Meplazumab

点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注中国创新型生物制品注册分类的研究与思考来源《中国新药杂志》2022年第31卷第24期作者过其祥，杨景舒，杨悦清华大学药学院国家药品监督管理局创新药物研究与评价重点实验室摘要基于全球出现的一系列创新型生物制品注册分类与产品实际用途不匹配的问题，如预防用单克隆抗体和治疗用疫苗，本文对国内外生物制品的分类和注册申请路径进行比较，分析如何与时俱进地调整注册分类方法，为创新生物制品的研发注册提供适宜的监管路径和程序。关键词生物制品; 注册分类; 单克隆抗体; 被动免疫; 主动免疫_正文_《生物制品注册分类及申报资料要求》(2020年第43号) [1]规定，生物制品是指以微生物、细胞、动物或人源组织和体液等为起始原材料，用生物学技术制成，用于预防、治疗和诊断人类疾病的制剂。随着科学技术不断进步，生物制品更新迭代迅速，生物制品治疗用和预防用的功能逐渐交叠，单一类别的生物制品已经无法用治疗或者预防的功能进行固化界定，全球范围出现一系列创新型生物制品，如预防用单克隆抗体(以下简称为单抗) 和治疗用疫苗等。随着新型生物制品的出现，无法与现行生物制品注册分类进行匹配。本文对国内外生物制品的分类和注册申请路径进行比较，分析如何与时俱进调整注册分类方法，为创新生物制品的研发注册提供适宜的监管路径和程序。1我国生物制品定义和注册分类情况我国生物制品注册分类大体上分为2个阶段，第1阶段按产品列举方式分类，第2阶段按生物制品预期用途进行分类。1.1 生物制品注册按产品列举式分类1951年颁布的《生物制品法规》是我国最早的一部关于生物制品的法规，含12个通则和26个品种各论，是最早与疫苗有关的质量标准。1985年之前，我国的生物制药产业仍以传统生物制品为主，即疫苗和血液制品，总体上这个阶段批准的生物制品还是(预防用) 疫苗占主导地位。1985年卫生部颁布了第一部《新生物制品审批办法》[2]，首次将新生物制品按照产品类别划分为4项注册分类。1988年颁布《新生物制品审批办法补充规定》[3]，新生物制品与新药品难以区分者按以下办法处理。原则上按其用途，用作免疫预防者属于生物制品; 用作临床治疗者属于药品; 如该产品的生产工艺、质量控制标准及其检测方法接近生物制品者，虽属治疗用品仍按新生物制品审批程序申报，申报时需参考《新药审批办法》中有关技术要求。1993年原卫生部颁布《生物制品管理规定》[4]，仍沿用产品列举式分类。1.2 生物制品注册按预期用途分类随着生物制品种类增多，按产品列举式分类变得愈发困难，1999年新修订的《新生物制品审批办法》[5]中将生物制品申报按照用途分为治疗用新生物制品、预防用新生物制品和体外诊断用品。2002年，国家药品监督管理局颁布《药品注册管理办法(试行) 》(局令第35号) [6]，细化了生物制品的注册分类，将治疗用生物制品分为15类，包括单抗、基因治疗、体细胞治疗及其制品等。预防用生物制品也分为15类，均为疫苗。2005年，原国家食品药品监督管理局颁布《药品注册管理办法》以及2007年修订均延续了上述分类方式[7]。《药品注册管理办法》2020年版[8]自2020年7月1日正式实施。生物制品注册按照生物制品创新药、生物制品改良型新药、已上市生物制品(含生物类似药) 等进行分类。为规范生物制品注册申报和管理，《生物制品注册分类及申报资料要求》(2020年6月) 将生物制品分为预防用生物制品、治疗用生物制品和按生物制品管理的体外诊断试剂。其中，预防用生物制品是指为预防、控制疾病的发生、流行，用于人体免疫接种的疫苗类生物制品，包括免疫规划疫苗和非免疫规划疫苗，见表1。文章内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。2新型生物制品带来的注册分类问题和挑战随着生物制药技术的飞速发展，越来越多的新型生物制品申报上市，一方面，以单抗为代表的非疫苗类预防用生物制品出现; 另一方面，同一类生物制品可能同时兼有预防用和治疗用等多重功能。目前生物制品的分类方式，将预防用和治疗用功能截然分开，且预防用生物制品等同为疫苗可能导致新型生物制品的注册分类难题。2.1 新型长效单抗无法纳入预防用生物制品类别单抗是由单一杂交瘤细胞产生，针对单一抗原表位的特异性抗体[9]。自1986年首个鼠源单抗muromonab-CD3 [10]经美国FDA批准上市用于治疗器官移植后同种异体排斥反应至今，全球已有100多种单抗获批上市，单抗在癌症、自身免疫性疾病和感染性疾病等疾病中发挥重要作用[11]。长期以来，单抗不可避免的高研发成本所致的昂贵售价并不亲民，并且频繁地注射给药也给患者带来诸多不便。因此，近年来，延长单抗半衰期成为抗体工程改造的重点。单抗半衰期的延长不仅可以减少给药频率，降低治疗费用，并且使单抗药物用于感染性疾病的预防变为可能。单抗原来半衰期约为11~30d[12]，经抗体工程改造后的单抗半衰期长达2~4个月[13]。目前的生物制品分类方式，预防用生物制品等同为疫苗可能导致全球范围内出现的创新型预防用长效单抗无法纳入预防用生物制品类别。2.1.1 预防呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus，RSV) 感染长效单抗RSV是全球5岁以下儿童急性下呼吸道感染最常见的病毒病原，也是导致1岁以下婴儿罹患下呼吸道感染住院的首要病毒病原[14]。目前，尚无RSV疫苗和有效的抗病毒药物用于RSV感染的防治。一种可选择的预防RSV的方法是用单抗进行被动免疫预防。帕利珠单抗是目前唯一被FDA批准用于RSV被动免疫预防的单抗，仅用于患有先天性心脏病或肺部疾病的不足35周的早产儿，且半衰期短，需要每周注射。长效、全人源预防用RSV单抗一直是全球各国研发的热点。预防用长效单抗nirsevimab是首个完成全球Ⅲ期临床试验的单抗，与帕利珠单抗相比中和RSV活性高50倍[15]，具有超长半衰期，并扩大适用人群为所有婴幼儿[16-18]。其中，Ⅲ期临床研究证明单次肌内注射nirsevimab可在整个RSV流行季，给晚期健康早产儿及足月儿提供持续5个月的保护[17]。目前，我国已有3种用于预防RSV引起的下呼吸道疾病的长效单抗获批进入临床试验阶段，目标人群包括0~2岁的健康婴幼儿、早产儿和具有RSV高危因素的婴幼儿。尽管3款种长效单抗均通过被动免疫用于疾病预防，但由于不是疫苗，不符合我国目前预防用生物制品(等同为疫苗) 的注册分类，无法纳入预防用生物制品类别，因此在临床试验受理阶段暂纳入治疗用生物制品注册分类，见表2。2.1.2 预防疟疾感染长效单抗疟疾是疟原虫感染所致的地方性传染病，主要流行于热带和亚热带地区，疾病病死率较高。根据世界卫生组织最新报告[19]，2019年全球报告2.29亿例疟疾病例，逾40.9万例死于疟疾。目前已有3个用于预防(和治疗) 疟疾感染的单抗进入临床试验阶段(见表3) ，其中长效单抗L9LS是CIS43LS的下一代单抗，其针对的是CSP-1蛋白的一个更紧密的区域，具有高亲和力，保护效力是CIS43LS的3倍[20]。meplazumab是靶向CD147的单抗药物，2020年1月获美国FDA批准开展用于治疗和预防严重疟疾的Ⅰ期临床试验。2022年8月4号，一项旨在预防疟疾感染的新型单抗L9LS的Ⅰ期临床试验结果在《新英格兰医学杂志》上发表。试验旨在评估L9LS对从未患过疟疾或未接种疟疾疫苗的健康成年人的安全性和药动学，以及人疟疾感染的保护效力。试验通过皮下注射或静脉注射给予L9LS，在接受抗体注射的2~6周内，让所有参与者都暴露于携带疟原虫的蚊子，暴露后几周内，研究人员观察到几乎所有的受试者都得到了保护。L9LS经抗体工程优化(LS突变) ，半衰期为56d，对于5岁以下的儿童，1次皮下注射可能提供至少6个月的保护效力[21]。2.1.3 新型冠状病毒肺炎(COVID-19) 暴露前预防长效单抗COVID-19暴发以来，疫苗在控制病毒传播和降低死亡率方面发挥着重要作用，是向大多数人提供COVID-19保护的最适当措施。此外，在未接种疫苗或对疫苗有不良反应的人群(如免疫功能低下的个人) 中，长效单抗可提供暴露前被动免疫预防作用。恩适得(Evusheld，tixagevimab与cilgavimab的组合) 是目前全球唯一一款用于COVID-19暴露前预防的单抗组合药物，2021年12月获得美国FDA的紧急使用授权，2022年3月获得欧洲EMA上市许可，2022年6月通过海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区特殊进口审批，适用于成人和青少年(年龄≥12岁且体重≥40 kg) 的新冠病毒暴露前预防。Evusheld获批美国FDA紧急使用授权是基于PROVENTⅢ期暴露前预防临床试验数据，与安慰剂相比，Evusheld组受试者出现COVID-19症状的风险在统计学上显著降低(初步分析为77%，中位6个月随访时为83%) ，病毒防护效果持续至少6个月[22]。2.2 同类产品同时具有预防和治疗功能随着免疫学研究的发展，疫苗的研发和应用逐渐延伸，从传染病扩大到系统性疾病，包括癌症; 从预防用扩大到治疗用。全球范围内，卡介苗主要用作预防儿童结核病的预防接种疫苗，接种对象为出生3个月以内的婴儿或用旧结核菌素试验阴性的儿童。除用作结核病疫苗外，卡介苗还是非肌层浸润性膀胱癌的主要治疗手段。1976年，Morales医生首次将卡介苗直接注入膀胱，治疗复发性浅表膀胱癌获得成功[23]。随后大量的临床观察和研究表明，卡介苗灌注治疗术后残存膀胱癌的完全缓解率为50%~90%(平均70%) ，有效降低了膀胱癌复发率，推迟癌症复发和病情进展[24]。尽管卡介苗预防结核病和治疗膀胱癌的用法不同，但都是通过激活机体的免疫系统，增强主动免疫功能发挥药理作用。除卡介苗之外，全球已有多款治疗性疫苗上市，见表4。2010年4月29日，美国FDA批准Provenge疫苗，是以患者自身免疫细胞制成的前列腺癌免疫疗法，开创了癌症免疫治疗的新时代。疫苗可以是治疗用或者预防用，但是本质上是同一类通过主动免疫产生免疫应答的产品。而目前的生物制品分类方式，将产品的预防用和治疗用功能截然分开。2.3 基于免疫学原理看生物制品的创新问题人工免疫是指人为地使机体获得适应性免疫，包括2种: 人工主动免疫是用疫苗接种机体，使之主动产生适应性免疫应答，从而预防和治疗疾病的措施; 人工被动免疫是给人体注射含特异性抗体等制剂，使之被动获得适应性免疫应答，以治疗或紧急预防疾病的措施，见图1 [9]。目前生物制品的注册分类方式，主动免疫制剂纳入预防用生物制品，而被动免疫制剂纳入治疗用生物制品。2.3.1 被动免疫制剂和主动免疫制剂都可以用于预防疾病一个世纪以来，被动免疫制剂已成功应用于狂犬病、破伤风和乙型肝炎等一系列疾病疑似暴露的暴露后预防或感染后的辅助治疗。随着科学技术飞速发展，以健康人预防用长效单抗为代表的被动免疫制剂可能为某些传染病的预防提供干预手段，如RSV、疟疾等。因为这些疾病疫苗研发难度大，目前仍缺乏有效预防手段，造成严重的疾病负担。世界卫生组织为此推出了一系列单抗预防疾病的理想产品特性清单[25-27]。尽管被动免疫保护效力较短，但用单抗进行被动免疫相较于疫苗进行主动免疫有以下优势: ①被动免疫起效快，即时就会有保护作用。而且在免疫抑制的个体中仍具有保护效力，这些个体往往疾病感染风险最高。②新技术可以简化单抗的生产或给药，如延长抗体的半衰期或注射编码单抗的mRNA。③生产过程通用，原则上可以在短时间快速开始生产，在疫情暴发时迅速提供产品。2.3.2 被动免疫制剂和主动免疫制剂都可以用于治疗疾病免疫治疗是指利用免疫学原理，针对疾病的发生机制，人为地干预或调整机体的免疫功能，达到治疗疾病目的所采取的措施，包括主动或被动免疫治疗[9]。美国批准抗前列腺癌治疗性疫苗上市，促进了抗肿瘤治疗性疫苗的研发，治疗性疫苗已然成为医药生物技术与产业化的热点之一。治疗性疫苗是指机体在感染或发生疾病后，用诱导机体产生特异性免疫或非特异性免疫的方法，防止疾病的发生、发展，或促进已产生疾病的机体恢复健康，多用于慢性感染或肿瘤的治疗[28]。各种治疗性疫苗的作用机制与途径不尽相同，但最基本的理论基础总是围绕如何调节机体的免疫应答，或增强或降低，以达到对所患疾病有不同程度的缓解、控制甚至治愈的效果。基于免疫学原理，预防疾病的生物制品除了主动免疫制剂，如疫苗类生物制品，还包括以预防为目的的被动免疫制剂，如健康人预防用单抗等新型生物制品。3典型国家和地区生物制品分类和注册申请路径3.1 生物制品分类3.1.1 美国的生物制品分类FDA对“生物制品”定义为[29]: 由FDA监管，用于诊断、预防、治疗和治愈疾病和病症，通常是一类大而复杂的分子，并且种类繁多的产品。此类产品通常运用生物技术在生物体中产生，如微生物、植物细胞或动物细胞，并且比小分子药物更难表征。2003年6月30日，FDA将生物制品评价和研究中心(CBER) 审评和监管的一些生物制品转移到药品评价和研究中心(CDER) [30]。CDER对转移的生物制品负有监管责任，两大中心共同促进美国生物制品监管的发展。其中细胞产品，基因治疗产品，疫苗和疫苗相关产品，变态反应原制品，抗毒素、抗蛇毒血清和蛇毒，血液、血液成分、血浆衍生品，人体细胞、组织、细胞-组织产品归属CBER监管。单抗、治疗用蛋白(疫苗和血液制品除外) 、免疫调节剂、生长因子、细胞因子归属于CDER监管。3.1.2 欧盟的生物制品分类在欧盟，生物制品包括3类: 使用生物技术生产的生物制品、先进治疗产品(ATMP) 和其他生物制品。使用生物技术生产的生物制品申请由EMA的人用药品委员会(CHMP) 负责审评，先进治疗产品由先进疗法委员会(CAT) 负责评估产品的质量、有效性和安全性[31]，以上2类产品通过集中审批程序获得授权。其他生物制品(如天然衍生生物制品) 可以在各个成员国获得国家授权，而不通过集中审批程序。3.1.3 日本的生物制品分类在日本，对生物制品的潜在感染传播风险进行合理科学评估的基础上将生物制品分为特定生物制品、生物制品和其他生物制44品(见图2) [32]。此外，日本将细胞和基因产品等独立出来归于再生医疗产品，进行单独管理，并在修订的《药品和医疗器械法》中增订了再生医学产品监管的部分。3.1.4 生物制品的分类差异除我国将生物制品分为治疗用、预防用和诊断用进行注册分类外，美国、欧盟和日本并未进行这样划分，见表5。国际上对生物制品分类的考虑因素包括生物制品的生产来源、生物技术的先进性、分子大小和表征复杂性等。欧盟和日本在传统生物制品之外，分别增加先进疗法和再生医学产品的分类。通常，生物制品注册分类由各国药品监管机构制定用于生物制品上市审评审批，由于各国监管机构对生物制品的分类考量因素不同，因此各国分类各异。但是考虑到部分新型生物制品，包括先进疗法药品等的研发创新，具有区别于传统药物的独特属性，包括治愈潜力、一次性治疗、高额的前期费用、复杂的生产过程和严格的运输条件，因此在生物制品注册分类时纳入“先进性”的考量因素，有助于促进创新，提高ATMPs等新型生物制品的可及性。3.2 注册申请路径3.2.1 美国的生物制品注册申请路径①新生物制品注册申请路径。生物制品通过生物制品许可申请(BLA) 路径上市，其中新生物制品一般通过PH-SA351(a) 路径申请，在该路径下需要完整的CMC、非临床以及临床研究数据，即包含完整研发资料的生物制品上市申请。②生物类似药注册申请路径。2010年修订的PHSA中351(k) 节中授予了FDA批准生物类似药的权利并且设立了生物类似药简化申请路径。生物类似药只要证明与FDA已许可的生物制品具有生物相似性或可互换性即可通过简化申请路径申请。3.2.2 欧盟的生物制品注册申请路径欧盟对所有生物制品的注册申请路径分为2类: ①完整资料申请路径，欧盟2001/83/EC指令第8条第3款规定，完整资料申请应当提交全面、完整且没有任何研究/试验报告的简化，包括药学(物理化学、生物、微生物) 试验、非临床与临床试验结果等在内的申报资料。②生物类似药的简化申请路径，生物类似药申请，即满足2001/83/EC第十条第四款规定的简化申请。简化申请与完整申请相比，在非临床研究以及临床试验部分，可以提交简化的申报资料，或者只需要提交生物利用度研究证明生物等效性即可。3.2.3 日本的生物制品注册申请路径日本的药品审评注册分类不划分为“化学药品”和“生物制品”，而是以“新药”、“改良型”和“仿制药”(生物类似药) 的基本逻辑来划分。具体包括: ①含有新有效成分的药品。②新医疗用复方制剂。③新给药途径药品。④新适应证药品。⑤新剂型药品。⑥新用量药品。⑦生物类似物。⑧增加新剂型的药品。⑨类似处方医疗用复方制剂。⑩其他处方药。依据2005年3月31日，日本厚生劳动省医药食品局发布《关于药品生产销售的批准申请通知》(第0331015号令) 。按照药品的创新程度以及申报资料的完整程度，注册分类1类到10类的处方药品，随着其创新难度的降低，其注册申请所要求的资料也逐渐简化。3.2.4 生物制品的注册申请路径差异从各国生物制品的注册申请路径来看，只有我国把生物制品分为治疗用和预防用2类。美国和欧盟的生物制品注册分类按照“创新”和“仿制”(生物类似药) 的原则，将注册申请路径分为完整申请路径和简化申请路径，日本按照药品的创新程度以及申报资料的完整程度将注册分类分成1~10类，见表6。4关于生物制品分类体系的思考与建议4.1 建立持续改进的生物制品分类体系科学的本质在于分类，对生物制品的注册分类进行适时调整是适应生物制品创新和产业发展，紧跟科学技术进步的必然要求。随着科学和技术的发展，生物制品治疗与预防的功能逐渐交叠，未来生物制品的注册分类不适合按照产品类别进行预防用和治疗用的简单功能区分，应当按照国际通行的创新、改良和生物类似药的分类逻辑进行申报资料规定。考虑到我国一直以来对疫苗有单独注册要求，建议新的生物制品注册分类见图3。4.2 区分传统生物制品与先进疗法产品先进疗法产品包括基因治疗产品、细胞治疗产品和组织工程产品，这些高度复杂的治疗产品无论是生产和给药途径，还是临床疗效均不同于传统药物。一些基因治疗产品可以解决疾病的病因，为患者提供一次性治愈的机会，也有一些细胞治疗产品和组织工程产品是专门为特定患者而生产的，形成个体化定制药物[33]。将先进疗法产品与传统生物制品进行注册区分(图3) ，有利于监管部门制定一系列监管策略，支持新的先进疗法产品的早期开发，以便促进患者可以更早获得这类产品。5结语随着生物制药技术的飞速发展，全球涌现出一系列的创新型生物制品，如预防用单抗和治疗用疫苗等。目前生物制品的注册分类按照产品类别进行预防用和治疗用的简单功能区分，新型生物制品可能将面临注册分类与实际用途不匹配的问题。建立持续改进的生物制品分类体系，区分传统生物制品和先进疗法产品，有利于生物制品的创新和产业发展，便于监管部门制定监管策略，助力患者更早获得创新产品。参考文献详见 《中国新药杂志》2022年第31卷第24期文章信息源于公众号中国新药杂志 ，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。学如逆水行舟，不进则退；心似平原走马，易放难收。行舟Drug每日更新 欢迎订阅+医药大数据|行业动态|政策解读

人类的发展史就是一部与传染病的斗争史。从2020年新冠初始至今已过去两年半，眼下新冠病毒持续变异，传播加速，突破性感染频发，抗疫遭遇新挑战。事物总有两面性，也正是在新冠疫情的促使下，疫苗基础性研究和关键技术不断进步，并加速了三代疫苗技术的应用与成熟。“如何应对毒株变异，研发变异株和广谱保护疫苗？哪条技术路线最优？如何建立成熟的技术平台，缩短战时研发时间，并建立监测体系等是未来需要应对的更大挑战。”科技部“863计划”疫苗项目首席科学家，国药集团总工程师、国药集团中国生物董事长杨晓明在会上特别指出，下一步要同国际对标（法规、技术、产品、体系），推进非主流共识技术发展，加强疫苗的生产储备等。在多种因素的影响下，新冠疫苗与抗病毒新药研发也从受市场热烈追捧后也逐渐回归理性。今年以来，生物医药创新更是在资本市场遇到重大挑战，医药行业进入到新的周期。在此背景下，医药企业如何在重大全球公共卫生事件下做好发展定位？新形势下中国医药企该如何制定好“出海”策略？2022年7月10~11日，由中国医药生物技术协会、中国医药企业管理协会、苏州市相城区人民政府指导，苏州市相城区黄埭镇人民政府、苏州市相城区望亭镇人民政府主办，苏州市相城区科学技术局、苏州市相城区卫生健康委员会、苏州市相城区市场监督管理局、苏州市相城区生物医药产业发展有限公司 、相城生命科技港协办，E药经理人承办的2022（第三届）中国抗病毒药物研发大会在苏州成功举行。将企业利益与全球公共卫生发展相融合“中国疫苗的安全性、有效性在此次疫情中得到了国际的认可，践行了国家最高领导人‘中国新冠疫苗研发完成并投入使用后将作为全球公共产品’的重要宣示。”杨晓明表示，我国正从“疫苗大国”向“疫苗强国”转型，在技术水平上国内与国际之间的差距跨越式缩小，病毒性灭活疫苗技术体系更是实现了国际领先，国内自主创新产品正陆续登上国际舞台。像疫苗、药品、诊断试剂、医院物资和防护用品等公共卫生产品的供应中，如何将企业的长远利益和全球公共卫生的发展紧密捆绑在一起？双方的结合点在哪里？是值得全行业深入探究的问题。北京大学公共卫生学院全球卫生学系主任许铭介绍，企业作为非国家行为主体，在全球卫生中的作用有四个：一是参与卫生治理；二是提供医药产品、技术与服务；三是开展倡导与宣传；四是进行卫生融资，这对企业来说是非常重要的任务。许铭认为，在此过程中，企业发展离不开三个“共”：首先是“共享”，例如知识产权的共享；其次是“共治”，对于重大健康威胁，通过公共卫生产品的供应、开发，特别是在发展中国家投放来实现共治；最后是“共赢”，世界卫生组织把全民平等和卫生覆盖作为重要的工作目标。中国医药生物技术协会驻会副理事长吴朝晖强调，从天花、脊髓灰质炎、艾滋病、SARS、埃博拉到今天的新冠肺炎，一个个看不见的病毒，给我们健康、社会、经济和生活，乃至世界的发展都带来了重大的影响，全球人民迫切需要合规、可及性高、可持续强的抗病毒类医药公共产品。为了顺应时代发展需要，中国抗病毒药物研发与全球合作创新中心落地苏州市相城区。相城区委副书记章鸣林表示，生物医药是前景广阔的前沿产业，也是关系社会民生的基础产业。黄埭镇党委副书记、镇长夏赵云作相城生物医药国际研发社区推介。他表示，位于黄埭镇的相城生物医药国际研发社区是苏州市首批生物医药产业园，集孵化、加速、产业化、资本融合和高端公共配套为一体，重点发展生物医药、医疗器械和医药服务三大产业。02 新形势下中国医药企业国际化“出海”路径战术上的勤奋无法弥补战略上的懈怠。无论是创新药还是疫苗，当“出海”，走国际化路径已经成为必选项时，拥有切实可行的战略要点更为重要。在全球卫生的维度下，中国企业国际化的道路上所面临的大环境已然发生了很大的变化。货物贸易逐渐向服务贸易转变，投资与贸易的关系紧密；企业的竞争力更多体现在资源整合的能力上，单打独斗已很难取胜；此外，监管协同一体化进程也在加快，我国已经加入了ICH，并正在准备加入PIC/S。对此，许铭分享了关于在全球公共卫生维度下中国企业国际化战略的调整规划。第一是从市场导向到“市场导向+社会责任导向”转变。在相当长的时间内，我们关注的是如何推动产品进入某个市场，也就是所谓的市场导向。市场导向涉及到某个产品的作用机理如何，是否有效和安全，这是最基本的。如今还应关注“社会责任导向”，这里面涉及到产品性价比是否高，患者使用的便捷性等从社会、经济和人文的角度去考虑问题。当企业越来越多的进入发展中国家的时候，要更重视社会责任与担当，我们必须承担起更多的社会责任，尤其是在这些投资的目的地；第二是产品开发从循证导向到“循证导向+价值导向”转变。我们能够更多的为出口地或是投资地，带来更多的附加值，带来更多的长期的、可持续的社会效应。比如说一款疫苗的开发，除了要基于当地民众对某一种疾病的防护能力提升之外，还要考虑人员建设能不能跟上，有没有资质，国物流配送体系是否满足要求，有没有冷链设施配套等，要做整体的布局；第三是在选择和进行市场定位时，一定要把商业的私立市场和多边公立市场放在同等的维度上，尽可能地开拓适合自己公司产品发展的，可能产生大量回报利润的市场作为目标。第四是传统的欧美市场固然重要，开拓“一带一路”沿途新兴国家的市场也是中国企业走出去的新增长点。在国内药企的海外布局策略中，海通国际医药首席舒影岚还指出，着重要看四个方面：布局早或自创赛道；技术安全性可靠；有足够充分的临床数据做支撑；在有效性上体现出非常明显的优势。03 疫苗研发进入第三代技术据中国生物提供的数据，纵观全球疫苗行业，自2020年受新冠疫情影响，流感疫苗和肺炎疫苗大幅放量，在2020年年底，全球疫苗市场规模达410亿美元。在国内的成人疫苗市场2020年也是历史转折的一年，由于新冠疫苗和重组带状疱疹疫苗的上市，HPV疫苗的快速增长，成人疫苗市场规模首次超过了儿童疫苗，占比达51.05%。其中，新冠疫苗一跃成为最畅销的疫苗，预计在2025年，中国疫苗市场将达到1135亿元规模。杨晓明介绍，正是在疫情防控的倒逼下，疫苗研发进入到了以核酸疫苗和载体疫苗为代表的第三代技术时代，全球的在研疫苗品种从传统预防性为主逐步向治疗性大幅延伸。兴业证券资深分析师东楠也分享了对于将优质的国产高端疫苗进入市场的看法，并十分看好包括HPV疫苗和带状疱疹疫苗在内的成人疫苗市场未来的发展。“整体对于生物医药行业，其发展和投资逻辑就是创新+消费升级这两条线，我认为这也是疫苗细分行业发展的核心推动力。”然而，我国的疫苗研发的关键共性技术当中，在新型佐剂技术上与国外存在着较大差距，亟待完善。中国科学院院士，四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室和肿瘤中心主任魏于全提到，我国上市疫苗仍以铝佐剂为主，而最早的铝盐佐剂在1926年获批上市。而在国外除了铝佐剂外，还有MF59、AS04、AS01等新型佐剂研发。“佐剂在研发疫苗中扮演着非常重要的角色，我们国家到目前为止只有一个，获批至有快一百年了，还没批准第二个。同样一个抗原，如果有新佐剂，产量获得几十倍的增加，保护率也能提升。因此新佐剂的开发是我国疫苗研发中一个重要的方面。”魏于全院士表示。依生生物总裁邵辉在介绍佐剂技术在新型疫苗开发中的应用和前景时，也直指佐剂在疫苗开发领域的重要性。“从某种角度上来说，佐剂可以让疫苗更有效一些，可以对先天免疫信号形成刺激，还可以增加其他一些特异性抗体的形成和活化。它的功能还是各方面的，除了对体液免疫有帮助，还可以刺激细胞免疫。”苏州大学药学院教授刘密就佐剂技术在HPV疫苗研发中所起的作用时谈到，“如果增加新的佐剂，可以提高HPV疫苗的效果。”新型技术AI也在赋能疫苗研发。斯微生物高级总监陈庚结合企业的具体实践说道，就mRNA领域，人工智能可以应用于靶点筛选到mRNA疫苗制备的整个过程。滨会生物副总裁崔艳芳也就企业的mRNA药物平台进行了介绍，通过不加帽，不使用核苷酸修饰，相对来说达到了降低成本、简化工艺的目的。此外，江苏省疾病预防控制中心副主任朱凤才在会上发布了针对序贯免疫研究的最新成果，发现雾化序贯免疫程序诱导的中和抗体水平最高，发生体液免疫+细胞免疫+粘膜免疫的免疫策略可以提供最佳保护。04 国产新冠口服药物上市谁能拔得头筹？继默沙东的莫努匹韦（Molnupiravir）和辉瑞的奈玛特韦片/利托那韦片（Paxlovid）在国外获批上市，Paxlovid于今年2月11日在国内附条件批准，考虑到我国的药物战略储备及庞大的人口基数，中国需要一款拥有自主知识产权的国产新冠口服药物，到底哪家能够拔得头筹？此次会上，公布了多款新冠中和抗体以及小分子药物的最新研究进展。开拓药业创始人、董事长兼首席执行官、创百汇理事会员童友之介绍，目前，开拓药业的普克鲁胺已完成美国等国家针对轻中症新冠患者 III 期全球多中心临床，结果显示普克鲁胺可有效降低新冠患者住院/死亡率，对于服药超过7天的患者保护率达100%；并取得了多个发展中国家 EUA。首个国产新冠中和抗体联合治疗药物，安巴韦单抗和罗米司韦单抗的成功研发体现了中国创新和全球合作两者的结合。腾盛博药临床科研副总裁张峣在会上介绍，疗效方面的数据是可以显著降低住院率和死亡率，在门诊高危患者中降低80%。对我国重要流行变异株均保持中和活性。经过生物工程优化，两个抗体都长效保护作用的抗体，有预防价值。歌礼制药的新冠口服候选药物RdRp抑制剂ASC10于近期获得重大进展，已向FDA递交新药临床试验申请（IND），ASC11也有望成为治疗新冠肺炎有效药物。歌礼制药开发运营高级副总裁言月梅表示，新冠口服小分子药物ASC1O（Rdrp）和ASC11（3CLpro）中，ASC11被认为是抗病毒治疗同靶点中最有效的药物，ASC10则有非常好的广谱抗病毒活性，不管是对野生株、Omicron。在新冠小分子药物福布特韦福布特韦（FB2001）的最新进展上，前沿生物董事长、首席科学家、创百汇理事会员谢东介绍，FB2001有广谱的抗病毒活性，除了对目前出现的变异病毒有效，对SARS、MERS也显示的良好抑制活性，在体内和体外显示出明显的药效作用和清晰的机制。后期准备在20多个国家和200多个临床中心开展的国际多中心研究，希望有一定的概率准确评价药物的有效性。中国工程院院士陈志南则在会上汇报了在抗炎症风暴中，抗重症新冠药物“注射用美珀珠单抗”的临床获益。该药物在降低死亡率，提高存活出院且无需吸氧患者比例，提高临床反应率、提高持续临床改善率，以及降低病毒载量、提高阴性率和转阴率、抗细胞因子风暴效果等方面，均显示出疗效确切，安全耐受性好。西湖大学特聘研究员、西湖制药联合创始人胡奇还就其团队的新冠药物研发进展进行了详细介绍，其团队开发了两类靶向3CLpro蛋白酶的全新非共价抑制剂。其中一类（WU-04）有望通过与RTV联用，用于COVID-19治疗，另外一类中WP-2165由于活性优异，有望以单药用于COVID-19治疗及预防。在新冠疫情下，慢病等方面的治疗也需要重新得到审视。中国工程院院士樊代明认为，现如今，每一种疗效基本到了饱和的程度，光靠单一方法的单打独斗，不可能改善疾病的治疗现状。只能开展整合型的诊疗方式，多学科参与和扩大学科融合，形成针对不同人以及不同个体化的诊治方案，最后才能产生优势效果。相城生命科技港作为苏州市级重点项目，以生物医药产业为主导，以相城生物医药国际研发社区为发展导向，初期规划用地300亩，一期占地面积50亩，总建筑面积8.67万平方米，由14栋独立研发总部楼组成。二期占地面积49.47亩，总建筑面积9.1万平方米，重点发展高端医疗器械（二类、三类）、体外诊断试剂、生物医药研发和精准医学检测四个细分产业，搭建公共产业服务平台，形成完善的生物医药及大健康产业创新产业链，着力打造国内一流、国际知名的医学创新成果产业化示范园区。扫描二维码了解更多园区信息