Ianalumab

氨基观察/郑晓 近期，全球干燥综合征治疗领域的创新药研发迎来密集里程碑事件。 先是诺华宣布其研发的Ianalumab在治疗活动性干燥综合征的两项3期临床试验（NEPTUNUS-1与NEPTUNUS-2）中取得成功，并计划于近期递交新药上市申请； 紧接着荣昌生物的泰它西普也紧随其后3期临床试验成功，并于9月在国内递交上市申请，有望成为全球首款获批用于干燥综合征治疗的药物。 种种迹象表明，干燥综合征这一自身免疫疾病领域的大蓝海，即将迎来破冰的关键节点。 01 自免大蓝海 干燥综合征，无疑是自身免疫疾病领域当之无愧的“大蓝海”。 首先，其患病群体规模广泛。干燥综合征（SjS）是风湿免疫科临床中最常见的系统性自身免疫病之一。我国SjS的发病率为（6~12）/10万人，患病率达16~339/10万人，据此推算，国内目前干燥综合征患者基数已超450万。 其次，治疗需求相对明确。干燥综合征以“干涩”为起始症状，疾病前期主要表现为唾液腺、泪腺分泌功能受损，具体症状为眼部或口鼻干涩；但随着病情持续发展，后期会累及多脏器、多系统，出现全身症状，严重时甚至可能并发淋巴瘤，疾病进展后果不容小觑，这也对应了明确的治疗需求。 但遗憾的是，当前干燥综合征的治疗选择极为有限。 干燥综合征通常分为原发性干燥综合征（pSS）和继发性干燥综合征（sSS），目前相关药物研发主要集中于原发性干燥综合征（pSS）领域。 从现有用药来看，说明书明确标注干燥综合征适应症的药物十分匮乏，且多为治标不治本之策。截至目前，FDA尚未批准任何一款针对干燥综合征的创新疗法；在国内，说明书明确适用于干燥综合征的药物也仅有三类：眼部对症治疗药物、促进腺体分泌的药物（如毛果芸香碱、环戊硫酮/茴三硫），以及可用于治疗全身症状及系统受累的重组人白细胞介素2。 临床实践中，干燥综合征的超说明书用药现象普遍存在，但所用药物也多为传统药物，疗效有限。 这一现状更凸显了研发干燥综合征新疗法的迫切性，也对应了能够率先突围药物的想象空间。 02 率先突围的路径 长期以来，B细胞一直被视为干燥综合征干预的关键靶点。 在原发性干燥综合征的发病过程中，B细胞可分泌促炎性细胞因子，并向T细胞呈递抗原。PSS  患者的腺体组织中会出现三级淋巴结构或异位生发中心样结构，这些结构会促进自身免疫反应，破坏腺体组织；此外，PSS患者在自身免疫性B细胞发生多克隆活化后，还可能进一步发展为淋巴瘤。 而诺华与荣昌生物在该领域的突破，均印证了这一靶点的重要性。 诺华的Ianalumab是一款靶向B淋巴细胞活化因子受体（BAFF-R）的单克隆抗体。BAFF-R  作为B细胞表面的受体，与B细胞活化因子（BAFF）结合后，会启动非经典 NF-κB2及 PI3K/AKT等信号通路，这些通路对B细胞的分化、成熟与存活至关重要。而 Ianalumab 可通过与BAFF受体结合，抑制B细胞的激活与存活。 其在干燥综合征治疗中的对症潜力已得到确切验证。目前，NEPTUNUS-1与 NEPTUNUS-2两项3期临床试验的详细数据尚未公布，但此前的2期临床试验数据显示，所有Ianalumab 组患者的ESSDAI评分均较基线有所下降。 ESSDAI 评分是评估干燥综合征疾病活动度的重要指标，由多项评估要素构成，该试验中入组患者的 ESSDAI平均分为15.48±9.16分；其中，2期临床试验中，300mg剂量组（3期剂量）的改善最为显著，经安慰剂校正后的最小二乘均值变化为-1.92（p=0.092）。 与 Ianalumab类似，荣昌生物的泰它西普也是一款靶向B细胞的药物。作为双靶向融合蛋白，它能够同时靶向B细胞刺激因子（BLyS）与增殖诱导配体（APRIL），而BLyS与APRIL、均为调控B细胞功能的关键因子。 目前，泰它西普的3期临床试验数据同样尚未公布，但2期临床试验数据显示，经安慰剂调整的最小二乘法分析结果表明，泰它西普160mg组患者在治疗第24周时，ESSDAI评分较基线的变化值为-4.3。 在2期临床试验中，泰它西普也已展现出优异的疗效与良好的安全性，因此在《B细胞靶向药物治疗风湿免疫病中国专家共识（2024版）》中，该药被直接推荐用于干燥综合征的治疗，成为该共识中唯一一个适应证/应用指征明确包含干燥综合征的B细胞靶向药物。 未来，Ianalumab与泰它西普均会陆续公布3期临床试验数据，最终临床性能也将全面呈现。但无论如何，靶向B细胞无疑是当前干燥综合征治疗领域极具关注价值的方向。 03 期待进一步爆发 接下来，干燥综合征领域显然值得期待。 押注这一领域的药企不在少数，作用机制也各不相同。 JAK抑制剂方面，包括filgotinib、托法替布、巴瑞替尼等，可通过抑制JAK-STAT信号通路减少干扰素的产生。在原发性干燥综合征的相关试验中，filgotinib在部分患者中显示出ESSDAI的改善趋势，托法替布和巴瑞替尼的试验目前正在进行中。 TYK2抑制剂方面，如氘可来昔替尼，可通过抑制TYK2减少干扰素的产生，同时还可影响IL-23和IL-12信号通路。氘可来昔替尼在系统性红斑狼疮的2期试验中显示出对干扰素和B细胞通路的抑制作用，以及临床症状的改善，目前其用于治疗pSS的试验也正在进行中。 这也意味着，从“破冰”到疗效的逐步提升，是可以预见的。 如果Ianalumab与泰它西普相继获批并开始商业化，其超预期的市场表现将进一步吸引更多药企入局，正如当前MASH领域所展现的那样。 可以预见，未来干燥综合征领域有望催生新一代“药王”。 往 期 推 荐 1 医健企业前沿动态 2 医健行业BD/出海/投融资洞察 _ _ _ *声明：本稿件为转载，仅用于分享，不代表本公众号立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们将第一时间更正或删除，谢谢！

关注并星标CPHI制药在线 1. 诺华的PIP开发三重奏 诺华首席医学官Shreeram Aradhye日前公开指出，公司的研发重心正在逐步聚焦免疫学，而这背后最重要的支撑是三款被寄予厚望的"pipeline-in-a-product"候选资产：ianalumab、remibrutinib 和 YTB323。这三款药物覆盖了抗体、口服小分子和细胞疗法三种不同类型，背后却共享着同一个核心逻辑：通过机制的跨疾病适用性，把单一分子打造成一条完整的管线。 首先是 ianalumab。 这是一款靶向 BAFF-R 的单抗，能够同时阻断信号通路并通过抗体依赖的细胞毒作用清除 B 细胞。诺华最初曾在化脓性汗腺炎（HS）中测试这一分子，但在 II 期概念验证研究中，尽管对比安慰剂展现了一定疗效，公司仍选择果断放弃该适应症。其原因并非完全无效，而是疗效不足以在竞争激烈的 HS 市场中建立差异化优势。Aradhye 将这一决策解释为公司 PIP 策略的一部分：在管线化思维下，每一条适应症路径都要经过严格的商业门槛筛选，若缺乏竞争力，就必须及时止损，把资源集中在更具潜力的领域。相较之下，干燥综合征成为了 ianalumab 的重点突破口。其在 II 期试验中显著改善了患者症状与疾病控制，随后两项 III 期研究（NEPTUNUS 1 和 2）共纳入 780 名患者，预计将在 2025 年三季度读出主要结果。更广泛的探索还包括系统性红斑狼疮、系统性硬化症以及免疫性血小板减少症等多个适应症。ianalumab 的研发路径充分体现了 PIP 模式的"筛选-聚焦-外延"的逻辑。 其次是 remibrutinib。 作为一款高选择性的口服 BTK 抑制剂，它在研发定位上被称为"fifth-in-class"，但诺华的目标是打造"best-in-class"。与此前几代 BTK 抑制剂不同，remibrutinib 几乎完全避免了对其他酶的抑制，安全性和选择性成为它得以横向扩展的基础。2024 年底，诺华已向 FDA 提交了针对慢性自发性荨麻疹（CSU）的上市申请，核心数据来自 REMIX-1 与 REMIX-2 两项长期随访研究，显示患者症状能在 52 周内持续缓解，且安全性良好。与此同时，remibrutinib 的适应症布局远不止 CSU：它已经进入慢性诱发性荨麻疹的 III 期临床，另有超过 1100 名患者参与的 HS 研究正在进行，此外还在探索多发性硬化、重症肌无力和食物过敏等多个适应症。Aradhye 将其称为"典型的 PIP药物"，一款口服小分子具备覆盖过敏、免疫和神经肌肉疾病的多适应症平台的潜质。 最后是 YTB323。 这是一款基于 T-Charge 平台的次世代 CAR-T 细胞疗法。不同于传统 CAR-T 需要漫长的体外扩增过程，T-Charge 能在 10 天内完成回输，让细胞在患者体内扩增。这一速度和可及性的大幅提升，为其跨越肿瘤与自身免疫疾病之间的界限创造了条件。2025 年 EULAR 大会上公布的早期研究结果显示，在 21 名系统性红斑狼疮患者中，YTB323 能实现强效 B 细胞清除，并改善疾病活动，安全性与传统 CAR-T 相当。诺华计划将其进一步扩展至狼疮性肾炎、肌炎、血管炎、多发性硬化和重症肌无力，构建一个覆盖多种 B 细胞驱动型自身免疫病的"细胞治疗平台"。这意味着 CAR-T 正在从单一癌症治疗，转型为潜在的免疫疾病 PIP。 2. 当前诺华资产布局 2025 年第二季度，诺华前 20 大畅销药物中，肿瘤（44%）与心血管（26%）占据了公司收入的七成。其中肿瘤药物收入超过 51 亿美元，心血管则达到 30 亿美元。相比之下，免疫学（22%）虽然份额较小，但已经成为诺华明确标注为未来重点突破的方向，对应的正是 ianalumab、remibrutinib 和 YTB323 这样的 pipeline-in-a-product 项目。 图1. 诺华2025年Q2销售额前20药物适应症分布图。 这意味着诺华正在经历一次"去多元化"的深度转型。过去的诺华是一个典型的多元化医药集团，心血管、肿瘤、中枢神经、眼科、代谢等领域全面布局，但诺华的头牌产品Entresto在2025年第二季度的销售表现上（23.57亿美元）落后于大多数制药巨头的当家花魁，例如诺和诺德的Ozempic（49.6亿美元）、礼来的Mounjaro（51.99亿美元）、强生的Darzalex（35.39亿美元）、艾伯维的Skyrizi（76.31亿美元）、罗氏的Hemlibra（24.21亿瑞郎）、默沙东的Keytruda（79.56亿美元）、吉利德的Biktarvy（35.3亿美元）、赛诺菲的Dupixent（44.64亿美元）和百时美施贵宝的Eliquis（36.8亿美元）。相较而言，诺华对于修美乐和Keytruda那样"一剑能挡百万敌兵"的超巨产品内心是充满渴望的。 3. 酝酿中的转型，以PIP为支撑 自 2022 年以来，诺华通过剥离山德士（Sandoz，仿制药与生物类似药业务）、压缩研发战线，逐步塑造自己为 "纯粹的创新药公司"。而这种转型的标志，就是把有限资源集中在几个能形成 PIP 效应的赛道上。 从财务构成上看，肿瘤和心血管已经形成坚实的现金流基盘，而免疫正是下一块战略拼图。与肿瘤的高竞争度不同，免疫学在干燥综合征、系统性硬化症、免疫性血小板减少症等多个领域仍有"空白市场"，一旦 ianalumab、remibrutinib 和 YTB323 获批并顺利扩展适应症，免疫学有望像当年的 Humira 一样，成长为诺华新的长期增长极。支撑诺华这一转型的底气，正是 正在孕育管线的PIP资产。 通过 ianalumab、remibrutinib 和 YTB323 的组合，诺华向外界展示了 PIP 模式在大药企层面的系统化落地：以机制为导向，提前画出适应症版图，在不同疾病赛道中同时推进；通过临床和商业门槛进行动态筛选，把资源投向最具潜力的路径；并通过分子多元化（抗体、小分子、细胞疗法）确保风险分散。这种模式的核心，不仅是提升研发投资的产出效率，更是构建企业未来十年增长的生态。 诺华的这三款资产展现出一种新的研发范式：药物不再以单一疾病为归宿，而是从立项之初就被设计成跨病种的平台。以机制为起点，设置清晰的商业阈值，用适应症扩展形成持续增长曲线。这种模式与过去"先单病种成功、再逐步扩展"的传统路径相比，更具主动性和前瞻性，也更依赖研发与商业团队的紧密协同。它不仅提高了研发投入的产出效率，还使药物从一开始就承载着"管线化"的预期。这也解释了为什么资本市场越来越把 PIP 资产等同于小型管线，愿意给予其远超单一产品的估值溢价。 4. PIP，孕育药王的模式 PIP 模式在新老以及未来药王Humira、Keytruda和Ozempic身上都得到了最明显的体现。从 Humira 到 Keytruda，再到 GLP-1，可以清晰看到 PIP 模式的演进轨迹。Humira 代表了 从单一产品到多适应症的自然演化，它的成功更多依赖真实世界证据和循序渐进的扩展；Keytruda 则体现了 主动设计、系统推进的战略转变，从研发初期就被塑造成一个跨癌种平台；而 GLP-1 的崛起则进一步证明 基础机制的跨疾病价值 可以在代谢病这样的慢病领域被放大，甚至通过并发症管理开辟出全新的治疗生态。 它们的共同点是，均凭借 PIP 逻辑从"单品"成长为"平台"，并最终晋升为全球药王。Humira 曾经创造过 210 亿美元的历史性峰值，Keytruda 正在刷新 300 亿美元的新纪录，而 GLP-1 药物则以代谢病的高发性与并发症的广谱性，正在形成未来十年的超级品类。 因此可以说，PIP 是孕育药王的温床。它不仅是一种研发策略，更是一种商业与资本的放大器：机制跨疾病的迁移性，为药物提供了适应症横向扩展的路径；多病种收入曲线的叠加，赋予了资产极长的生命周期；而资本市场也正是因为这种"药物即管线"的特质，愿意持续赋予它们高估值。每一代药王的诞生，背后都有 PIP 模式在发挥作用。 Humira：免疫领域的先行者 2002 年，Humira 首次获批用于类风湿关节炎。彼时，它只是 TNF-α 抑制剂家族中的新成员，并没有人预料到它会成为史上最畅销的药物。然而随着临床研究的不断深入，Humira 的适应症迅速扩展到银屑病关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、银屑病、葡萄膜炎以及儿童炎症性疾病。它从风湿科一路扩展到消化科、皮肤科、眼科，几乎横跨整个免疫炎症领域。2012 至 2022 年间，Humira 十年蝉联全球药物销售冠军，年峰值收入超过 210 亿美元，占据了艾伯维营收的半壁江山。Humira 的成功，让业界切看到，一个单一抗体分子可以被开发成一条横跨多病种的完整管线。 Keytruda：肿瘤免疫的集大成者 如果说 Humira 的成功更多是"边走边扩展"的路径依赖，那么 Keytruda 则代表了更具战略主动性的 PIP 模式。2014 年，Keytruda 首次获批用于黑色素瘤。默沙东在早期就意识到 PD-1 通路的广谱潜力，因此迅速推动一系列篮式试验和平行适应症研究，几乎同时在肺癌、胃癌、肾癌、头颈癌、膀胱癌等多个瘤种上建立临床证据。到 2024 年，Keytruda 已覆盖 20 多个癌种，年销售额突破 290 亿美元，成为新的药王。Keytruda是公司在研发初期就主动设计的 PIP 战略：通过机制的广谱性和临床路径的并行推进，构建起了一个庞大的肿瘤免疫生态。这种"药物即平台"的思路，把 PIP 从偶然经验提升为可以复制的方法论。 GLP-1：代谢病时代的接力者 进入 2020 年代，PIP 的逻辑在代谢病领域再次得到印证。诺和诺德的 semaglutide（Ozempic、Wegovy、Rybelsus）和礼来的 tirzepatide（Mounjaro、Zepbound），最初都定位于 2 型糖尿病治疗。但很快，人们发现 GLP-1 及其衍生分子不仅能控制血糖，还能显著减重，并带来心血管、肾脏乃至肝脏方面的获益。于是，临床开发快速向肥胖、心衰、慢性肾病、MASH等多个领域延伸。2025 年第二季度，诺和诺德的 GLP-1 产品收入接近 90 亿美元，礼来更是超过 85 亿美元，两家公司几乎凭借单一分子家族就重塑了整个企业的增长曲线。GLP-1 的成功表明，PIP 并不限于免疫或肿瘤领域，而是可以延伸至代谢类慢病，并通过并发症治疗形成全新的疾病生态。 5. 汲汲于PIP的制药巨头 如果说 Humira、Keytruda 与 GLP-1 代表了 PIP 的历史、当下与未来，那么 2025 年第二季度各大制药巨头的财报，则清晰展现了这一模式在现实中的分量。PIP 不再只是个别产品的偶然现象，而已经深度渗透进公司的增长引擎之中。 在代谢病领域，GLP-1 药物无疑是最耀眼的 PIP 样本。2025 年第二季度，诺和诺德的 semaglutide 产品线（Ozempic、Wegovy、Rybelsus）合计收入超过 89 亿美元，其中 Wegovy 同比大涨 75%，已占公司总收入的四分之一以上。礼来的 tirzepatide（Mounjaro、Zepbound）则以超过 85 亿美元的季度收入，占据了公司营收的半壁江山。两大巨头几乎以"产品即管线"的姿态在兑现 PIP 的潜力。 已获批适应症：2 型糖尿病、肥胖、心血管风险降低（既往有心血管事件人群）、慢性肾病（2024 年 FDA 批准）、阻塞性睡眠呼吸暂停（2025 年 FDA 批准）、MASH（代谢相关脂肪性肝炎，2025 年 FDA 批准）。 在研扩展：心衰（HFpEF/HFrEF）、中风预防、阿尔茨海默病（探索阶段）。 这种从代谢出发，快速外延到心血管、肾脏、肝脏和呼吸疾病的跨领域扩展，使 GLP-1 成为真正意义上的"超级 PIP"，未来十年有望创造前所未有的商业体量。 在免疫炎症领域，赛诺菲的 Dupixent 与 艾伯维的 Skyrizi、Rinvoq 组合则发挥着承前启后的作用。 Dupixent：Q2 收入达到 44.6 亿美元，同比增长 16%。已在 特应性皮炎、哮喘、鼻息肉、嗜酸性食管炎（EoE） 获批，并在 COPD 中取得关键突破。 Skyrizi（risankizumab）：Q2 收入 76.3 亿美元，同比增长 62%。已在 银屑病、银屑病关节炎、克罗恩病 获批，并在 溃疡性结肠炎 中进入后期开发。 Rinvoq（upadacitinib）：Q2 收入 20.3 亿美元，同比增长 42%。已在 类风湿关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、非放射学脊柱炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、特应性皮炎 获批。 这三款药物共同接替 Humira，形成新的 PIP 矩阵，横跨皮肤科、风湿免疫科和消化科，构成 艾伯维与赛诺菲在免疫炎症领域的双重增长极。诺华的 Cosentyx 也在不断拓展，从 银屑病、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、非放射学脊柱炎 延伸到 溃疡性结肠炎与克罗恩病，逐渐展现出 PIP 的特征。 在肿瘤领域，默沙东的 Keytruda 依然是 PIP 模式的现象级代表。2025 年第二季度，Keytruda 销售额达到 79.6 亿美元，占公司整体收入的一半以上。 已获批适应症：黑色素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌、胃癌、食管癌、宫颈癌、头颈鳞癌、霍奇金淋巴瘤、三阴性乳腺癌等，覆盖超过 20 种瘤种。 在研扩展：广泛的联合疗法（ADC、放疗、IO+IO 组合）、新辅助与辅助治疗路径。 百时美施贵宝的 Opdivo 同样延续了 PIP 的逻辑，单季收入 25.6 亿美元，适应症横跨黑色素瘤、肺癌、肾癌、胃癌、食管癌，并与 Yervoy、Opdualag 等组合在多癌种中形成互补。罗氏的 Tecentriq 虽然在 2025 年上半年录得小幅下滑，但凭借在肺癌、TNBC、肝癌 等适应症中的应用，依然体现了 PIP 的特征。 综合来看，2025 年第二季度财报表明，PIP 模式已经成为全球制药公司的主流增长逻辑。无论是代谢病、免疫炎症还是肿瘤，真正的龙头药物都在按照PIP的思路被开发和经营。与过去依赖专利保护延长生命周期不同，当下的竞争已经转向比拼谁能更快、更系统地把一个机制的潜力挖掘出来，并让一个分子覆盖尽可能多的疾病版图。 6. 展望：得PIP者得天下 从诺华的实践到 Humira 和 Keytruda 的历史轨迹，再到 GLP-1 带来的代谢病热潮，以及 Biotech 企业的积极尝试，Pipeline-in-a-Product 已经不再是孤立的成功故事，而是逐渐演化为制药行业的核心模式。它改变了研发的逻辑：从以疾病为中心转向以机制为中心；它重塑了商业模式：从单一重磅炸弹资产转向多适应症收入曲线；它也重构了资本市场的估值体系：一个分子可以被视作一整条管线。 在研发层面，PIP 模式意味着临床开发越来越强调并行和跨适应症的规划，篮式试验和平台化设计将成为常态。企业在立项之初就必须回答一个问题：这个分子是否具备跨疾病的可迁移性？在商业层面，PIP 让药物的生命周期得以不断延长，也形成了强有力的市场壁垒。当一个产品已经在多个适应症上确立标准治疗地位时，后来者很难撼动它的统治力。资本层面，PIP 资产往往成为并购与授权的焦点，因为它们不仅能带来短期收入，更能在长期内支撑企业的估值。 2025 年第二季度的财报数据验证了这一趋势：无论是 GLP-1 在代谢病的爆发式增长，还是 Dupixent、Skyrizi、Rinvoq 在免疫领域的接力，抑或 Keytruda 在肿瘤中的持续扩展，几乎所有增长最快的资产都具备典型的 PIP 特征。可以说，未来的行业竞争将不再是"谁能开发出一个新药"，而是"谁能把一个药物做成一条管线 展望未来，PIP 模式的价值还可能进一步扩大。RNA 药物、双特异性抗体、细胞与基因疗法等新兴技术，如果能够证明机制的跨病种适用性，同样有潜力复制 PIP 的路径。对于 Biotech 而言，如何在有限资源下平衡聚焦与扩展，将是能否成功的关键。而对大型药企而言，谁能在研发、临床与市场的衔接中更高效地执行 PIP 战略，谁就更有机会在下一个周期中保持领先。 Ref. Grogan, K. Novartis's 'Pipeline-In-A-Product' Assets Pro END 智药研习社近期直播预告 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~