Donafenib Tosylate

吴妮 | 撰文 又一 | 编辑 半个月前，一则中国药企挑战跨国药企重磅药物的头对头试验成功的消息发布。 3月9日，同源康医药发布公告，宣布其自主研发的TY-959在对比奥希替尼作为一线治疗EGFR突变肺癌脑转移的关键II期临床试验中，主要研究终点即颅内客观缓解率(iORR)达到了预期目的。 据此，同源康宣布TY-959头对头击败奥希替尼。 奥希替尼2024全球销售额达到65.80亿美元，是阿斯利康第二大畅销药。“头对头击败大药”意味着动摇大药的主导地位，侵占其市场份额。本来，对这种王者量级药物的“头对头挑战”成功，算是全世界制药界的重磅新闻。但“被击败”的阿斯利康向媒体回应称，无法就现有信息给予反馈。这则新闻并未在业界激起多少浪花，反倒引起不少质疑。 上一次有头对头成功的消息，还是康方生物PD/VEGFA双抗在一项三期临床中头对头击败K药，相较于K药显著延长了患者PFS。消息发布当天，业界震动，康方生物的股价大幅上涨，盘中最高涨幅达到87.5%。 比起康方生物的广受赞同，同源康的操作饱受质疑，目前同源康宣布“头对头击败奥希替尼”的依据，只有EGFR肺癌脑转移亚组颅内客观缓解率(iORR)，没有OS数据，病人数据量也不够——缺少的数据需要通过大III期进行验证。而且氘代技术自带争议，被认为是一种规避研发失败风险、节省研发时间的“微创新”。 同源康发布这一消息，被认为有多种动机。没有悬念，二级市场股价拉升。公告发布前一个交易日，股价提前拉升3.55%。公告发布第二天，正好是港股通标的正式调整，宜明昂科、来凯医药、科济药业、科笛、艾美疫苗、康宁杰瑞制药6家创新药公司被踢出港股通，唯一新调入港股通的创新药企正是同源康，当天同源康股价上涨16.18%。 其次，试图以II期数据申请附条件上市。同源康在公告里提到，公司计划近期向国家药品监督管理局药品审评中心提交NDA（新药申请）上市申请，进一步推动TY-9591的商业化进程。 公告里特别强调了针对EGFR突变肺癌脑转移适应症的优效性，同源康很有可能会申报肺癌脑转移亚组的附条件获批。 此前，迪哲药业的舒沃替尼凭借“悟空6”II期注册临床试验，在国内获批用于EGFR ex20ins突变亚型。强生EGFR/cMet双抗凭借I期81例病人的单臂试验获得FDA加速批准上市。 港股也给出了态度，短暂的大涨之后是4天连跌，截至3月14日同源康股价回归了公告发布前的水平。比起几天内大涨大跌的股价，同源康走进了港股通的舒适区——港股通半年调整一次，至少此后半年，同源康都会稳稳躺在港股通名单里。 -01- “氘”出一条捷径 同源康此路有迹可循。 2023年，梯瓦制药的“氘丁苯那嗪”刷新全球销售额，晋升为10亿美元品种。而“被氘”的丁苯那嗪早在2019年就被“氘丁苯那嗪”抢占了市场，后者占据超过70%的市场份额，成为亨廷顿症的主流用药。 氘丁苯那嗪在2017年获FDA批准上市，是首个氘代药物。氘代修饰就是将药物分子中特定氢原子(H)替换成氘原子(D)。氢-氘交换不会改变药物的任何其他生物学特性，如其形状、大小或与靶点结合的能力。但理论上可以改善药物分子在体内吸收、分布、代谢的效果，降低给药剂量或频率，提高安全性并获得更佳疗效。 梯瓦制药的氘丁苯那嗪确实显著减缓代谢过程，其半衰期接近非氘代的2倍，给药次数降低为一天两次，而且副作用更小。 氘代修饰不仅是成药性优化的重要策略，也是突破化合物专利、规避新药研发风险的手段，所以被视为一种创新的捷径。梯瓦成功之后，更多药企尝试氘代技术，包括辉瑞、诺华、默克等大型跨国药企巨头。目前已经上市的还有泽璟医药研发的氘代药物多纳非尼，以及BMS的 TYK2 抑制剂氘可来昔替尼。 也一些有希望的氘代药物候选者被放弃。GSK曾引进过一款治疗HIV的氘代药物，因为担心患者对它们产生耐药性而放弃。到目前为止，氘化药物的成功案例还都属于个例。 氘代药物的支持者承认存在这种技术路线许多陷阱。氘化药物制造商Auspex的原科学创始人托马斯·甘特（Thomas Gant）说，大多数合成化学家都不太了解氘化试剂或底物存在时的化学反应。 他说：“令人相当惊讶的是，许多大多数化学家认为不会对氢的位置产生影响的反应，实际上会导致相当多的氢自由基随机化并四处游离。所以你进行这些反应时，预期它对你的氘代药物没有影响，但实际上，在某些情况下你会看到相当显著的影响。这会使氘在分子中分散开来”，这样你就不再拥有原始化合物了。 氘代修饰的方法也不一定完全规避专利风险。甘特是一家专门从事制药和氘代（技术）的咨询公司Recondite Falls Discovery的高管。他表示，氘代化合物被视为新的化学实体，可以申请专利。但他解释说，要获得专利，“你必须实际进行化学操作，制备出氘代化合物，展示光谱，展示氘掺入率，并展示生物学特性以证明可感知到的益处。” 江苏瑞途律所合伙人王玉姣等人在评论“氘代鲁索替尼美国专利无效案”时说到，“在现有技术未公开代谢位点的情况下，氘代药物存在基于改善的药物动力学性质而具备创造性的可能性；而在现有技术公开了代谢位点的情况下，针对代谢位点进行氘代改进的氘代药物，如何发现并证明氘代药物“预料不到的技术效果”以使氘代药物具有可专利性，应成为专利申请中关注的重点。” 如果真的把氘代当成捷径，这条路便不是看起来那么好走的。 -02- 同源康的“头对头挑战”成色如何 同源康的定位是专注于开发用于癌症治疗的小分子靶向疗法的公司。但创始人吴豫生过往经历里，关于肿瘤药物研发的信息比较少。 吴豫生从2011年-2017年担任泰基鸿诺医药（一家过去主要从事提供定制化医药中间体合成服务的公司）的董事长兼首席执行官，更早之前在先灵葆雅担任高级主任研究员，负责用于治疗血栓、肥胖症及阿尔兹海默病的新药研发。 公司管线除了TY-9591，其他几款在研药物尚处在较早阶段。这张保险牌成为支撑同源康市值的主要支柱。在招股书中，就强调TY-9591是通过对奥希替尼改良而来，强调相比于后者的优势。 同源康的融资之路一直很顺利，2018年起5年内累计融资达到9.487亿元。但连年亏损加上对赌协议的压力，让同源康迫切寻求上市。 2024年8月20日，在创新药仍旧面临资本寒冬的情况下，同源康医药在港交所顺利挂牌上市。如今不到一年，同源康已经迫不及待兑现TY-9591的价值。 同源康的情况，可以和国内另一家氘代药物的制造商泽璟制药进行对比。泽璟研发的多纳非尼算是经典肝癌靶向药索拉非尼的氘代版本，也曾做出头对头击败索拉非尼的结果，取得了总生存期（OS）等临床数据优效。 作为首个国产氘代药物，且是肝癌一线靶向药，多纳非尼当时受到的监管标准比较高。在这种情况下，多纳非尼凭借II期数据在2021年6月实现了附条件上市。 从市场格局来看，多纳非尼上市的时候，索拉非尼正好在走下坡路。 2020年索拉非尼在国内被宣告专利销售额无效，2021年索拉非尼被列入集采，拜耳选择弃标，一步步让出市场份额。泽璟是吃到红利的药企之一，多纳非尼销售额慢慢爬升，2023年接近4亿元，对泽璟这样一家刚商业化的公司来说算是比较大的贡献。 而TY-9591不管临床设计，还是市场格局都不及多纳非尼乐观。目前TY-9591的II期试验入组数太少，仅有iORR还不足以令人信服，“头对头击败奥希替尼”的自宣文案还有待商榷。 而且奥希替尼（阿斯利康）、翰森（阿美替尼）、艾力斯（伏美替尼）、贝达（贝福替尼）等三代EGFR TKI正处于当打之年，销售逐年攀升。2024年，奥希替尼全球销售额高达65.80亿美元。 氘代药物的理想情况是best in class，但如果最终没有实现临床优效，只能成为fast follow。 期待TY-959III期数据维持头对头击败奥希替尼的结论。如若不然，一个biotech的fast follow很难挤进这场巨头之战。这也是为什么很多公司都具备氘代的技术手段，但是考虑到III期要头对头试验，就放弃了这种产品思路。 TY-959的未来十分值得关注。因为如果“头对头击败巨头”仅仅成为一种宣传标语，没有经得住科学考证的内核支撑，“头对头挑战成功”终将成为一种讽刺。 参考文献： 药物分子氘代修饰方法研究进展.中国医药工业杂志2024, 55(11) .李嘉怡等 Deuterium switcheroo breathes life into old drugs .Bethany Halford.July 4, 2016 浅析氘代鲁索替尼美国专利无效案——Case IPR2017-01256  喜欢我们文章的朋友点个“在看”和“赞”吧，不然微信推送规则改变，有可能每天都会错过我们哦~ 免责声明 “汇聚南药”公众号所转载文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请在留言栏及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 信息来源：深蓝观 往期推荐 本平台不对转载文章的观点负责，文章所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示暗示的保证。