Eravacycline Dihydrochloride

依拉环素临床应用综合评价项目 “依拉环素临床应用综合评价项目”终期报告显示： 依拉环素在治疗来自ICU、血液科、移植科、呼吸科等多个科室的3369名感染患者，尤其对于碳青霉烯耐药的鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌等多种病原体导致的肺部感染患者中，显示出良好的疗效和安全性； 依拉环素治疗3天时的整体有效率为91.1%，治疗结束时整体有效率为90.1%，患者平均3.2天退热。 云顶新耀（HKEX 1952.HK）是一家专注于创新药研发、临床开发、制造和商业化的生物制药公司，今日宣布由国家卫生健康委抗菌药物临床应用与耐药评价专家委员会发起并主办的“依拉环素临床应用综合评价项目”总结会在北京举行，并发布了项目终期报告。该项目旨在对我国新型抗菌药物用于感染治疗的临床综合评价，进一步促进新上市抗微生物药物在临床应用中的合理性，为国家制定相关政策提供数据支持，更好地服务于患者。终期报告显示，经依拉环素治疗3天时的整体有效率为91.1%，治疗结束时的总治疗有效率为90.1%。 抗微生物药物耐药性（Antimicrobial Resistance，AMR）是21世纪全球最严峻的健康挑战之一。世界卫生组织（WHO）称，到2050年，每年可能约有1000万人死于AMR，这也将超过癌症的死亡人数，使得AMR成为致死的主要原因。 依拉环素临床应用综合评价项目自2023年9月23日启动，于2024年11月完成项目数据收集。项目共采集病例3369例，来自全国231家医院的839位医生。总结会上共发布六份终期报告，包括一份总项目数据分析报告以及五份专科报告。数据显示，依拉环素主要用于病情复杂的感染患者，3369例病例来源科室中，ICU最多，其次为血液科，分别占46.8%和23.6%；从感染类型来看，肺炎最为常见，占比62.5%，肺炎合并血流感染和肺炎合并腹腔感染分别占比7.1%和5.0%；在2373例单一病原体感染中，鲍曼不动杆菌最为常见，占比52.0%，其次为肺炎克雷伯菌，占比26.1%。依拉环素治疗的这些病例中，体外药敏结果显示：鲍曼不动杆菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别为92.9%和90.3%，肺炎克雷伯菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别为82.0%和82.1%（根据CLSI折点）。依拉环素对单一感染病原体的鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌敏感率分别为95.5%和92.5%（根据ChinaCAST折点）。  临床疗效分析显示，依拉环素治疗3天时的整体有效率为91.1%；治疗结束时整体有效率为90.1%，患者平均3.2天退热；从病原体分析来看，依拉环素对不同病原体的治疗结束时有效率分别为大肠埃希菌94.0%、鲍曼不动杆菌91.4%、肺炎克雷伯菌91,2%，嗜麦芽窄食单胞菌90.3%；治疗结束时微生物学整体有效性评价显示，其总有效率为90.7%；从第30天感染转归来看，总临床有效率为85.9%；患者预后分析显示，患者好转出院率为83.0%。研究中，依拉环素安全性良好，总体不良反应发生率仅2.7%。综上所述，依拉环素在治疗来自ICU、血液科、移植科、呼吸科等多个科室的感染患者，尤其对于碳青霉烯耐药的鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌等多种病原体导致的肺部感染患者中，显示出良好的疗效和安全性。 罗永庆 云顶新耀首席执行官 依拉环素临床应用综合评价项目终期报告的发布具有里程碑式意义，报告表明依拉环素（依嘉®）抗菌谱广、抗菌活性强、治疗多重耐药菌所致感染的临床疗效显著，不良事件发生率低，为临床积极应对多重耐药菌感染威胁提供了有力武器。目前，抗微生物药物耐药性已被WHO列为全球十大公共卫生威胁之一，到2050年，每年可能导致1000万人死亡，超过癌症的死亡人数，成为致死的主要原因，给人类健康带来沉重的疾病负担。 作为全球首个且唯一的全新一类的抗菌药物—氟环素类，依拉环素已获得国内外多个治疗指南/共识的推荐，并被列入最新2024WHO更新的具有重要医学意义的抗微生物药物清单。未来，随着更多真实世界研究的开展和临床用药经验的积累，依拉环素还将展现出更广阔的应用前景，我们也将致力于让依拉环素精准惠及更多感染患者。 徐英春教授 “依拉环素临床应用综 合评价项目”总牵头人 北京协和医学院临床检 验诊断学系主任 依拉环素临床应用综合评价项目采集病例涵盖了多个科室，这一数据集的规模与完整性在国内和国际同类研究中居于领先地位，为深入理解感染性疾病的治疗与抗菌药物管理提供宝贵的实证基础。依拉环素在耐药菌感染治疗中的有效性，特别是在重症和血液科的应用，为患者带来了良好的临床获益，终期报告验证了依拉环素的疗效和安全性，期待未来有更多的患者从中获益。 此前，“依拉环素临床应用综合评价项目”中期报告在今年8月份公布，疗效分析显示依拉环素在ICU和血液等科室，尤其是鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌等病原体所致肺部感染方面，显示出良好的有效性和安全性。 依嘉®于2023年3月获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的批准，并于当年7月成功商业化上市，抗菌谱覆盖临床常见包括多重耐药菌在内的革兰阴性菌、革兰阳性菌、厌氧菌，以及包括耐药肺炎支原体在内的非典型病原体，被列入2023版中国《耐碳青霉烯革兰阴性菌（CRO）感染的诊疗与防控指南》等多项临床指南和专家共识。2024年3月，WHO更新了“医学上重要的抗微生物药物”（Medically Important Antimicrobials，MIA ）清单，基于氟环素对四环素侧链的全新改造使其在耐药机制上有了很大变化，WHO将氟环素单独归类为新的抗菌药物类别，依拉环素为该类中唯一药物。 关于依嘉®（依拉环素） 依嘉®（依拉环素）是全球首个氟环素类抗菌药物，用于治疗包括临床常见多重耐药菌在内的革兰阴性菌、革兰阳性菌、厌氧菌等所引起的感染。依嘉®目前已在美国、欧盟、英国、新加坡、中国大陆、中国香港和中国台湾地区被批准用于治疗复杂性腹腔内感染（cIAI）。依嘉®是云顶新耀从Tetraphase制药公司（为Innoviva, Inc.的全资子公司）授权引进。 关于依拉环素临床应用综合评价项目 该项目由国家卫生健康委抗菌药物临床应用与耐药评价专家委员会发起并主办，北京康盟慈善基金会、北京生命绿洲公益服务中心共同承办，旨在对我国新型抗菌药物用于感染治疗的临床综合评价，进一步促进新上市抗微生物药物在临床应用中的合理性，为国家制定相关政策提供数据支持，更好的服务于患者。 如需了解依拉环素临床应用综合评价项目终期报告的更多信息，请访问项目官方网站： http://www.kangnaiyaopingjiawei.com/?page_id=1751 关于云顶新耀 云顶新耀是一家专注于创新药和疫苗研发、临床开发、制造和商业化的生物制药公司，致力于满足亚洲市场尚未满足的医疗需求。云顶新耀的管理团队在中国及全球领先制药企业从事过高质量研发、临床开发、药政事务、化学制造与控制（CMC）、业务发展和商业化运营，拥有深厚的专长和丰富的经验。云顶新耀已打造多款疾病首创或者同类最佳的药物组合，公司的治疗领域包括肾科疾病、感染性和传染性疾病、自身免疫性疾病。有关更多信息，请访问公司网站：www.everestmedicines.com。 前瞻性声明 本新闻稿所发布的信息中可能会包含某些前瞻性表述，乃基于本公司或管理层在做出表述时对公司业务运营情况及财务状况的现有看法、相信、和现有预期，可能会使用“将”、“预期”、“预测”、“期望”、“打算”、“计划”、“相信”、“预估”、“确信”及其他类似词语进行表述。这些前瞻性表述并非对未来业绩的保证，会受到风险、不确定性及其他因素的影响，有些乃超出本公司的控制范围，难以预计。因此，受我们的业务、竞争环境、政治、经济、法律和社会情况的未来变化及发展等各种因素及假设的影响，实际结果可能会与前瞻性表述所含资料有较大差别。本公司及各附属公司、各位董事、管理人员、顾问及代理未曾且概不承担更新该稿件所载前瞻性表述以反映在本新闻稿发布日后最新信息、未来项目或情形的任何义务，除非法律要求。

备受冷落的License-in商业模式正迎来发展拐点。 近几年，在盈利的压力下，越来越多的Biotech选择了将自研管线License-out来获得首付款及里程碑款项，增加自身现金流维持企业发展。从过去几年国内License-out的数据也可以看出，国内Biotech们License-out交易已经进入量价齐升的阶段。在今年前三季度，对外授权项目数量同比增加11笔，披露交易总金额同比增长100%。 近几年国内药企License-out情况（单位：百万美元），数据源自国盛证券 更加值得注意的是，在各种对外授权交易频频爆出的当下，充满争议的License-in商业模式也开始走通，几家主打该模式的药企正以自身的实际发展，验证了该路径的可行性。 01 盈利是硬标准 盈利是Biotech绕不过去的话题。 无论是依靠自研产品的商业化销售，还是将管线对外授权获取首付款，Biotech正在想办法扭亏为盈，而在这其中，License-in这条路在License-out一波接一波的光环下，显得落魄不已。 之前，市场对于License-in模式存在疑问，尽管它能帮助企业快速获取管线，缩短研发周期，但这条路似乎更适合容错度更高的Pharma去走，而非风险承担能力较弱的Biotech。 现在，以云顶新耀、再鼎医药为代表的Biotech正在以自己的实际行动，证明这条路走得通。 以云顶新耀这家国内License-in模式的代表企业为例，它在2023年实现总收入同比大幅增长884%的基础上，在2024H1再次实现总收入3.02亿元，环比2023H2大幅增长158%，并且实现了商业化层面盈利。 具体来看，云顶新耀的主要营收来自于依嘉（依拉环素）和耐赋康这两款从海外引进的产品。其中，依嘉在2024H1实现收入1.34亿元，并且自去年7月商业化上市以来已经累计收入2.33亿元；而耐赋康在今年5月商业化上市之后，仅仅一个月就实现销售1.67亿元。自公布半年业绩后，两个多月的时间云顶新耀股价已累计涨超80%。 另一家主打License-in模式的再鼎医药也走到了盈利的拐点。2024年前三季度，再鼎医药实现总收入2.9亿美元，同比增加44.32%。在2021年~2023年间，再鼎医药亏损持续收窄，分别为-7亿美元、-4.4亿美元、-3.4亿美元，今年前三季度，亏损净额1.75亿美元，同比减少26.66%。 企业营收的改善也在二级市场有所体现，截至11月初，再鼎医药H股股价为超25港元，相较今年8月的12港元，已经翻倍。此外，一家主攻免疫学和炎症的跨国Biotech，Zenas BioPharma（上海泽纳仕生物）在今年9月成功登陆纳斯达克，募集资金约2.3亿美元，它所依赖的也是License-in模式。 从市场角度而言，两家企业迎来发展拐点的同时，也将License-in模式能否成功的疑问消除，打破了市场对于该模式的态度。只是，他们依靠什么来改变的呢？ 02 做对了什么 ■ 效率是成败基础 近些年，国内药企BD已经由License-in模式转为License-out，除了顺应产业发展趋势外，License-in模式自身的缺点也阻扰了企业更多的投入。 2015年~2024Q3，国内药企License-in/out项目数量，数据源自国盛证券 虽然License-in模式可以跳过药物发现阶段的风险，使整体研发难度降低，药企能够快速丰富产品管线，缩短产品上市周期等优点，但成本、临床开发、后续回报以及持续竞争力等问题依然是药企亟待解决的。 对于走License-in路线的药企来说，效率就是首要任务，只有聚焦关键业务保持高效执行力，才有可能突围成功。 以云顶新耀为例，2022年时，他将旗下仅有的一款在国内获批上市不到3个月的产品拓达维（戈沙妥珠单抗），在大中华区、韩国和部分东南亚国家的开发和商业化独家权利退回给吉利德。虽然交易获益3亿美元，但在二级市场却引发争议，股价较峰值下跌超90%。 之所以会做出这样的选择，在于云顶新耀希望避开内卷严重的肿瘤赛道，而将产品聚焦在肾科、抗感染以及自免赛道上，并且这些领域都有极大的市场空间，足够支撑起公司的营收。后来的事实也证明，当初的断臂求生是一个优秀的选择，没有业务的聚焦也不可能有业绩的逆风翻盘。 然而仅仅只有效率还不够，再鼎医药在2018年引进的尼拉帕利在当年年底就成功上市，效率不可谓不高，并且后续获批药物也越来越多，然后期待中的爆款却并没有出现。也就是说，在效率之外还需其他的因素。 ■ 差异化是竞争底气 具有差异化优势的产品，商业化之路才能走得顺。 时间来到2023年，云顶新耀旗下的依嘉（依拉环素）和耐赋康分别在7月和11月获批。其中，依拉环素是全球首个氟环素类新型抗菌药物，是云顶新耀2018年从Tetraphase授权引进，此前已在美国、欧盟、英国、新加坡等地被批准用于治疗复杂性腹腔内感染 (cIAI)；耐赋康则是国内仅有用于治疗成人原发性IgA肾病的对因治疗药物，是云顶新耀与Calliditas签订独家授权许可协议所得。 依嘉在上市之后获得好评，被列入2023版中国《耐碳青霉烯革兰阴性菌（CRO）感染的诊疗与防控指南》等多项临床指南和专家共识。耐赋康凭借着全球首个IgA肾病对因治疗药物的身份，被改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）纳入了《2024版KDIGOIgA肾病和IgA血管炎临床管理实践指南（公开审查草案）》。 再鼎医药的发展拐点，同样离不开差异化产品的出现。 以2023年获批的卫伟迦（Vyvgart）为例，上市4个月便收入1000万美元，2024H1收入达3640万美元，再鼎医药也将其2024年销售指引由7000万美元上调到8000万美元。 Vyvgart是再鼎医药在2021年以1.75亿美元预付款和里程碑付款从Argenx获得，而Argenx在今年前三季度也凭借Vyvgart获得14.49亿美元的营收，其中2024Q3收入5.73亿美元，同比增长74%。 Vyvgart通过阻止FcRn与IgG结合，进而阻断IgG的再循环过程，最终缓解各种致病性IgG介导的自身免疫病。2021年便被FDA批准用于治疗抗乙酰胆碱受体（AChR）抗体阳性的成人全身型重症肌无力（gMG）。 虽然全球重症肌无力的年发病率并不高，但由于重症肌无力是一种慢性病，真实患者群体规模累加计算也已超过70万。在此之前，重症肌无力并没有特别好的靶向疗法，以非靶向的糖皮质激素、免疫抑制剂等为主，在疾病长期控制以及安全性等方面均有不足。 另一方面，随着重症肌无力创新药物上市，市场需求也在激增。据弗若斯特沙利文的数据，全球重症肌无力治疗药物市场在2020年~2025年间，将从12.6亿美元增至30.48亿美元，复合增长率达19.3%。 更重要的是，Vyvgart的潜力不止如此，Argenx希望将其适应症拓展到15项，并陆续开展了临床，而再鼎医药也在跟进，这也是其前景被市场看好的重要原因。 依嘉和Vyvgart都证明了产品的差异化是商业化顺利推进的重要基础，而如何找到具有差异化的产品则是License-in的核心能力。 ■ 选品能力是支点 对License-in而言，会选固然重要，选择的时机也很重要。 不管依嘉和耐赋康作为能填补市场空缺的刚需类药物，推动了企业业绩的上涨，还是Vyvgart避开了MNC激烈竞争的肿瘤、慢病等热门领域，选择源头创新，并布局有差异化的适应症。做出这个选择的背后，却是他们对于License-in模式的深度洞察。 创新药的诞生过程都是九死一生，任何一个环节出现问题都有可能前功尽弃。 云顶新耀选择以商业化前景为标准、临床洞察为依据，通过判断药物所在领域有无巨大的未被满足的临床需求，尤其是患者需求的迫切程度，再结合药物所在市场未来的竞争格局、医生治疗方案的选择，以及产品的可及性等方面去判断。当这些因素都有相对确定的答案后，再以临床洞察去寻找合适的在研产品。 更重要的是，做出判断的时间要比市场早5年以上。 从结果来看，云顶新耀的选品能力无疑是值得肯定的，无论是依嘉还是耐赋康，即便是放弃的戈沙妥珠单抗，如无市场前景也不可能回笼数亿美元帮助企业度过新品上市前的艰难时刻。 回看再鼎医药引进的项目，虽然覆盖了肿瘤、感染、中枢神经以及自免等领域，不像云顶新耀那样聚焦，但合作对象之后陆续被MNC所收购。 如2016年，再鼎医药从Tesaro公司引进了尼拉帕利，之后在2018年，Tesaro被GSK斥资51亿美元收购。这样的情景陆续发生在Five Prime、Turning Point Therapeutics、Mirati和Karuna等合作伙伴的身上。 再鼎医药近几年主要License-in项目，据公开信息收集整理 MNC的收购无疑是对再鼎医药所引入这些项目前景的背书，也从侧面证明了再鼎医药的选品能力。 另一方面，从企业的产品管线也可以看出它们的选品逻辑。 以云顶新耀为例，肾脏疾病、感染性疾病、自免和mRNA平台是其接下来主要布局的领域，并且按照商业化阶段进行了重要安排。 云顶新耀产品管线，图源企业官网 作为接棒依嘉的头孢吡肟-他尼硼巴坦和伊曲莫德，都已处于临床3期阶段。其中，头孢吡肟-他尼硼巴坦是一种β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂(BL/BLI)抗菌药物，用于治疗选择针对由抗菌药物耐药的革兰阴性菌引起的严重细菌感染，目前其NDA申请已获FDA受理并进行优先审评，在中国也被纳入优先审评品种。 伊曲莫德则在2023年10月获FDA的NDA批准，用于治疗中重度活动性溃疡性结肠炎（UC）成人患者。同时，伊曲莫德治疗UC的亚洲多中心临床3期研究诱导期也取得了积极顶线结果，其后续研究正在加速推进。再下一阶段的Zetomipzomib（泽托佐米）和EVER001也在积极推进中。 当然，无论是云顶新耀还是再鼎医药，在License-in模式逐渐走通的情况下，也着手布局自研药物，期望今后形成“自主研发+外部合作”双轮驱动的进阶模式。 03 拐点已至但道路还长 虽有云顶新耀的珠玉在前，但也有联拓生物的退市在后，License-in模式要彻底走通还需解决一些问题。 如果说云顶新耀和再鼎医药在发展过程中经历了不少波折，那么Zenas（泽纳仕）的发展则是License-in模式的典型案例。 Zenas是一家主攻免疫学和炎症的跨国（美国-中国）生物制药公司，上海泽纳仕生物科技有限公司成立于2021年，其创始人兼执行董事长Lonnie Moulder，在再鼎医药、Trevena等公司任董事，还曾创立过Tesaro（被GSK51亿美元收购）。 目前，Zenas的核心产品是Obexelimab，这是一款从Xencor引进的药物。值得注意的是，Obexelimab此前就被Xencor授权给安进，而后又被安进退回。Zenas在引入Obexelimab后积极推进临床，于2023年公布了优秀的临床2期数据。 良好的数据吸引了百时美施贵宝的关注，双方签订协议在日本、韩国、新加坡和澳大利亚等地开发用于治疗自身免疫性疾病的Obexelimab并将其商业化，Zenas将获得5000万美元预付款以及百时美施贵宝的股权投资，以及潜在1.495亿美元的里程碑款项。除了Obexelimab之外，Zenas还有4个从外部引进的药物管线，也是以免疫与炎症疾病为主要适应症。 凭借着管线的顺利推进和管理层的努力，Zenas在成立3年的时间内融资了3轮，筹集了约3.59亿美元，并于今年9月在纳斯达克上市，IPO规模达2.25亿美元。 纵观Zenas的发展轨迹，有几个问题值得思考。 首先是BD能力包括以BD为目的的融资能力，本质上License-in模式就是创新药IP的供给侧竞争，参与药企的核心竞争力在于现金流是否充足，只有足够的现金流才能支撑企业走下去。 其次是临床推进能力，和MNC有足够容错空间不同，Biotech做License-in可以看成是风险投资，通过资本助力获得药物IP之后，能否快速推进进而使得管线增值是关键问题。特别是对于国内药企来说，药物从海外高价市场引入支付能力相对较弱的国内市场，如不能快速推进，则会陷入恶性循环的泥潭。 最后则是商业化落地阶段，MNC有着现成的销售团队并且能力顶尖，一旦药物获批便能快速切入，而Biotech们则是先License in产品再建立商业化团队。可此时又会出现销售网络和药品数量不匹配的状况，一个覆盖全国的销售网络仅仅销售几款药物，其成本是不可控的。因此，像再鼎医药做起了CSO业务，希望藉由代理其他产品摊薄营销团队成本。 当然，License-in模式也和市场大环境息息相关，当市场估值偏低时，License-in模式性价比更高，容易以较低的代价获得不错的管线。而市场估值较高时，License-in可能就没有自研性价比高。对于初创企业而言，License-in可以快速孵化产品，但如果单纯依靠License-in，又迟早会面临发展瓶颈。国内创新药行业经过10余年的发展，已经进入价值兑现阶段，在这个节点，License-in模式是中国创新药道路越走越宽的重要补充。 *封面图片来源：123rf 如果您认同文章中的观点、信息，或想进一步讨论，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台