Donafenib Tosylate

氘代药物是把药物分子上特定位点的氢原子用氘原子替代所获得的药物，其中应用最广泛的是将碳-氢键替换成为碳-氘键。通过替换，可以改善药物的药代动力学和/或毒性。2017 年4月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了全球首个氘代药物-Auspex公司的氘代丁苯那嗪片（Deuterabenazine，安泰坦）上市，用于罕见的常染色体显性遗传病亨廷顿舞蹈病。2022年，FDA批准了另一款全新氘代药物Deucravacitinib，该药物被广泛应用于治疗多种自身免疫性疾病，包括经典型干燥症候群、类风湿性关节炎和牛皮癣等。本篇文章总结了氘代药物研究进展以及在开发过程中面临的挑战。01氘代动力学的同位素（DKIE）效应药物化学家使用各种方法改进候选化合物的结构，以期提高候选化合物的疗效和安全性。其中，用氘取代氢可以说是可最小的化学结构变化，但对候选化合物的特性会产生深远的影响。最初，氘代药物仅仅被认为可以提高候选化合物的代谢稳定性，随着研究的深入，这种修饰的效果可以远远超出简单的药代动力学（PK）改进，对药物的疗效和安全性产生重大影响。氢是宇宙中最丰富的元素，存在3种同位素：氢（1H，简称H，有一个质子和一个电子，丰度99.9844%），氘（2H，简称D，1个中子，丰度0.0156%）和氚（3H，简称T，2个中子，痕量）；如图1所示。T是一种放射性同位素，具有较长的半衰期（t½），但D稳定性更好。随着超灵敏质谱技术的出现，D广泛应用于生物医学领域。D是由大爆炸期间的核聚变产生的，1932年，哈罗德·尤里在1932年首次发现并命名。H与D有非常相似的物理化学性质，D具有较小的摩尔体积（0.140cm3/mol−1/原子）、较低的亲脂性（ΔlogPoct−0.006），C-D键短于C-H键。D的摩尔质量是H的2倍（图1a）。因此，与C-H键相比，C-D键的振动频率降低，基态能量降低，进而解离活化能增加（图1b）。由此可见，C-D键比C-H键更稳定（差异为1.2-1.5kcal mol−1），其裂解速度较慢。这种差异可以通过氘动力学同位素效应（DKIE）来量化，DKIE表示为速率常数的比率（kH/kD）：DKIE值越高，C-D键断裂速率较C-H值越慢。当C-H裂解速率与C-D裂解速率进行比较时，就会出现初级同位素效应，数值在1到5之间。在特殊情况下，DKIEs可能是<1或>5，其理论上限值为9。然而，考虑到DKIE积累，同位素取代从分子中的远端（即远端DKIE）影响裂解，DKIE可能会达到显著的值并减缓化学键裂解的速率，对酶催化的过程产生深远影响，因此可以从不同的角度利用氘代来改善药物特性（图2）。图1 氘代动力学的同位素（DKIE）效应图2 药物氘代对其药物活性的影响02氘代药物的获益超过一半的已上市药物是由细胞色素P450（CYP）家族中的酶代谢的。但氧化代谢可能存在代谢物相关的风险：形成不稳定、反应性、非选择性和有毒的中间体和/或代谢物；基因多态性导致患者间代谢产物种类或比例差异；以及同工酶的饱和、诱导或抑制，导致潜在的药物-药物相互作用。因此，基于DKIE的D替代H，是药物开发过程中减弱CYP介导的代谢及其改变固有缺点的策略（图1c）。重要的是，为了观察到显著的DKIE和D对氧化代谢速率的影响，催化循环必须包括C–D键断裂。此外，DKIE的大小取决于代谢途径、所涉及的酶和特定底物。一般来说，O-脱烷基化是对氘代最敏感的反应，其次是酰胺N-脱烷基化和烷基的氧化。相反，胺的N-脱烷基化是最不敏感的转化，芳基羟基化不受H被D取代的影响（图1d）。03氘代药物的PK优势药物研发者利用氘代改构引起的药物代谢速度改变,主要从以下方面优化药物：①氘代改构通常会降低清除率，增加药物半衰期，从而增加体循环暴露量；②对于具有显著首过效应的药物，氘代改构可降低其首过效应，从而增加口服生物利用度；③氘代改构可减少特定代谢产物的形成，从而改善代谢谱；④立体异构体手性中心的氘代改构可减少立体异构体间的相互转化，从而稳定单一立体异构体。降低清除率,增加体循环暴露量：CTP-656是原研药物Ivacaftor(商品名:Kalydeco®)的氘代形式，其目标适应证与Ivacaftor相同，即用于治疗囊性纤维化跨膜传导调节因子特定突变所致的囊性纤维化。体外实验结果显示：CTP-656的药理活性与Ivacaftor相似，但氘代改构明显减缓其代谢速度(主要为CYP3A4和CYP3A5催化的烷基氧化反应)。动物实验中，10.0 mg·kg-1剂量下,大鼠口服给予CTP-656后的Cmax、t1/2和AUC分别为Ivacaftor的1.03、1.26和1.09倍。犬口服给予CTP-656后的Cmax、t1/2和AUC分别为Ivacaftor的1.54、1.29和1.69倍。CTP-656的首次人体试验结果显示：与Ivacaftor 25 mg的历史数据相比，健康受试者口服给予CTP-656 25 mg后的AUC、Cmax、t1/2均具有增加趋势。降低首过效应,增加口服生物利用度：Atazanavir(商品名:Reyataz®)为口服人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)蛋白酶抑制剂(protease inhibitor,PI)，常与利托那韦联合用于治疗HIV-1感染。Atazanavir的肝首过效应较强,经CYP3A4/CYP3A5广泛代谢,口服生物利用度较低(大鼠为15%；犬为36%)。利托那韦既是HIV-PI，也是CYP3A强抑制剂，可作为PK增强剂增加Atazanavir的口服生物利用度,从而获得更好的抗病毒效果。但利托那韦会造成高脂血症、高血糖症和胃肠道不耐受等不良反应。CTP-518是Atazanavir的氘代形式，其研究者希望通过氘代改构，开发出既保持Atazanavir抗病毒活性，又无需合用利托那韦或其他PK增强剂的HIV-PI。体外实验结果显示:CTP-518与Atazanavir具有相似的抗病毒活性,而在人肝微粒体中的半衰期增加51%。动物实验中,猴静脉给药后，CTP-518的半衰期比Atazanavir增加52%。减少特定代谢产物,改善代谢谱：帕罗西汀(商品名:Paxil®)为一种抗抑郁药,也是常见的CYP2D6抑制剂。其经CYP2D6代谢形成的卡宾类代谢产物会与CYP2D6形成不可逆复合物,进而抑制CYP2D6活性,并减缓其本身的代谢速度。CTP-347是帕罗西汀的氘代形式,体外实验显示二者的药理活性相似,但对CYP2D6的抑制程度不同。首次人体试验结果显示:健康受试者口服给予CTP-347 10 mg,qd,连续14 d的暴露量低于相应剂量的帕罗西汀(第1天AUC0-t:8.3 vs 17.8 ng·mL-1·h;第14天AUC0-t:18.0 vs 248.1 ng·mL-1·h),蓄积系数也较低(2.9 vs 13.9)。并且与相应剂量的帕罗西汀历史数据相比,CTP-347 20 mg,qd连续给药对CYP2D6模型底物(右美沙芬)代谢的影响较小。该结果提示：氘代改构减少卡宾类代谢产物，减弱药物对CYP2D6的抑制作用，从而减少其与CYP2D6底物的相互作用。04氘代药物研究进展在过去的20年里，有几家公司致力于氘代药物的开发，由此也吸引了大量资本的关注及注入，截止到目前为止，总交易已超过70亿美元。随着资本的注入和技术的完善，FDA于2017年批准了Deutetrabenazine的上市，2021年，中国和乌兹别克斯坦分别批准了Donafenib和VV116的上市。Deutetrabenazine的上市，为致力于氘代药物的开发看到了希望，迄今为止，至少有15个候选药物正在进行临床试验（表1），其中6个处于III期。表1 处于临床试验阶段的氘代药物研究进展05氘代药物的机遇与挑战虽然D在药物发现中的使用有诸多优势，但它也有一些缺点。图3中的SWOT分析总结了氘化方法的主要优缺点，以及机会和挑战。图3 氘化方法的SWOT分析能够在不显著改变其空间位阻或电子性质的情况下增加分子对键裂解的抵抗力，这是氘代药物的最大优势。D原子对药物吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADMET）整体特性的影响超出了代谢。虽然H和D之间的亲脂性的差异是可以忽略的，当多个D原子存在时，可能导致血浆蛋白结合率的改变。氛代策略中，氘代甲基CD3的引入是最为普遍、最为便捷的策略。该策略氘源便宜，成本较低，能满足放大生产需求；反应收率高，CD3相对稳定，氘不易丢失；而且根据需要可在合成工艺的初始和后期步骤中引入CD3，使得工艺更加灵活。尽管CD3甲基限定了这类氘代药物的结构，但随着过渡金属催化C-C偶联反应的快速发展，CD3I可以直接与卤代芳烃进行偶联，从而在芳环上引入CD3，这将极大推动CD3药物的发展。对于金属催化1H-D交换策略，位置选择性和氘代率是一个难题，这限制了此策略的应用。弱酸弱碱催化相对温和，对于活泼质子的氘代是不错的策略。但对于需要强酸强碱条件，底物的耐受性也是一个挑战。所以，对于结构多样的药物分子来说，以D2O为氘源，发展均相的选择性1H-D交换金属催化剂，将是一个重要的研究方向。参考文献：Di Martino RMC, Maxwell BD, Pirali T. Deuterium in drug discovery: progress, opportunities and challenges. Nat Rev Drug Discov. 2023 Jul;22(7):562-584. doi: 10.1038/s41573-023-00703-8. Epub 2023 Jun 5. PMID: 37277503; PMCID: PMC10241557.Sharma D, Chatterjee R, Dhayalan V, Dhanusuraman R, Dandela R. Recent Advances in the Practical Synthesis of C1 Deuterated Aromatic Aldehydes Enabled by Catalysis and Beyond. Chem Asian J. 2022 Sep 14;17(18):e202200485. doi: 10.1002/asia.202200485. Epub 2022 Aug 10. PMID: 35844079.Pirali T, Serafini M, Cargnin S, Genazzani AA. Applications of Deuterium in Medicinal Chemistry. J Med Chem. 2019 Jun 13;62(11):5276-5297. doi: 10.1021/acs.jmedchem.8b01808. Epub 2019 Jan 25. PMID: 30640460.胡涛,张海波,梁慧兴等.临床试验的氘代药物及其氘代合成策略[J].精细化工中间体,2022,52(01):1-6+23.DOI:10.19342/j.cnki.issn.1009-9212.2022.01.001.

当中国Biotech企业面对自主商业化的星辰大海时，巨额亏损给整个行业的商业模式都打上巨大问号，诸如“在中国卖创新药只会亏钱”的论调甚嚣尘上；当全行业在医保局的铁拳下对现实逐渐清醒，乃至一部分先行者的产品开始触碰到天花板后，反而迎来了批量的扭亏转盈。我们通过连续跟踪已上市的头部Biotech企业（参见2022年下半年、2023年上半年、2023年三季度、2023年及2024年一季度、2024年上半年、2024年三季度，相关数据口径不再赘述），发现较早获批上市销售的产品和公司，收入端已经陆续出现爬坡增速放缓的迹象，同时在成本费用端得以不断优化，从而在盈利模式上批量跨过“概念验证”阶段，以及有多家最有影响力的头部企业实现扭亏转盈。这不得不让人感叹，只有意识到烧钱也换不回幻想中的未来，才会心甘情愿地踏实算账，最后发现钱确实是可以省出来的。1销售额从2018年起以PD-1为代表的国产创新药商业化浪潮，至今已走过7个年头，这恰好与药品销售额爬坡的周期相近，于是我们在近期发现了肉眼可见的趋势，Biotech企业的销售额增速明显放缓，甚至已经有部分品种接近天花板（为了更清晰的展示，下列图中多用红绿色标出近期环比的变化、用黑色标出同比或上一期环比的变化）。我们看几类代表性企业：1）百济神州主战场在美国，泽布替尼虽然还不至于触顶，但增速也已经不复当年，甚至在这个季度出现环比下滑（参见【医苑观畴】“流感之战”：百济神州收入环比下滑但首度盈利）；2）信达虽然有诸多黑点不受市场待见，但销售额增长这点没得黑，特别是在PD-1到减肥药这两个大机会之间，居然能零敲碎打持续保持增势，这已经超越了普通biotech的范式，使得年化接近百亿；3）复宏汉霖则明显缺少信达这种在波峰之间寻找增量的能力，在第一波神乎其技的biosimilar和PD-1之后，明显出现乏力迹象；4）康方现状类似于信达，老产品线的销售额几乎无人关心，都盯着下一个现象级重磅品种；5）同为单产品公司，艾力斯仍在发力、可能AZ出事能腾出更多市场空间，神州细胞则明显撞到了天花板、开始掉头向下，诺诚健华在渡过一段瓶颈期后、又继续开始向上冲击；6）同为license-in模式，再鼎的新重磅FcRn多少有点增速不稳、同时还面临老品种的滑坡，而云顶则仍在爬坡期；7）此前看起来都快山穷水尽的君实、荣昌、泽璟反而意外地实现补涨；8）迪哲、亚盛、盟科都还算新晋玩家；9）剩下的和黄、微芯、百奥泰等几家，自主商业化的品种近期都已经缺少大的看点。进一步，我们逐个季度细看各家企业的销售额情况（部分港股上市公司未披露一三季报），从同比和环比增速更加直观地看到，即使是这些头部Biotech企业中的大部分，增速都在近期明显出现边际放缓，证据就是同比增速很多都在50%上下、而环比增速连达到10%的都不多见。我们再具体到几类代表性品种：1）百济的泽布替尼经过数年的狂飙突进，放慢了环比的脚步，即使考虑年底年初的渠道商配货影响；2）PD-1们基本都开始走平，包括百济、信达、复宏汉霖的，只有君实还在逐步蚕食份额；3）艾力斯的伏美替尼是几乎唯一还在单调增长的大品种，峰值大概率破50亿；4）再鼎的艾加莫德本来被寄予厚望，这个季度的环比大跳水，虽然有季节性因素解释、以及后续皮下剂型和CIDP等新增长点，但无论如何都属于波折；5）再鼎的尼拉帕利、诺诚健华的奥布替尼、泽璟的多纳非尼等，也都明显接近天花板了。2成本与费用营业成本对创新药来说并不像想象那样无足轻重，事实上除了少数几家自研且以小分子为主的企业真的能将成本率压到10%以下，多数Biotech的成本率都在20%以上、甚至最高能达到50%，这对于最终的盈利能力的杀伤未必就低于销售费用。这些居高不下的成本率其实来源比较多样，典型的包括定价偏低或产能利用率偏低（复宏汉霖/百奥泰/君实/荣昌）、授权费或共同推广分成（再鼎/云顶/和黄/信达/基石）。如果看不到成本率随着销售额爬坡被摊薄，那这就会成为横亘在盈利之路上的顽石，毕竟药品利润率本来就不高，谁能顶着长期30%以上的成本率还能赚大钱……不得不感叹License-in模式出来混迟早要还，买进报价一时爽、盈利路上火葬场。伴随着销售额的不断爬坡，销售费用率是否能够得到摊薄，是公司产品竞争力和销售能力的重要判断标准，也是盈利能力的最重要决定因素，一下子就让不同企业之间的销售模式和盈利前景的差异尽显无余：1）百济神州雄辩地证实了中美两个药品市场的巨大模式差异，在美国高前期投入和高利润空间的环境下，曾经还被诟病挥霍无度，在三年内把销售费用率从70%多摊薄到30%以下，费用虽仍然偏高，但人效已经断崖式碾压；2）信达/复宏汉霖/艾力斯等一批销售额爬坡表现不错的，人效处于上乘水平，但受限于定价或销售模式等因素，费用率看起来继续压缩的余地已经比较有限，老产品的利润率空间差不多也就现在这样了；3）再鼎（这里必须给再鼎终于从善如流地把SG&A拆分披露点赞）和康方都还有大品种值得期待，且良好的销售边际效应（再鼎是艾加莫德上市才得以扭转）带来尚佳的费用率摊薄趋势，只要销售额爬坡到位，费用率不是问题；4）和黄/百奥泰/博安属于“花小钱办中事”的思路，不图销售出天大的重磅，但通过尽量压低费用来省出利润空间；4）君实/荣昌/诺诚健华等，虽然历史上费用率长期居高不下，但近一年多都有了显著改善，就看后续是否能靠销售额增长继续摊薄费用；5）云顶/迪哲/亚盛/盟科等还在爬坡初期的玩家，目前费用率还很高；6）微芯/泽璟/基石等，曾长时间处于费用率50%以上，且在销售额提升过程中也似乎看不到显著摊薄费用率，这让盈利道路简直成了无间地狱。如果说销售端是浮动的利润中心，研发和管理的支出则更多是固定的成本中心，在利润中心逐渐乏力的情况下，成本中心的节衣缩食就迫在眉睫。我们可以看到绝大多数Biotech的研发和管理费用在2024年以来都出现明显缩减、特别是几家长期难以盈利的企业都紧缩力度较大，连烧钱龙头百济神州都罕见削减了费用绝对值，信达/复宏汉霖/艾力斯/神州细胞/微芯/博安等都已经将这些费用率控制到相对健康的水平以内，再鼎/康方/和黄/君实/荣昌/诺诚健华/百奥泰/泽璟等虽然目前还处于“小马拉大车”的状态、但起码控费动作也卓有成效，至于云顶/迪哲/亚盛/盟科等这点销售体量都还远远不足以支撑庞大的费用。3盈利能力我们先只关注销售环节带来的利润（销售额-营业成本-销售费用），即单纯看卖药能不能赚钱，这是Biotech商业化能否盈利的最重要驱动指标，如果销售环节都无法实现规模效应和可观利润，那公司整体盈利就是遥不可及的幻想了。可喜的是，头部的Biotech中基本都跨越了自主商业化的这一门槛，销售团队能够在养活自己以外给研发输血了，甚至一些产品并不算很出彩的企业也依然能够实现销售环节盈利，这从不同角度印证了，即使在中国市场面临医保控费的巨大压力，药品商业化也依然是有望盈利的可靠商业模式。这一点在几年前笔者刚刚提出时似乎还多少有点乐观，但如今应该没人再说“中国创新药卖一盒亏一盒”了吧。再看销售额扣除主要成本费用后的利润（销售额-营业成本-销售费用-管理费用-研发费用），即看企业的浮动销售利润是否能支撑固定支出，姑且成为“模拟营业利润”，以艾力斯为首已经有多家企业成功跨过了这个门槛，连百济也在这个季度得以实现，以及相当多家Biotech的缺口都在逐渐收窄。不过在不同公司之间进行横向对比，盈利能力和潜力更是一览无余，销售额增长背后所带来的价值有显著差异，这能够从成本费用结构清晰辨别出来：1）百济神州不仅销售额体量独一档，而且浮动的营业成本和销售费用都已经摊薄到非常健康的水平，目前只有研发费用率还偏高、但研发费用毕竟有可能转化成公司未来的重要资产（当然转化效率很值得考量），因而已经成功迈过了盈利门槛，且未来实现规模利润完全是确定性事件；2）信达/复宏汉霖同属一类，受限于定价水平和对外支付分成等导致营业成本和销售费用偏高，但好在管理和研发费用控制得力，总体距离模拟营业利润转正距离不大（复宏汉霖不考虑复星销售分成）；3）艾力斯的盈利能力是独一档，只在销售费用上花钱，其他是能省则省，于是造就了单品盈利的奇迹，从这个意义上说微芯和博安跟它比较接近；4）再鼎/康方/君实/荣昌/诺诚健华/泽璟等，目前距离盈利都还有点距离，因为销售费用率40-50%和研发费用率55-70%都明显偏高，就要看未来还有多少销售额增量；5）云顶/迪哲/亚盛/盟科等，销售额都还在爬坡早期，盈利能力还有待未来再论证。随着模拟营业利润转正和亏损缺口收窄，复宏汉霖/艾力斯/神州细胞/和黄/博安都已经实现报表持续盈利，而近期新晋转正的则是百济/信达/诺诚健华，再鼎/君实/荣昌/泽璟这几个老大难也都有显著的减亏动作。当年我们嘲笑过恒瑞等传统药企，受限于A股的利润要求，而抠抠搜搜不敢放手大胆创新；而今最早商业化的国内Biotech企业逐步迈入Pharma行列，烧钱的性质也悄然发生了变化，以前是轻轻松松从别人那融来的，现在是辛辛苦苦自己卖药赚来的，终于理解了老大哥们的生存哲学。心里全装着诗和远方的人，自然不屑于眼前的苟且；而Biotech企业们明白赚钱越来越难之后，自然也就学会省钱了。往期中国Biotech商业化进展系列：【医苑观畴】不是所有卖药都叫商业化：2022年上半年中国Biotech商业化进展总览【医苑观畴】不是所有卖药都叫商业化：2022年下半年中国Biotech商业化进展总览【医苑观畴】惊喜之后：百济神州的商业化成功还有多远？【医苑观畴】载舟覆舟：反腐中的Biotech商业化【医苑观畴】卷王的诞生：国内市场me-too药物的商业化空间【医苑观畴】变与不变：23年及24Q1中国Biotech商业化进展【医苑观畴】留给亏损者的时间不多了：24H1中国Biotech商业化进展（上）【医苑观畴】留给亏损者的时间不多了：24H1中国Biotech商业化进展（下）【医苑观畴】盛宴也要翻台：24Q3中国Biotech商业化进展（上）【医苑观畴】不会赚钱就得会省钱：24Q3中国Biotech商业化进展（下）