘤细胞凋亡；外周血 TFPI 注射可抑制黑色素瘤生长，静脉注射重组 TFPI 可减少小鼠实验性肺转移。 TF与TFPI 相互关系 TFPI 对 TF 的抑制作用 直接抑制 TF/FVIIa 复合物：TFPI 是一种天然的抗凝剂，它可以直接与 TF/FVIIa 复合物结合，抑制其活性，从而减少凝血酶的生成。TFPI 的 Kunitz - 2（K2）结构域与 TF/FVIIa 复合物中的 FXa 结合，形成 TFPI - FXa - TF - FVIIa 四元复合物，进而抑制 TF/FVIIa 复合物对 FX 和 FIX 的激活作用，阻断凝血级联反应的进一步放大。 抑制凝血酶生成：通过抑制 TF/FVIIa 复合物的活性，TFPI 间接抑制了凝血酶的生成，因为凝血酶是凝血过程中的关键酶，它的生成减少有助于维持血液的正常流动性，防止血栓过度形成。 TF 和 TFPI 在癌症中的作用关系 TF 促进肿瘤进展，TFPI 抑制肿瘤进展：在癌症中，TF 的异常表达与肿瘤的生长、血管生成、转移和细胞存活等过程密切相关。TF 可通过激活 PARs、RTKs 等信号通路，促进肿瘤细胞的增殖、迁移和血管生成；而 TFPI 作为肿瘤抑制因子，可通过抑制 TF 介导的凝血过程和信号传导，减少肿瘤细胞的增殖和转移，诱导肿瘤细胞凋亡。 TF 和 TFPI 的失衡与肿瘤预后相关：肿瘤组织中 TF 的高表达和 TFPI 的低表达往往与肿瘤的不良预后相关，这种失衡可能导致肿瘤微环境中的凝血异常激活，促进肿瘤的生长和转移。 TF 和 TFPI 在凝血平衡调节中的相互作用 共同维持凝血稳态：在正常生理情况下，TF 和 TFPI 共同参与凝血平衡的调节。TF 在血管损伤时启动凝血过程，而 TFPI 则及时抑制过度的凝血反应，确保凝血过程在适当的范围内进行，防止血栓形成对机体造成损害。 相互影响表达和活性：TF 的表达和活性受到多种因素的调控，而 TFPI 的水平和功能也会影响 TF 的作用。例如，某些病理条件下 TF 表达增加，可能会导致 TFPI 的消耗增加，从而影响凝血平衡。 TFPI 的不同亚型与 TF 的关系 TFPIα 和 TFPIβ 的作用差异：TFPI 有 α 和 β 两种主要亚型，它们在组织表达模式、细胞表面结合机制和对 TF/FVIIa 及凝血酶原酶活性的影响等方面存在差异。TFPIα 主要与血浆膜结合，而 TFPIβ 通过 GPI 锚定在细胞表面，这些差异影响了它们与 TF 的相互作用方式和在凝血调节中的具体作用。 协同调节凝血过程：尽管 TFPIα 和 TFPIβ 存在差异，但它们在体内协同作用，共同调节 TF 介导的凝血过程，确保凝血系统的正常功能。 参考资料 Kobayashi, H.; Matsubara, S.; Yoshimoto, C.; Shigetomi, H.; Imanaka, S. Tissue Factor Pathway Inhibitors as Potential Targets for Understanding the Pathophysiology of Preeclampsia. Biomedicines 2023, 11, 1237. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.3390/ biomedicines11051237 Josefin Ahnstr€ om, Anastasis Petri and James T.B. Crawley. Tissue factor pathway inhibitor– cofactor dependent regulation of the initiation of coagulation，Curr Opin Hematol 2024, 31:315–320 DOI:10.1097/MOH.0000000000000838 Hassan, N.; Efing, J.; Kiesel, L.; Bendas, G.; Götte, M. The Tissue Factor Pathway in Cancer: Overview and Role of Heparan Sulfate Proteoglycans. Cancers 2023, 15, 1524. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.3390/ cancers15051524