A Phase 1b Clinical Study of the Dual MDMX/MDM2 Inhibitor, ALRN-6924, as a Chemoprotection Agent in Patients With TP53-Mutated, HER2 Negative Breast Cancer Receiving Neoadjuvant or Adjuvant Chemotherapy With Docetaxel, Doxorubicin, and Cyclophosphamide (TAC)

This is a Phase 1b open-label, single arm, multicenter, study of ALRN-6924 as a chemoprotection agent in patients with TP53-mutated HER2- breast cancer (stages IIa to IIIb) receiving neoadjuvant or adjuvant chemotherapy with doxorubicin, docetaxel, and cyclophosphamide (TAC). Chemotherapy affects cells that are dividing, whether they are tumor cells or healthy cells (including, bone marrow cells, hair follicle cells, and epithelial cells lining the gastrointestinal tract). ALRN-6924 is designed to stop cell division in healthy cells but not in tumor cells because they have a mutation of the TP53 gene. When this happens, tumor cells will still be destroyed by the chemotherapy but healthy cells that are not dividing may be spared from chemotherapy damage and the patient should have less side effects.

开始日期2023-01-09

申办/合作机构

Aileron Therapeutics, Inc.

NL-OMON52916 / CompletedN/A

A Phase 1 Pharmacology Study of the Dual MDMX/MDM2 Inhibitor, ALRN-6924, in Healthy Volunteers. - CS0351-200052 Aileron

开始日期2020-11-24

申办/合作机构

Aileron Therapeutics, Inc.

NCT04022876 / Terminated临床1期

A Phase 1b Study of the Dual MDMX/MDM2 Inhibitor, ALRN-6924, for the Prevention of Chemotherapy-induced Myelosuppression

This is a Phase 1b, multicenter, 2-part study of ALRN-6924 for the prevention of chemotherapy-induced side effects.
Part 1 SCLC is an open-label, multicenter study of ALRN-6924 for the prevention of chemotherapy-induced side effects in patients with p53-mutated ED SCLC undergoing 2nd-line treatment with topotecan. (Part 1 has completed enrollment).
Part 2 NSCLC is a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter study of ALRN-6924 for the prevention of chemotherapy-induced side effects in patients with p53-mutated advanced NSCLC of adenocarcinoma histology receiving 1st-line treatment with carboplatin plus pemetrexed with or without immunotherapy.

开始日期2019-09-03

申办/合作机构

Aileron Therapeutics, Inc.

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2023-07-27·Journal of medicinal chemistry1区 · 医学

Discovery of Sulanemadlin (ALRN-6924), the First Cell-Permeating, Stabilized α-Helical Peptide in Clinical Development.

1区 · 医学

Article

作者: Vukovic, Vojislav ; Olson, Karen A ; Sutton, David ; Feyfant, Eric ; Elkin, Carl ; Aivado, Manuel ; Chang, Yong S ; Graves, Bradford ; Annis, D Allen ; Darlak, Krzysztof ; Guerlavais, Vincent ; Sawyer, Tomi K ; Carvajal, Luis ; Ren, Jian-Guo ; Packman, Kathryn ; Nash, Huw M ; Gangurde, Pranoti ; Vassilev, Lyubomir T ; Kesavan, Kamala

We report the discovery of sulanemadlin (ALRN-6924), the first cell-permeating, stabilized α-helical peptide to enter clinical trials. ALRN-6924 is a "stapled peptide" that mimics the N-terminal domain of the p53 tumor suppressor protein. It binds with high affinity to both MDM2 and MDMX (also known as MDM4), the endogenous inhibitors of p53, to activate p53 signaling in cells having a non-mutant, or wild-type TP53 genotype (TP53-WT). Iterative structure-activity optimization endowed ALRN-6924 with favorable cell permeability, solubility, and pharmacokinetic and safety profiles. Intracellular proteolysis of ALRN-6924 forms a long-acting active metabolite with potent MDM2 and MDMX binding affinity and slow dissociation kinetics. At high doses, ALRN-6924 exhibits on-mechanism anticancer activity in TP53-WT tumor models. At lower doses, ALRN-6924 transiently arrests the cell cycle in healthy tissues to protect them from chemotherapy without protecting the TP53-mutant cancer cells. These results support the continued clinical evaluation of ALRN-6924 as an anticancer and chemoprotection agent.

2023-07-01·Journal of the American Geriatrics Society

Cell cycle arrest: A breakthrough in the supportive care of older cancer patients

Review

作者: Balducci, Lodovico ; Falandry, Claire ; List, Alan

Abstract:

Background:

Age is a major risk factor for the acute and chronic complications of cancer chemotherapy. The current approach to the prevention of these complications is reactive and involves the reduction of the doses and the delay of treatment which may compromise the outcome. There is a limited number of antidotes to chemotherapy toxicity and these have complications of their own. Oldest old and frail patients are mostly excluded from life saving cancer treatment due to the risk of severe and even lethal complications.

Methods:

molecular biology has revealed that different checkpoints control the proliferative cycle of normal and neoplastic cells. Two new drugs, Trilaciclib and ALRN‐6924 may cause a temporary cell cycle arrest (CCA) of normal cells without blocking the proliferation of the neoplastic ones and render the normal cells temporarily invulnerable to the toxicity of chemotherapy. We reviewed the publications related to these drugs on the Medline, the published drug information and the presentations to major medical conferences.

Results:

In three randomized controlled phase II trials Trilaciclib proved effective in preventing neutropenia, thrombocytopenia and anemia in patients with non small cell lung cancer with non proficient RB1 gene. Forty‐five percent of patients were 65 and older and age did not prevent the effectiveness of the drug. Trilaciclib was approved by the FDA for the management of these patients. ALRN‐6924 appeared promising in preventing myelotoxicity in patients whose cancer had deleted or mutated TP53, but failed to show any significant activity in a randomized controlled study. The development of this drug is now on hold

Conclusions:

CCA is a novel proactive approach to the toxicity of chemotherapy of special interest to older patients. At the very least it may prevent all forms of myelotoxicity with a single agent, obviating the risk and cost of polypharmacy. It allows to avoid the complications of myelopoietic growth factors which include severe pain, stem cell competition, bone marrow exhaustion, and hematological malignancies. It may allow the treatment of frail patients with full chemotherapy doses. It is also reasonable to expect that may complications other common and sometimes lethal complications of chemotherapy such as stomatitis, esophagitis, diarrhea and dehydration.

2023-06-16·Biomolecules

Identification of the Stapled α-Helical Peptide ATSP-7041 as a Substrate and Strong Inhibitor of OATP1B1 In Vitro.

Article

作者: Saito, Yoshiro ; Demizu, Yosuke ; Misawa, Takashi ; Ishikawa, Rika ; Saito, Kosuke

ATSP-7041, a stapled α-helical peptide that inhibits murine double minute-2 (MDM2) and MDMX activities, is a promising modality targeting protein-protein interactions. As peptides of molecular weights over 1000 Da are not usually evaluated, data on the drug-drug interaction (DDI) potential of stapled α-helical peptides remain scarce. Here, we evaluate the interaction of ATSP-7041 with hepatic cytochrome P450s (CYPs; CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4, and CYP2D6) and transporters (organic anion transporting polypeptides (OATPs; OATP1B1 and OATP1B3), P-glycoprotein (P-gp), and breast cancer resistance protein (BCRP)). ATSP-7041 demonstrated negligible metabolism in human liver S9 fraction and a limited inhibition of CYP activities in yeast microsomes or S9 fractions. On the contrary, a substantial uptake by OATPs in HEK 293 cells, a strong inhibition of OATP activities in the cells, and an inhibition of P-gp and BCRP activities in reversed membrane vesicles were observed for ATSP-7041. A recent report describes that ALRN-6924, an ATSP-7041 analog, inhibited OATP activities in vivo; therefore, we focused on the interaction between ATSP-7041 and OATP1B1 to demonstrate that ATSP-7041, as a higher molecular weight stapled peptide, is a substrate and strong inhibitor of OATP1B1 activity. Our findings demonstrated the possibility of transporter-mediated DDI potential by high molecular weight stapled peptides and the necessity of their evaluation for drug development.

项与 Sulanemadlin 相关的新闻（医药）

2024-05-10

·生物探索

Cancer Cell | 2万字长文综述全面总结p53领域研究进展

引言p53是最重要的抑癌基因，功能广泛而强大。自从1979年p53蛋白被发现以来，p53一直是分子生物学和肿瘤学的“明星分子”。在PubMed数据库中用p53为关键词搜索，可以找到超过十万篇文献。在 Nature 杂志2017年的一项统计中，p53以绝对优势位列过去几十年最热门研究基因榜第一名。2024年是p53蛋白被发现45周年。为庆祝这一事件，2024年5月9日，美国哥伦比亚大学欧文医学中心顾伟教授课题组（刘彦卿博士为第一作者）应邀在 Cancer Cell 杂志撰写了题为：Understanding the complexity of p53 in a new era of tumor suppression 的长文综述。该综述全方位地总结了p53的发现、结构、功能、调节、在生理病理过程中的作用、作为疾病治疗靶点的潜力，以及p53研究领域的一些未解之谜。一、p53的发现、进化与结构p53的研究在过去几十年经历了几次关键的转折，是现代分子肿瘤学发展的一个缩影。1979年，多个实验室在SV40以及其它方式转化的细胞进行研究时独立发现了p53蛋白。最初，p53被认为是一个促进细胞转化的癌基因。然而，1989年一系列论文揭示野生型p53（WT p53）实际上是一个肿瘤抑制因子（图1）。图1 p53研究领域里程碑发现人类p53基因家族包含三个成员p53\p63和p73。该家族起源于至少8亿年前，随后发生基因复制和结构多样化从而产生这三个家族成员。一个有趣的发现是p53家族基因存在于一些单细胞真核生物中，例如领鞭毛类Monosiga brevicollis，这表明p53家族在多细胞生物的进化可能存在重要作用。单细胞真核生物中的p53家族基因被认为可以维持基因组稳定性以应对各种刺激。而p53基因出现在最早的脊椎动物中，并在进化上一直保守。鉴于低等生物患癌症的风险极小，p53家族在低等生物中的存在是引人注目的。这就提出了一个关于p53家族在进化中的最原始功能的问题。该家族最初可能参与维持生殖细胞的完整性，其众所周知的肿瘤抑制能力是在很久以后才获得的。p53蛋白的主要是作为一个转录因（TF）调控基因表达，但它也存在TF非依赖的功能（图2）。人类的全长p53蛋白（FLp53）包含393个氨基酸，这些氨基酸被组织成五个不同的结构域：N端转录激活结构域（TAD）、富含脯氨酸的结构域（PRD）、中间的DNA结合结构域（DBD）、四聚化结构域（TD）和C端调节结构域（CTD）。p53的 TAD分为两个子结构域TAD1和TAD2。在未受刺激的细胞中，p53蛋白同时以单体、二聚体和四聚体的混合状态存在，其中二聚体占主导地位。在不同类型的刺激信号（包括DNA损伤、癌基因激活、核糖体应激、端粒损伤、营养缺乏和缺氧等），p53蛋白通过其TD快速组装成功能性四聚体（一个“二聚体的二聚体“结构”）。通过使用 DBD，该四聚体可识别位于靶基因启动子或增强子处的p53结合位点以调节转录。p53的DBD折叠很好，其结构已被解析。然而，p53的TAD和CTD存在很多无序区，导致其并没有一个确定的结构。但这一特点有利于它们与转录相关的cofactor相互作用。这些无序区也可能通过与别的蛋白发生相分离介导转录活动。这两个结构域也是进行翻译后修饰 (PTM) 的主要区域。此外，PRD也有助于p53的转录调节活性。p53通过由两个十聚体重复组成的特定反应元件（RE）被招募到 DNA：RRRCWWGYYY（R，嘌呤；W、A 或 T；和 Y，嘧啶）。p53直接调控300多个靶基因的转录。而考虑到间接调节的基因，p53可以调节数千个基因的表达。目前大多数被报道的p53靶基因是蛋白质编码基因，但p53还调节各种非编码 RNA，比如miRNA、lncRNA，甚至circRNA。二、p53的调节：蛋白翻译后修饰是关键为了准确地执行其多方面的功能，p53的表达和活性需要在蛋白质、DNA和RNA水平上受到精细和多层次的调控（图2）。图2 p53的调节蛋白层面的调节p53蛋白可经历多种类型的PTM，包括ubiquitination、phosphorylation、acetylation、methylation、SUMOylation、NEDDylation、OGlcNAcylation、ADP-ribosylation、UFMylation、hydroxylation、β-hydroxybutyrylation、sulfation及isoLG adduction。不同的刺激信号决定PTM的位点和类型。p53的许多PTM是可逆的。PTM对p53的影响包括改变其蛋白质水平、细胞定位、cofactor招募、靶基因选择性，甚至蛋白质聚集。其中，泛素化、磷酸化和乙酰化在影响p53功能方面最常见且最有影响力。泛素化通常发生在p53 的C赖氨酸残基处。MDM2是最著名的p53调节因子，它使p53发生泛素化而受到降解，以维持未受刺激的细胞中的低p53水平或将核p53输出到细胞质。许多刺激和调节因子是通过减轻MDM2的抑制来激活p53。例如，p14ARF蛋白可以通过抑制MDM2介导的p53降解来稳定p53。支持MDM2介导的p53抑制的重要性的令人信服的证据来自小鼠模型，其中MDM2缺陷引起的胚胎致死可以通过敲除p53来回复。有趣的是，MDM2本身就是p53的靶基因。MDM2-p53构成的反馈环路是p53相关通路的核心。MDMX（或MDM4）是MDM2的家族成员，虽然其本身缺乏E3泛素连接酶活性，但可以与MDM2形成异二聚体，增强p53的降解。其他可降解p53的E3泛素连接酶包括ARF-BP1/HUWE1、COP1、CHIP和Pirh2。丝氨酸和苏氨酸磷酸化位点分布在整个p53蛋白。ATM对p53的磷酸化是最早用于解释p53如何响应DNA损伤的机制。S15、T18和S20的磷酸化会破坏MDM2对p53的结合和抑制，同时增强p53与CBP等转录辅助因子的相互作用。其结果是p53介导的转录被激活，诱导细胞周期停滞和细胞凋亡。严重的DNA损伤进一步使p53在S46处磷酸化，从而加强细胞凋亡。p53乙酰化的发现是最早发现非组蛋白也可以发生乙酰化的例子。DBD中几个赖氨酸残基的乙酰化对于p53激活的能力至关重要，可以以启动子特异性的方式影响细胞周期停滞、细胞凋亡、衰老、铁死亡和mTOR通路。p53乙酰化在肿瘤抑制中的作用可以通过一系列乙酰化缺陷型（KR mutation）基因敲入小鼠模型得到最好的说明。例如，尽管p53-3KR突变体保留了其DNA结合活性，但却不能激活p21等主要靶基因。然而 p53-3KR突变小鼠却不易患肿瘤。而p53-4KR和p53-5KR突变体进一步消除了p53调节铁死亡和mTOR通路的能力，使得p53基本丧失肿瘤抑制功能。值得注意的是，CTD乙酰化的作用很复杂：CTD相同的赖氨酸残基也可以发生甲基化、泛素化、SUMOylation和NEDDylation等修饰。因此，CTD乙酰化缺陷突变体（p53-6KR和p53-7KR）小鼠未能表现出对肿瘤抑制的显著影响，因为这些突变体同时消除了不同类型PTM对p53功能的正面和负面影响。事实上，模拟乙酰化 (p53-KQ)的突变小鼠在转录和肿瘤抑制中表现出明显的p53激活（即便p53蛋白水平并未显著增加），这一发现强调了CTD乙酰化在体内状态的作用。总而言之，多种多样的蛋白修饰类型一起调节了p53的活性。值得注意的是，虽然in vitro研究表明很多PTM都对p53的功能有重要影响，但这些结果在in vivo状态未必可以得到重复。要想弄清某种蛋白修饰对p53的功能影响，最合适的是使用knock-in的小鼠模型。在蛋白质水平上，cofactor是另一个影响p53活性的重要因素。p53蛋白可以与多种cofactor结合，包括activator和inhibitor，这对其蛋白折叠、稳定性、细胞定位、DNA 结合、转录激活能力和靶基因选择有重要影响。例如，许多分子伴侣可以调节调节p53的折叠和稳定性。MDM2和MDMX结合p53的TAD以抑制其转录激活活性（不依赖于与MDM2作为E3泛素连接酶的作用）。多种转录调节因子（例如PBRM1、SET和Dicer）能够与p53相互作用。m6A甲基转移酶复合物的组成部分METTL3和 RBM15与p53相互作用，选择性地修饰部分p53靶基因的mRNA。局部的染色质结构和表观遗传状态在决定p53的DNA结合和有效转录激活方面也起着至关重要的作用。在胶质母细胞瘤中，BRD8通过在p53靶基因位点招募组蛋白变体H2AZ来维持抑制性的染色质状态，从而阻止p53的结合。而TRIM24可以同时结合 p53和未甲基化的H3K4，阻止p53打开染色质。p53还可以与其他临近结合的TF合作建立易接近的染色质状态并增强转录。DNA和RNA层面的调节p53基因拥有两个启动子，从而导致选择性转录起始。p53基因的启动子区域可以发生DNA甲基化和组蛋白甲基化，从而影响p53基因本身的转录。多种转录因子可以控制p53基因的转录。p53的pre-mRNA可以发生选择性剪接。此外，p53 mRNA的稳定性、细胞定位和翻译都受到严格调控。另外，p53的激活是不是一个简单的“全或无”的模式，而是一个高度动态的过程。细胞的异质性、刺激的特性、上述多样化的调控因素以及其下游靶基因的稳定性共同决定了p53活性的动态变化。p53的variant、isoform和家族成员上述调节主要针对野生型p53。除此之外，p53还存在多种变体（包括单核苷酸多态性SNP和突变体）、不同转录本（isoform）和另外两个家族成员p63和p73。p53 SNPs: twins are differentP72R多态性是p53研究最广泛的SNP。与R72变体相比，P72变体诱导细胞凋亡的能力较弱，因此与R72变体相比，其个体寿命更长，但癌症死亡率更高。然而，也有报道称，携带R72变体的小鼠比P72的小鼠表现出更高的代谢功能障碍倾向，但它们也表现出雌性胚胎着床率的提高。p53基因中还有一些种族特异性的SNP，可能影响疾病易感性和治疗。p53 mutants: guardian has a dark side除了SNP之外，p53基因还会经历其他类型的遗传变异，例如基因缺失，以及更常见的基因突变。p53是癌症中最常见的突变基因之一，超过一半的癌症具有突变的 p53。错义突变是p53的主要突变类型。p53错义突变有6个最主要的突变位点：R175、G245、R248、R249、R273和R282，均位于DBD。它们的突变占p53所有错义突变的近 30%。其他错义突变发生率相对较高的位点包括H179和Y220。所有错义突变都能不同程度地影响p53的热稳定性。一般来说，p53的错义突变可分为“接触突变”和“结构/构象突变”。接触突变维持p53的整体构象但破坏了p53与DNA的结合（例如R248W和R273H）；而结构/构象突变则显著改变DBD的构象和稳定性（例如R175H、G245S和R249S），均会破坏p53的转录激活活性。R196、R213、R306和R342是p53无义突变的主要位点。虽然大多数癌症患者的p53突变发生在其体细胞中，但Li-Fraumeni综合征(LFS)患者携带一个生殖细胞来源的p53突变。他们一生中患一种或多种癌症的风险高达90%，其中50%在30岁之前罹患癌症。值得注意的是，正常体细胞也可能含有p53突变和其他致癌突变，这引出了一个问题：这些细胞在某些条件下是否更容易发生癌变。突变体p53的功能可归因于三种不同的效应：1）功能缺失（LOF）：突变体p53失去WT p53的活性。例如，p53突变体诱导细胞周期停滞和细胞凋亡的能力常常受到损害。2）显性负效应（DNE）：突变体p53干扰剩余的WT p53的功能。在人类多能干细胞中，突变型p53促进细胞自我更新。然而，正常组织中的这种DNE可能不像癌细胞中那样常见，因为正常细胞中突变型p53的水平通常保持在较低水平，类似于WT p53。3）功能获得（GOF）：突变体p53获得了缺失WT p53所未观察到的额外活性，通常是通过与特定cofactor的相互作用来实现。突变体p53的GOF很大程度上归因于其在癌细胞中可以积累到很高水平。例如，突变体p53可以与WT p53和其他肿瘤抑制因子（例如p63和p73）发生聚集。p53热点突变体可能获得抑制铁死亡的活性，从而促进肿瘤生长。通过调节促转移基因的表达，p53突变体能够增强不同小鼠模型中癌细胞的转移潜力。尽管大量证据表明p53突变体GOF的重要性，最近的一项研究表明，在不同的实验设置下，LOF比GOF更为关键。然而，将p53突变的功能仅归类为这三种效应之一过于简单化。GOF还是LOF在体内发挥更主导的作用可能取决于具体情况。很明显，p53突变引起的总体效果是上述所有三种效应综合作用的结果。p53 isoforms: one root, many branches除了全长p53（FLp53）之外，p53基因还可以产生其它转录本（isoform），这是由启动子选择、选择性剪接、选择性翻译，甚至FLp53的翻译后切割引起的。由四种不同 N 末端（ATG1、Δ40、Δ133和Δ160）和三个不同的C末端（α、β和γ）的不同组合方式，p53蛋白有至少12 种典型isoform。这些isoform的表达取决于其种类、发育阶段、组织类型，并且还受到各种调节机制的影响。这些isoform可能具有独特的活性。整体而言N端亚型比C端亚型得到更好的研究。特别地，它们在不同的癌症中经常表达异常。例如，Δ40p53抑制肿瘤细胞生长，而Δ160p53可以与突变型p53协作促进肿瘤发生。p63 and p73: siblings stand togetherp53与p63和p73具有高度的结构相似性，尤其是在它们的DBD。然而，它们在结构上也存在差异。这些结构特征导致这三种蛋白质之间既有共同，又有不同的功能。p63和p73都能够调节许多p53的靶基因并表现出肿瘤抑制活性。与p53相比，p63和p73在生殖细胞保护、生育力维持和发育调节方面发挥更多作用。例如，p63敲除（KO）小鼠表现出肢体、颅面和上皮发育缺陷，而p73 KO小鼠则表现出神经系统异常。三、p53的功能：多样性与复杂性p53可以调节多种功能，这些功能共同组成了复杂的p53功能网络（图3）。图3 p53的功能以及其在生理病理过程中的作用细胞周期停滞、凋亡、衰老与基因组稳定性诱导细胞周期停滞、凋亡和衰老是p53最早被发现的几项功能。各种刺激信号可以诱导p53发挥这些功能，其中DNA损伤是最有效的刺激类型。DNA损伤后，p53蛋白被稳定并激活以阻止细胞周期进行，为细胞提供时间窗口和足够的物质和能量，以修复受损的DNA。如果损伤太严重而无法修复，p53就会引发细胞凋亡和衰老，以消除受损的细胞。值得注意的是，p53激活的结果还取决于细胞和DNA损伤的类型。这三种功能被广泛认为是p53预防肿瘤发生的主要屏障。另外，p53也能被CRISPR-Cas9编辑基因组时产生的DNA损伤激活，从而降低基因编辑的效率。另一方面，未能消除受损细胞会导致基因组不稳定。p53的缺失，包括失杂合性（LOH）和双等位基因失活或缺失，会促进基因组不稳定并驱动肿瘤细胞基因组的进化。p53被誉为“基因组的守护者”。p53可以直接促进DNA伤修复。事实上，许多p53靶基因有助于DNA修复过程。然而，目前仍不清楚p53介导的这些DNA修复相关靶基因的激活是否足以独立于其他p53功能从而抑制肿瘤发生。代谢和铁死亡p53是调节葡萄糖、脂质、氨基酸、核苷酸、铁和氧化还原代谢的重要调节因子（参见一阴一阳之谓道：顾伟实验室总结p53基因在肿瘤代谢中的复杂作用）。此外，它还调节自噬，并与AMPK、AKT和mTOR等关键代谢调节因子存在广泛的交互作用。p53的这一功能将其与多种代谢性疾病（包括癌症）联系起来。一般来说，p53抑制合成代谢过程（例如脂肪从头生成和核苷酸合成），同时促进分解代谢（包括氧化磷酸化、脂肪分解和脂肪酸氧化）。增强的糖酵解会产生多种用于癌细胞生物合成的分子原料（Warburg效应），因此也会受到p53的抑制。p53的这些代谢功能抑制了癌细胞快速增殖的需求，从而导致肿瘤抑制。然而，p53在许多代谢过程中表现出双向作用。这种矛盾的活动本质在于p53功能的复杂性。p53在ROS控制中的作用提供了一个很好的例子。当ROS强度较低时（代表轻度、短暂、可耐受和可缓解的刺激），p53发挥抗氧化作用，减少ROS，保护细胞免受损伤（促生存）。相反，当ROS水平过高并可能造成无法控制的损伤（代表严重、长期、有害且无法缓解的刺激）时，p53会进一步提高ROS水平，导致细胞死亡，从而保护附近未受损的细胞（促死亡）。铁死亡是一种铁依赖的受调节细胞死亡方式，发生在脂质过氧化水平过高时，与代谢途径密切相关。p53是铁死亡的主要调节因子之一（参见重新界定铁死亡基本类型：顾伟实验室总结p53在铁死亡调节中的复杂作用）。p53的几个代谢靶基因（包括SLC7A11、VKORC1L1、GLS2和PLTP）直接参与调节铁死亡。与DNA损伤反应期间的细胞凋亡类似，铁死亡能够消除代谢应激过程中严重受损的细胞。p53介导的铁死亡被认为是肿瘤抑制中的重要武器。有趣的是，一个非洲人群特异性p53 SNP可能减弱p53诱导铁死亡的能力从而损害了其肿瘤抑制功能。与细胞凋亡不同，经典铁死亡的发生通常需要用铁死亡诱导剂（例如GPX4抑制剂）对细胞进行处理。值得注意的是，最近的一项研究表明，在缺乏常见铁死亡诱导剂的情况下，PHLDA2介导的磷脂酸过氧化会触发非经典铁死亡反应。由于p53能够同时促进经典和非经典铁死亡过程，因此一个有意思的问题是哪种铁死亡途径在p53介导的肿瘤抑制中发挥了更重要的作用。干细胞与细胞竞争干细胞与癌细胞有许多相似之处，包括持续增殖能力、代谢重编程和核心的转录因子网络。因此，p53在各种类型的干细胞中限制细胞干性并调节细胞命运。在胚胎干细胞（ESC）中，p53抑制维持干性的基因，同时激活促进分化相关的基因。在成体干细胞（ASC）中，p53抑制细胞自我更新、促进干细胞耗竭、维持干细胞静止或刺激分化。p53限制细胞干性的能力对其肿瘤抑制功能至关重要，因为这可以阻碍癌症干细胞的形成。p53调节的特异性分化途径有助于肺癌的肿瘤抑制。p53的丢失或突变可能会导致癌症中的去分化、细胞重编程和细胞可塑性增加。产生诱导型多能干细胞（iPSC）的过程类似于去分化和细胞癌化。p53是这一过程中的主要抑制因子之一，沉默p53可以大幅提高产生iPSC的效率。细胞竞争在正常发育、组织损伤修复、肿瘤进化和转移中至关重要。一般来说，由于p53抑制合成代谢和增殖，同时促进细胞死亡，不利于细胞在竞争中胜过邻近细胞，因此高水平的p53活性往往标志着细胞竞争中的“失败者”状态。然而，有研究表明果蝇里的超级竞争者细胞需要p53活性才能消除附近的正常细胞。p53对细胞竞争的调节具有重要的生理意义。携带突变p53的细胞可能会发生克隆扩增，可能驱动肿瘤的发生和进化。这些p53突变细胞并不总是被保留，因为它们可能通过与附近的正常细胞竞争而经历坏死性凋亡，或者被具有更高适应度的其它基因突变的细胞所淘汰。肿瘤转移p53以细胞自主和非自主的方式在多个阶段抑制转移。在肿瘤细胞中，p53限制其移动性和上皮-间充质转化（EMT）过程。循环系统中的转移性癌细胞可能会发生失巢凋亡和铁死亡，这两个过程均可以被p53促进，以防止癌细胞迁移到新位点。在转移扩散的每一步，癌细胞都会采用专门的代谢程序来满足其能量和生物分子的需求，p53则可能抑制这些细胞代谢过程。另一方面，p53塑造了不利于转移的肿瘤微环境（TME）。例如，p53抑制血管生成和淋巴管生成，阻断通过血液和淋巴系统这两条的要转移途径。它还可以维持细胞外基质的完整性，增强肿瘤细胞在其上面的粘附，限制肿瘤细胞的运动。此外，p53还可以激活抑制肿瘤转移的炎症反应。免疫p53的另一个重要功能是调节免疫反应。p53通过多种机制在先天免疫和适应性免疫中发挥作用。肿瘤细胞和非肿瘤细胞中的p53协同构建肿瘤抑制免疫网络。在肿瘤细胞中，p53通过上调miR-34间接抑制PD-L1表达，使肿瘤细胞对抗肿瘤免疫反应和免疫治疗敏感。p53激活cGAS-STING通路以诱导抗肿瘤活性。在小鼠肝癌模型中，恢复p53表达会诱导肿瘤细胞衰老，引发炎症细胞因子的释放，并引发先天免疫反应以消灭肿瘤细胞。在肝星状细胞中，p53诱导的细胞衰老也表现出肝癌抑制作用—通过建立衰老相关分泌表型（SASP），可增强M1巨噬细胞极化以维持肿瘤抑制性TME。在小鼠骨髓前体细胞的亚型中，p53驱动其分化为Ly6c+CD103+单核抗原呈递细胞，从而增强抗肿瘤免疫。肿瘤细胞或TME细胞中p53的缺失可以将肿瘤抑制性免疫微环境逆转为免疫抑制状态，促进肿瘤细胞的免疫耐受或逃逸，或建立有利于肿瘤转移的炎症环境。突变的p53可能会刺激肿瘤细胞免疫逃避。有趣的是，p53突变体本身可以产生作为肿瘤免疫治疗靶点的肿瘤抗原。p53也参与自身免疫反应和针对各种病原体的免疫防御。值得注意的是，并非p53的所有免疫相关活性都会促进免疫细胞功能或有益于健康。p53可能抑制某些T细胞亚型的增殖和功能。例如，p53抑制抗原非特异性CD4+T细胞增殖，这一过程可以通过T细胞受体（TCR）信号通路消除。一些病毒依赖于p53引起细胞周期停滞来进行复制。p53功能的再思考p53是一个强大的调节因子，具有一系列多样化且复杂的功能，很难仅用几句话来概括其作用。这些功能由这种单一蛋白质精细协调，以实现统一的生物学目的。一些简化的表述通常被用于描述p53的工作模式，例如“基因组的守护者”、“保护者或杀手”、以及“促生存或促死亡”。p53的工作模式源于低等生物中p53同源基因对生殖细胞的保护。人类p53在体细胞中发挥类似的保护作用。在大多数表达p53或p53样基因的物种中，该基因本质上是一个刺激反应因子，而不仅仅是肿瘤抑制因子。因此，p53也可以被称为“细胞卫士”。p53的肿瘤抑制作用可能是一种巧合，因为它的一些卫士功能本质上与许多癌细胞特性是拮抗的。因此，p53的正常活性附带地抑制了肿瘤的发生和发展。四、p53在生理病理过程中的作用基于其广泛的功能，p53在正常生理活动中有重要作用。另外，p53也在疾病中发挥正面或负面的作用（图3）。生殖、发育、再生、修复和衰老p53主要影响雌性的生殖。p53可以转录激活激活LIF基因，这是胚胎着床的关键细胞因子。p53缺失的雌性小鼠中较低的LIF水平会导致着床失败。在35岁以下不孕女性中，p53的P72变体（对LIF转录激活作用比R72更弱）的比例更高，表明p53活性与着床率之间存在正相关。p53对发育的调节源于其在细胞周期、细胞死亡、干细胞和细胞竞争中的关键作用。p53维持胚胎干细胞的基因组完整性，促进分化，维持正常发育。早期发育中的p53必须受到控制，p53失调（缺失、过度激活或突变）与小鼠和人类的各种发育缺陷有关。p53还在不同类型的成体干细胞中发挥作用，通过保护成体干细胞完整性、使它们处于休眠状态、微调分化途径、阻止无限增殖、无序分化和去分化过程，以及抑制肿瘤发生，来维持体细胞层次结构。p53也在组织再生中发挥作用。最近的一项研究发现，p53通过调节AT1分化来促进肺泡再生。由于伤口愈合过程与肿瘤转移有许多相似之处，p53可能会抑制这个过程。理论上，p53的活性同时具有促衰老和抗衰老作用。一方面，p53介导的应激（尤其是DNA损伤，这是衰老的关键驱动因素）反应利于细胞存活、去除受损细胞、保护组织完整性并维持机体稳态，从而有可能延缓衰老。然而，p53调节的过度且持续的DNA损伤反应会对衰老产生相反的影响。另一方面，p53导致的干细胞耗竭会加速衰老过程，但也有反例。此外，p53调节代谢、免疫活性及其与Sirtuins家族蛋白的相互作用也与衰老有关。p53活性、肿瘤抑制和衰老之间的关系已在不同的小鼠模型中进行了研究，但尚未达成共识，这可能源于p53功能的高度环境依赖性。对p53、癌症和衰老之间关系的深入了解可以通过研究小鼠以外的动物来获得。一个值得注意的例子是大象，它有20个p53基因拷贝，并且表现出低肿瘤发生率和较长的寿命。目前还需要投入更多努力来探索p53在衰老中的作用，希望开发出能够更好地平衡肿瘤抑制与衰老的干预措施，或者可能在降低肿瘤发病率的同时实现长寿。神经退行性疾病p53在衰老调节中的作用与其在各种神经退行性疾病（NDD）中的功能密切相关。p53蛋白水平在这些疾病中通常是升高的。p53主要通过诱导细胞凋亡来促进NDD进展。最近，铁死亡被认为在NDD中发挥着重要作用。作为铁死亡的主要调节者，p53可能通过调节铁死亡参与NDD进展。此外p53蛋白聚集与阿尔茨海默病有关。在开发通过针对p53通路来进行癌症治疗或延缓老年人衰老的的药物时，应考虑p53对NDD的影响。放射病、化疗毒性和缺血性损伤接触辐射和基因毒性试剂（出于意外或者是作为癌症治疗的一部分），都会激活p53依赖性细胞凋亡和铁死亡，导致不同器官出现病变。特别是，这种机制是肿瘤放疗和化疗中主要副作用的基础。在基因毒性刺激下，p53的存在并不总是有害的。p53对辐射的反应是组织特异性的；虽然它会刺激造血系统、毛囊和脊髓中与辐射相关的细胞死亡，但它对胃肠道具有辐射防护作用。同样，p53促进的细胞凋亡和铁死亡会导致大脑（例如中风）、肾脏（例如肾移植）和心脏（例如心肌梗塞）等器官的缺血性损伤。代谢性疾病p53在多种代谢疾病中，包括肥胖、糖尿病、酒精性和非酒精性脂肪肝病（AFLD和NAFLD）以及心血管疾病，发挥着复杂的作用。它的多方面活性，特别是在代谢调节方面的功能，影响不同细胞、组织和器官（例如胰腺β细胞、肝脏、肌肉和脂肪组织）中发生的代谢性疾病。关于p53在这些疾病中的功能，经常有看似相互矛盾的结果。例如，骨骼肌祖细胞和agouti-related peptide neuron中的p53可以预防肥胖。而肝脏中的R72 p53变体却可促进脂肪积累和NAFLD。此外，在内皮细胞中，p53会加剧饮食性肥胖。因此，在讨论p53在全身代谢和相关代谢疾病中的功能时，必须将其置于特定的背景下。以p53为靶点治疗某些代谢疾病时必须小心，以避免扰乱其他代谢过程，并最大限度地降低受体细胞癌变的风险。癌症如前所述，p53拥有一系列功能来对抗癌症的所有Hallmarks，这些功能可能由于其在癌细胞中的突变、缺失或抑制而丢失或逆转（图4）。图4 p53与cancer hallmarks虽然只需要一个p53等位基因的突变就可能导致细胞癌化，p53基因的失杂合性（LOH）经常发生。p53突变背后的机制尚不完全清楚。有些可能是由环境和化学致癌物引起的，例如紫外线辐射、黄曲霉素和烟草，它们会在p53基因上留下特征突变指纹。p53突变的频率和模式由性别、组织类型和细胞等因素决定。此外，不同肿瘤之间p53突变发生的时间也不同。即使在同一肿瘤类型中，不同的p53突变体也可能不会导致相同的表型。之前介绍过，突变型p53通过LOF、DNE和GOF促进肿瘤发展，这在小鼠模型中得到了很好的证明。虽然人们广泛关注p53热点突变，但其它突变也不应忽视。例如，破坏p53寡聚化的错义突变可导致肿瘤发生。p53 PRD中的错义突变可能会影响其肿瘤抑制功能。肿瘤中针对突变p53的血清抗体、突变p53的免疫组化结果，以及突变p53的DNA片段可用作肿瘤患者的诊断和预后生物标志物。p53突变还可作为某些肿瘤治疗效果的预测因子，并可用于患者分类。p53基因位于17号染色体的短臂（17p13.1）上，这是肿瘤中经常缺失的区域。p53 缺失以多种不同方式促进肿瘤生长和转移。p53缺失通常与附近基因（例如POLR2A和EIF5A）的缺失有关，这些基因的缺失也有助于肿瘤发生。同时靶向这些一起缺失的基因有可能更好地治疗肿瘤。由于p53突变和缺失对癌症发生有显著影响，p53突变或缺失已被有效地应用于建立各种小鼠肿瘤模型。一个紧密相关的问题是，p53的LOF、DNE和GOF中，哪一个对于p53相关的肿瘤进展更重要？虽然p53突变体的GOF对肿瘤的促进作用已获得大量证据支持，但也有研究表明，LOF和DNE比GOF对细胞癌化的贡献更大。LFS患者中等的p53 LOH发生率（40-60%）对这个问题有提示作用。目前还需要进行更多研究来澄清这个问题。此问题的答案很可能是随不同的肿瘤类型发生变化。相当大比例的肿瘤保留了两个完整的野生型p53等位基因。这些肿瘤可能使用不同的方法来减弱p53及其相关通路的活性。一种常见的方法是通过上调p53的负调节因子来增强对p53蛋白水平、入核、启动子结合和转录激活活性的抑制。肉瘤和胶质母细胞瘤中MDM2基因的扩增就是一个显著的例子。除了扩增之外，MDM2的T309G SNP 和p14ARF的缺失都会增强肿瘤中MDM2对WT p53的抑制。许多致癌病毒（例如SV40、EBV和KSHV）通过抑制p53来转化细胞。WT p53会通过多种机制错误折叠成pseudo-mutant。除了直接抑制p53外，p53下游效应分子的抑制也会损害WT p53的肿瘤抑制作用。尽管p53是众所周知的肿瘤抑制因子，但零星报道表明在某些情况下,WT p53活性可能促进肿瘤发生和肿瘤存活。这可能发生在癌前阶段和肿瘤生长期间。WT p53的激活还可能破坏肿瘤治疗的疗效，促进肿瘤耐药，导致肿瘤复发。这些情况都源于癌前细胞或肿瘤细胞为了生存和发展而利用了p53的一种或多种功能。相应地，一些p53靶基因，例如MDM2和TIGAR，可以发挥癌基因作用。因此，p53不应被简单而刻板地视为一个肿瘤抑制因子。p53还影响其他一些疾病。总而言之，除了其最著名的在癌症中的功能之外，p53在正常生理和病理过程中都有广泛作用（图 3）。机体健康是通过维持身体各方面的稳态来实现的，这是一个动态和平衡的过程。作为主要的应激反应因子，p53可以保护细胞稳态免受各种刺激的影响。然而，它的活性可能对健康产生积极和消极的影响，因此应被保持在一个平衡状态。p53活性不足和过度都会破坏健康状态。因此，在设计靶向p53的健康促进和疾病治疗策略时，应认真仔细地考虑p53的双刃剑角色。五、靶向p53以治疗疾病靶向p53治疗癌症其“肿瘤抑制转录因子”的特性使得p53看起来很难成为靶向治疗的靶点。尽管如此，研究者已经开发了多种方法来增强或恢复野生型p53的功能，这具体取决于p53在癌细胞中的状态（抑制、突变或者丢失）（图 5）。图5 靶向p53治疗癌症在保留WT p53的癌细胞中，一个直观的想法是消除对p53的抑制。这可以通过降低p53抑制蛋白的蛋白质水平（使用siRNA、PROTAC或分子胶水等）或活性来实现。然而，这些方法通常缺乏靶点特异性，因为许多p53抑制因子具有p53之外的其它靶标。因此，人们付出了大量努力来寻找特异性破坏p53与其抑制因子之间的蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）的小分子。MDM2是提高WT p53蛋白水平和活性的主要靶点。Nutlin是第一个干扰MDM2结合并降解p53的小分子。基于它，包括RG7112和更有效的RG7388 （idasanutlin）在内的几种衍生物已被开发出来并在临床试验中进行测试。MDM2拮抗剂idasanutlin在一项名为“复发性或难治性急性髓系白血病的总体生存（MIRROS）”临床试验中，尽管与阿糖胞苷加安慰剂组相比，阿糖胞苷加idasanutlin组的总体缓解率令人鼓舞，但尚未达到主要终点（总体生存率）。更重要的是，idasanutlin治疗可能会引起血细胞和胃肠道毒性，凸显了p53激活药物的潜在副作用。MDM2-p53相互作用的其他小分子抑制剂包括APG-115和AMG 232（KRT-232），两者均正在临床试验中。ALRN-6924是一种装订肽，可同时减轻MDM2和MDMX对p53的抑制。p53的其他负调节因子，如USP7、HPV E6、SIRT1/2、VPRBP和SETD8都是很有前景的激活p53的靶标。鉴于PTM对调节p53活性至关重要，靶向这些cofactor具有不错的潜力。同样，如何特异性影响p53的蛋白翻译后修饰状态（而不影响别的蛋白）是一个很大的挑战。另外，调节WT p53蛋白质折叠、细胞定位、DNA结合和活性动态的cofactor也应考虑用于靶向治疗。与p53表达和活性相关的其他方面，包括选择性剪接和翻译、mRNA稳定性和SNP，也可以作为治疗靶点。在携带p53错义突变的癌细胞中，目前主要努力方向集中在恢复WT p53的活性。多项证据提示WT和突变体p53的构象可能是可互换的。这种可能性为使用专门设计的小分子（corrector）来恢复突变型p53的肿瘤抑制构象提供了机会。1999年，CP-31398成为第一个被发现能够恢复突变p53转录激活能力并抑制肿瘤生长的化合物。此后，发现了更多突变p53的corrector，例如PRIMA-1。PRIMA-1的降解代谢物亚甲基奎宁环酮（MQ），与突变体p53中半胱氨酸的硫醇基团共价结合，以恢复其WT构象。然而，它还通过与其他蛋白质反应，以p53非依赖的方式改变细胞的氧化还原状态。其衍生物PRIMA-1MET（APR-246或eprenetapopt）和APR-548正在进行多项临床试验。一种缩氨基硫脲药物COTI-2也处于临床试验中。上海交通大学卢敏教授课题组发现，三氧化二砷（ATO），一种治疗急性早幼粒细胞白血病的药物，可以恢复许多p53突变体，其效率取决于突变体的可溶性和温度敏感性。该组还发现抗寄生虫药物酒石酸锑钾(PAT)也可以恢复温度敏感型p53突变体，如p53-V272M。上述这些corrector可以恢复多个p53突变体，但它们的广谱性质可能会限制它们对特定突变的效率。针对特定突变的靶向corrector将更适合个性化治疗。例如PhiKan083、PK7088、PC14586和KG13可以用于纠正p53-Y220C突变体。此外，西奈山医学院金坚教授课题组发现了一种p53乙酰化靶向嵌合体（AceTAC）-MS78可促进p53-Y220C的K382乙酰化，从而专门恢复其肿瘤抑制活性。对于更常见的p53-R175H突变体，缩氨基硫脲药物ZMC1（NSC319726）可促进突变p53与锌结合使突变体形成WT构象。ReACp53和ADH-6可以缓解突变体p53的聚集。解离的突变体p53部分恢复了肿瘤抑制活性。突变体 p53的某些GOF方面也是可靶向的。例如，NSC59984促进突变型p53降解，从而释放被束缚的p73以抑制肿瘤生长。其他药物，如ganetespib、MCB-613和biomimetic nanoreceptor也促进突变型p53降解。为了治疗p53的无义突变，可以使用诱导翻译通读（readthrough）或抑制“无义介导的mRNA降解（NMD）” 的小分子，例如G418、2,6-DAP、CC-90009和NMDI14。对于p53突变的癌细胞，另一种方法是溶瘤病毒疗法。ONYX-015是一种改良的腺病毒，仅在p53失活的细胞中复制，因此选择性地杀死具有p53突变的癌细胞，同时不伤害正常细胞。要治疗p53缺失的肿瘤，一种方法是直接引入p53蛋白或使用基因疗法来传递p53的mRNA或DNA进入肿瘤细胞，从而恢复WT p53蛋白的表达。腺相关病毒（AAV）和纳米颗粒技术的进步可能会增强p53基因治疗的开发和应用。CRISPR-Cas9碱基编辑技术在纠正肿瘤中p53突变方面的潜力也值得重视。靶向p53可以涉及肿瘤微环境中的多种细胞类型，以实现肿瘤抑制的效果。例如，p53激活会诱导内源性逆转录病毒的表达，从而增强免疫治疗。如前所述，突变型p53可以产生免疫治疗可靶向的肿瘤新抗原。例如，工程化抗体P1C1TM可以区分WT和p53突变细胞上的识别p53肽段的MHC，介导细胞毒性或作为抗体药物偶联物（ADC）以特异性消除p53突变的肿瘤细胞。双特异性抗体H2-scDb，可将呈递p53-R175H新抗原的癌细胞与T细胞连接起来，有效促进T细胞对癌细胞的破坏。识别突变型p53衍生的新抗原还可以增强过继性细胞疗法（例如CAR-T和TCR-T）和p53疫苗的开发。近年来mRNA疫苗技术的成功鼓励了在p53疫苗方向的进一步探索。靶向免疫细胞和肿瘤基质细胞（例如癌症相关成纤维细胞）中的p53也可以增强抗肿瘤效果。p53的状态可以显著影响对某些癌症治疗的敏感性。通常，p53靶向疗法会与其他疗法联合使用，这主要有两个目的：增强激活或恢复p53的功效，以及利用由同时激活 p53并干预其他途径产生的合成致死效应。例如，在急性髓性白血病中，p53的激活与 Bcl-2抑制相结合有助于克服对其中任何单个治疗方法的耐药性并增强癌细胞凋亡。除了直接靶向p53蛋白之外，p53通路关键的下游成分，尤其是对p53介导的肿瘤抑制至关重要的效应分子，也可以进行靶向从而部分激活p53信号通路。这种方法虽然可能不如直接激活WT p53有效，但可能比激活p53更容易实现，并且可以作为p53靶向治疗策略的补充。除了治疗和预防应用之外，p53在诊断和预后方面的价值也不应被忽视。虽然从来不缺乏靶向p53的思路，但能进入临床试验的药物和疗法只是少数，更不用说成功获批进入临床应用了。在p53靶向药物真正造福癌症患者之前，还需要克服以下几个障碍：1、需要优化药物的吸收、分布、代谢和排出（ADME）。2、p53靶向治疗的效率受到多种因素的影响。尽管p53具有强大的肿瘤抑制能力，但其激活并不总是能保证有效地根除肿瘤细胞。患者分类和联合治疗等策略可能会提高疗效。3、一些药物的特异性较低，可能会导致脱靶效应。4、药物on-target或off-target所引起的副作用是主要的安全问题。这在正常细胞通过阻断MDM2-p53相互作用来激活WT p53时尤其明显。鉴于诱导细胞周期停滞、细胞凋亡和衰老对于p53的肿瘤抑制并非必不可少（而这几个效应却是p53激活的副作用产生的主要机制），开发在不损害正常细胞的情况下依然保留p53抗肿瘤作用的疗法是一个切实可行的目标。另一个令人担忧的问题是，在携带p53突变的正常细胞中，MDM2抑制剂可能通过稳定这些p53突变体来激活它们的致癌功能。这一问题值得临床实践中认真关注。特异性地向肿瘤细胞递送药物可以降低毒性。值得注意的是，如前所述，p53介导的细胞死亡对肿瘤放疗和化疗过程中出现的副作用有明显贡献。因此，抑制p53活性可能有利于减少这些与治疗相关的副作用。有趣的是，如果控制得当，p53的轻度激活可用于cyclotherapy，从而起到保护正常细胞的作用。5、p53靶向治疗存在驱动肿瘤进化的风险，以及筛选出p53突变，导致治疗抵抗和肿瘤复发。适当的联合治疗可能有助于减轻这种风险。6、如前所述，p53在极少情况下会促进肿瘤存活、进展、耐药性和复发。在这些情况下，需要仔细考虑以确定是否应该激活p53来治疗肿瘤。随着人工智能、结构生物学和多组学等领域的进步，这些问题最终将得到解决。靶向p53治疗其它疾病在正常生理过程和非癌症疾病中靶向p53的探索并不像在癌症中那样广泛和深入。然而，鉴于p53的广泛作用，调节其活性可能改善正常生理功能和以及减轻p53相关疾病，从而增强健康。例如，激活子宫中的p53可能会提高胚胎着床的成功率，而抑制p53则可能会预防神经退行性疾病并减少缺血性器官损伤。在代谢性疾病和衰老中，p53的作用仍然存在争议，值得进一步研究。为了抑制p53活性，可以采用多种方法，例如使用p53特异性抑制剂，破坏p53与其激活因子之间的蛋白结合，或增强p53抑制因子的功能。这些方法正好与用于激活p53的方法相反。需要注意的是，抑制p53可能会无意中增加肿瘤发生的风险。进行短期干预和针对某些细胞进行特异性递送p53抑制药物等策略可以降低这种风险。展望未来，p53的临床应用将不仅仅局限于癌症治疗；靶向p53以改善健康的前景充满希望。六、p53领域亟待解决的重要问题p53领域在过去45年的发展里取得了巨大的进展。p53基本的作用机制，调节方式，以及疾病治疗潜力得到了阐明。但这个领域依然存在一些基本的问题需要解决。第一、基础水平的p53有什么作用。在静息状态的细胞中，p53蛋白的表达和活性都保持在较低水平，直到各种刺激稳定并激活它。然而，p53执行某些功能（例如调节细胞干性、细胞竞争、ROS水平和免疫活动）时并不总是需要明显的刺激。那么基础水平的p53在未应激的细胞中如何发挥作用？p53的基础活性是否有助于肿瘤抑制？基础表达的p53可以与其部分靶基因的启动子或增强子结合，建立一个对刺激进行快速反应的准备状态。重要的是，它还维持一个特定的靶基因表达谱。特别地，基础水平的p53可以维持一些肿瘤抑制基因，如PTEN的表达。基础水平p53和p53激活所调节的靶基因谱可能存在差异。另外，p53的蛋白积累、完全的转录激活能力、以及四聚体的构象对于其肿瘤抑制作用并不是绝对必要的。因此，利用p53的基础活性可能有助于最大限度地减少对正常细胞的副作用，并降低因其激活而选择p53突变的风险。研究基础水平p53的功能需要合适的实验模型。虽然敲除肿瘤细胞系中的p53可能会提供一些见解，但将细胞从体内转移到培养皿的这个过程本身就可能激活p53。因此，培养皿细胞中的p53水平可能无法反映真正无应激的基础p53状态，这在解释体外实验结果时需要注意。更重要的是，培养的细胞缺乏体内存在的多样化环境刺激，因此无法完全模拟实际的成瘤过程。此外，在p53 KO小鼠中观察到的表型不应仅仅归因于基础p53活性的丧失，因为激活的p53的功能也被消除了。第二、p53的抑制性靶基因对其功能有何贡献？p53的作用不仅限于激活转录。人们还发现它可以抑制许多基因的表达，包括SLC7A11、NANOG和VKORC1L11。在大多数情况下，p53在转录或转录后水平间接抑制基因表达。它与其它转录因子竞争DNA结合，激活基因表达的负调节因子，或抑制转录激活因子的表达。但也有报道表明，通过识别特殊的结合位点，p53可以直接抑制转录，干扰增强子功能，以及重塑染色质结构。尽管p53是否可以直接抑制转录尚存争议，需要进一步研究。但一个无可争议的事实是，数百个基因在p53激活时下调，或在p53缺失时上调。未来的研究将更明确地阐明p53是否以及如何直接抑制转录，以及这些抑制性靶基因在p53网络中发挥什么样的作用。第三，基因工程小鼠模型（GEMM）对于p53研究是否足够有效？虽然GEMM极大地增进了我们对p53的理解，但它们也存在固有的局限性。最值得注意的是人类和小鼠之间的物种差距，许多人类p53与小鼠 p53的靶基因并不重叠，更不用说免疫系统或其他生物系统之间的差异了。在体外研究中获得的有关p53的结果经常在小鼠模型中进行测试。尽管如此，在小鼠中大多数可重复的结果不能直接转化应用到人类身上。目前，人源化小鼠模型和人类类器官可作为GEMM的补充。然而，这些替代方案也有其局限性。因此，迫切需要为p53研究开发更实用且与人类生理病理相关的实验系统。第四，p53环境依赖性活性的基础机制和生物学相关性是什么？上述各部分内容里，一个反复重申的事实是p53功能高度依赖具体的环境。p53的靶基因谱表现出显著的器官特异性和随时空不同而变化。p53表达的异质性在单个肿瘤的不同细胞里也很明显。即使在同一细胞内，p53激活的靶点选择性和结果也由多种变量决定。此外，性别也可以决定某些受p53调节的人类行为。在解释与p53相关的实验结果时，将它们置于特定的背景中至关重要。目前仍需进一步努力，更深入地了解p53活性调控机制，以根据不同情境开发针对p53的特定治疗方案。第五，靶向p53真的是治疗癌症的可靠方法吗？癌症中p53的多种失调形式和p53错义突变的多样性使针对每种类型的p53变化而设计的特定药物变得困难。p53活性的背景依赖性使这个问题变得更加复杂。然而，以p53为靶点来治疗癌症仍然是一种吸引人的方法。考虑到频繁的副作用，p53通路中是否还有其他元件可以作为比MDM2更安全的靶点，而不影响抗肿瘤功效？是否有可能通过激活或抑制p53来治疗所有p53相关疾病，并改善整体健康，特别是延长寿命，从而实现“双药包治百病”的目标？这个目标看似遥不可及，但确实值得探索。同样，其他几个重要问题仍然没有答案。p53的新靶基因不断被发现。一个值得注意的例子是ZMAT3基因，它在p53的肿瘤抑制中发挥着关键作用。p53的未被发现靶点和功能有哪些？p53介导肿瘤抑制不可或缺的靶点或功能有哪些？p53的两个TAD的功能多样性和进化意义是什么？它们如何合作执行p53的肿瘤抑制功能？该领域已取得一些进展，但尚未得到充分解决。p53的non-cell-autonomous活性是癌症治疗的可行靶标吗？在什么情况下p53会支持肿瘤的发展？我们能否利用p63和p73与p53靶向药物协同治疗癌症或其他疾病？这个问题清单可以更长。未来还会涌现出新的问题。正是在寻找这些问题的答案的过程中，我们对p53的认识得到更新和加深。七、结论在过去45年里，对p53研究是一段非凡历程。如上所述，无数发现使人们更好地了解在不同生理环境下p53功能的复杂性。p53能调节多种肿瘤抑制活动，这提出了一个问题：哪种机制对于抑制不同类型的肿瘤更为关键。此外，虽然p53被广泛认为是一种肿瘤抑制因子，但并非所有p53诱导的活性都是肿瘤抑制所必需的。例如，p53介导的促细胞生存活性似乎与其在肿瘤中的生长抑制功能不一致。然而，这种活性对于正常细胞稳态可能很重要，允许正常细胞在应激反应期间存活。如何激活p53功能来治疗癌症依然没有很完善的答案。将MDM2靶向方法转化为临床应用的困难引发了一个重要的问题，即如何在不伤害正常组织的情况下杀死癌细胞。目前尚不清楚MDM2抑制剂（特别是在骨髓中）引起的毒性是MDM2途径或是p53激活所特有的。如果是前者，则应认真考虑靶向p53激活的不同途径。值得注意的是，与细胞凋亡等经典活动相比，许多涉及代谢、铁死亡和免疫的p53靶点不会直接对细胞造成严重伤害。研究这些靶基因的特异性激活是否能有效抑制肿瘤生长而不引起严重毒性将是很值得探索的方向。该综述通讯作者为哥伦比亚大学医学院顾伟教授，第一作者为顾伟教授实验室刘彦卿博士。本文写作过程中得到了p53主要发现者之一的Arnold Levine院士的帮助。苏振毅博士（近期已回到南京医科大学建立实验室）和Omid Tavana博士对本文亦有贡献。通讯作者介绍：顾伟教授，1986年毕业于北京大学，1995年获美国哥伦比亚大学博士学位，1995-1998在洛克菲勒大学从事博士后研究（导师为真核生物RNA聚合酶发现者、拉斯克奖得主Robert Roeder教授）。1999年入职哥伦比亚大学。2007年至今在哥伦比亚大学医学中心担任正教授、哥伦比亚大学Institute for Cancer Genetics的Abraham and Mildred Goldstein教授。顾伟教授顾伟教授主要从事p53在肿瘤抑制中的功能研究。他在p53相关调控通路（乙酰化和泛素化）以及铁死亡领域取得了杰出成就，在 Cell、Nature、Science、Cancer Cell、Nature Cell Biology、Nature Cancer、Cell Metabolism 和 Molecular Cell等国际权威杂志上发表论文60余篇，包括以通讯作者在Cell（7篇）、Nature（6篇）和Science（1篇）发表论文14篇，论文总被引近60000次，H指数95，并担任 Cell、Nature 和 Science 等国际权威期刊的审稿人。原文链接https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cancer-cell/abstract/S1535-6108(24)00133-8文章来源|“生物世界”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

2024-04-15

·BioSpace

Aileron Therapeutics Reports Fourth Quarter and Full Year 2023 Financial Results and Provides Business Update

Topline results from Phase 1b study of LTI-03, a novel Caveolin-1-related peptide in development for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis, expected to be reported in the third quarter of 2024 Cash runway expected to fund operations and key milestones into the fourth quarter of 2024 AUSTIN, Texas, April 15, 2024 (GLOBE NEWSWIRE) -- Aileron Therapeutics, Inc. (“Aileron”, the “Company”, “we”, “our” or “us”) (NASDAQ: ALRN), a biopharmaceutical company advancing a novel pipeline of first-in-class medicines to address significant unmet medical needs in orphan pulmonary and fibrosis indications, today reported financial results for the fourth quarter and full year ended December 31, 2023 and provided a business update. “We ended the year in a solid position after the successful completion of our merger with Lung Therapeutics, which provided a focused pipeline of promising clinical-stage candidates for life-threatening lung conditions, coupled with a strengthened balance sheet from the successful closure of a $18.4 million financing,” said Brian Windsor, Ph.D., President and Chief Executive Officer of Aileron. “We anticipate 2024 as a pivotal year of execution as we continue to progress our lead product candidate, LTI-03. We expect to report topline results from the ongoing Phase 1b study of LTI-03 in the third quarter of this year. LTI-03 and its potential dual mechanism of action on both epithelial cells and fibroblasts is gaining support from the medical community, and we look forward to building upon encouraging preclinical data that LTI-03 has the potential to protect healthy lung epithelial cells and to reduce pro-fibrotic signaling.” Recent Business Highlights and Upcoming Milestones Corporate Updates In October 2023, Aileron acquired Lung Therapeutics, Inc. (“Lung”), shifting the Company’s disease focus to advance a pipeline of first-in-class medicines to address significant unmet medical needs in orphan pulmonary and fibrosis diseases. The Company’s lead clinical programs include LTI-03 for idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) and LTI-01 for loculated pleural effusion (LPE). Immediately following the closing of Aileron’s acquisition of Lung (“Lung Acquisition”), the Company entered into a definitive agreement for the sale of shares of its Series X non-voting convertible preferred stock and warrants to purchase shares of Aileron common stock in a private placement to a group of accredited investors led by Bios Partners, the majority stockholder of Lung prior to the Lung Acquisition, and including Nantahala Capital, as well as additional undisclosed investors. The private placement resulted in gross proceeds to Aileron of approximately $18 million before deducting placement agent fees and other offering expenses. In March 2024, the Company announced the appointment of Brian Windsor, Ph.D., as President and Chief Executive Officer and to the Board of Directors. Dr. Windsor previously served as Aileron’s Chief Operating Officer and President, and Chief Executive Officer and director of Lung. Pipeline In February 2024, Aileron hosted a pulmonary care expert panel to discuss the potential implications of LTI-03 for IPF, featuring pulmonary care experts Fernando J. Martinez, M.D., M.S., Chief of the Pulmonary and Critical Care Medicine Division at Weill Cornell Medicine; Tejaswini Kulkarni, M.D., M.P.H., Associate Professor of Pulmonology, Allergy and Critical Care Medicine and Director of the Interstitial Lung Disease Program at University of Alabama at Birmingham Medicine; and Andreas Günther, M.D., Senior Physician of Pulmonology and Intensive Care Medicine and Chief Physician of Pulmonology and Internal Intensive Care Medicine at Agaplesion Evang. Central Hesse Hospital and Professor of Interstitial and Rare Lung Diseases at Justus Liebig University. A replay of the event can be accessed at . LTI-03: a novel Caveolin-1-related (Cav1) peptide with a dual mechanism targeting both alveolar epithelial cell survival as well as inhibition of profibrotic signaling LTI-03 is currently in a randomized, double-blind, placebo-controlled Phase 1b clinical trial in IPF patients. Aileron expects to report topline results from this trial in the third quarter of 2024. LTI-01: a PAI-1 resistant plasmin activated proenzyme for loculated pleural effusions LTI-01 has been evaluated in Phase 1b and Phase 2a clinical trials in patients with infected, non-draining LPEs and is ready for Phase 2b. LTI-01 has received Orphan Drug Designation in the US and EU and Fast Track Designation in the US. Fourth Quarter and Full Year 2023 Financial Results Cash Position: Cash, cash equivalents, and investments on December 31, 2023, were $17.3 million, compared to $21.2 million on December 31, 2022. Based on its current operating plan, the Company expects its existing cash, cash equivalents, and investments will fund operations into the fourth quarter of 2024. Research and Development (R&D) Expenses: R&D expenses for the quarter ended December 31, 2023, were $2.0 million, compared to $2.4 million for the quarter ended December 31, 2022. R&D expenses decreased primarily due to the termination of R&D activities related to ALRN-6924. R&D expenses for the full-year 2023 were $4.0 million, compared to $18.0 million for the prior year. General and Administrative (G&A) Expenses: G&A expenses for the quarter ended December 31, 2023, were $5.3 million compared to $2.3 million for the quarter ended December 31, 2022. G&A expenses increased due to the integration and operating activities of Lung. G&A expenses for the full-year 2023 were $11.4 million, compared to $9.7 million for the prior year. Net Loss: Net loss for the quarter ended December 31, 2023, was $7.3 million, compared to $4.5 million for the quarter ended December 31, 2022. The basic and diluted net loss per share for the quarter ended December 31, 2023 was $1.54 compared to $1.00 for the quarter ended December 31, 2022. The basic and diluted net loss per share for the full-year 2023 was $3.42 compared to $6.02 for the full-year 2022. About Aileron Therapeutics Aileron Therapeutics is a biopharmaceutical company advancing a novel pipeline of first-in-class medicines to address significant unmet medical needs in orphan pulmonary and fibrosis indications. Aileron’s lead product candidate, LTI-03, is a novel, synthetic peptide with a dual mechanism targeting alveolar epithelial cell survival as well as inhibition of profibrotic signaling. Currently, LTI-03 is being evaluated in a Phase 1b clinical trial for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. Aileron’s second product candidate, LTI-01, is a proenzyme that has completed Phase 1b and Phase 2a clinical trials for the treatment of loculated pleural effusions. LTI-01 has received Orphan Drug Designation in the US and EU and Fast Track Designation in the US. Forward-Looking Statements This press release may contain forward-looking statements of Aileron within the meaning of the Private Securities Litigation Reform Act of 1995, including statements with respect to: the timing and expectation of the topline results of the Phase 1b study of LTI-03; future expectations, plans and prospects for the Company following the merger transaction between the Company and Lung that closed in the fourth quarter of 2023 (the “Merger”); the sufficiency of the Company’s cash resources; the projected cash runway of the Company; the status and plans for clinical trials, including the timing of data; future product development; and the potential commercial opportunity of LTI-03 and LTI-01. We use words such as “anticipate,” “believe,” “estimate,” “expect,” “hope,” “intend,” “may,” “plan,” “predict,” “project,” “target,” “potential,” “would,” “can,” “could,” “should,” “continue,” and other words and terms of similar meaning to help identify forward-looking statements, although not all forward-looking statements contain these identifying words. Actual results may differ materially from those indicated by such forward-looking statements as a result of various important factors, including risks and uncertainties related to the ability to recognize the anticipated benefits of the Merger; changes in applicable laws or regulations; the possibility that the Company may be adversely affected by other economic, business, and/or competitive factors, including risks inherent in pharmaceutical research and development, such as: adverse results in the Company’s drug discovery; preclinical and clinical development activities; the risk that the results of preclinical studies and early clinical trials may not be replicated in later clinical trials; the Company’s ability to enroll patients in its clinical trials; and the risk that any of its clinical trials may not commence, continue or be completed on time, or at all; decisions made by the U.S. Food and Drug Administration and other regulatory authorities; investigational review boards at clinical trial sites and publication review bodies with respect to the Company’s development candidates; our ability to obtain, maintain and enforce intellectual property rights for our platform and development candidates; our potential dependence on collaboration partners; competition; uncertainties as to the sufficiency of the Company’s cash resources to fund its planned activities for the periods anticipated and the Company’s ability to manage unplanned cash requirements; and general economic and market conditions; as well as the risks and uncertainties discussed in the “Risk Factors” section of the Company’s Annual Report on Form 10-K for the year ended December 31, 2023, which is on the United States Securities and Exchange Commission and in subsequent filings that the Company files with the Securities and Exchange Commission. These forward-looking statements should not be relied upon as representing the Company’s view as of any date subsequent to the date of this press release, and we expressly disclaim any obligation to update any forward-looking statements, whether as a result of new information, future events or otherwise, except as required by law. Investor Relations & Media Contact: Argot Partners aileron@argotpartners.com 212-600-1902 Aileron Therapeutics, Inc. Balance Sheet Data (Unaudited) (In thousands) December 31, 2023 December 31, 2022 Cash, cash equivalents and investments $ 17,313 $ 21,242 Working capital 13,881 18,489 Total assets 106,008 22,007 Accumulated deficit (288,517 ) (272,785 ) Total stockholders' equity 6,887 18,623 Aileron Therapeutics, Inc. Condensed Statement of Operations (Unaudited) (In thousands, except share and per share data) Three Months Ended December 31, Year Ended December 31, 2023 2022 2023 2022 Revenue $ - $ - $ - $ - Operating expenses: Research and development 1,972 2,402 3,991 17,967 General and administrative 5,330 2,301 11,357 9,680 Restructuring and other (12 ) - 928 - Total Operating expenses 7,290 4,703 16,276 27,647 Loss from operations (7,290 ) (4,703 ) (16,276 ) (27,647 ) Other income (expense), net (49 ) 156 544 318 Net loss (7,339 ) (4,547 ) (15,732 ) (27,329 ) Net loss per share — basic and diluted $ (1.54 ) $ (1.00 ) $ (3.42 ) $ (6.02 ) Weighted average common shares outstanding—basic and diluted 4,769,483 4,541,167 4,598,715 4,539,318

临床1期临床2期快速通道财报高管变更

2024-01-03

·生物制品圈

2023生物制药全球裁员信息汇总

2022年，经济经历了无数的起伏，随着经济的起伏，就业市场也在起伏。这一趋势贯穿整个2023年。2023年，全球生物制药领域面临巨大挑战，许多企业为了可持续发展，不得不进行裁员和重组，其中不乏有一些世界500强企业。现在，让我们回顾一下，在这一年中，哪些企业采取了裁员措施，背后的原因又是什么。十二月（12项）12月19日，Aclaris Therapeutics宣布将裁员46%（截至2022年底有100名员工），停止对zunsemetinib（ATI-450）在免疫炎症性疾病适应症上的开发，但将继续探索其在某些癌症中的应用，并继续开发其管线中的其他候选药物。12月19日，免疫疗法公司Asher Bio裁员34人，占其员工总数的60%，并专注于一种名为AB248的药物候选。该药物目前正在与Keytruda进行一期临床试验。公司曾在2021年获得1.08亿美元的B轮融资。12月18日，生物技术公司Atara Biotherapeutics将在加利福尼亚州千橡市裁员73人。该免疫疗法公司在11月1日宣布计划裁员约30%；一周后，该公司的股价在一项用于多发性硬化症的候选药物的二期临床试验失败的消息后暴跌。12月14日，Reneo Pharmaceuticals宣布将裁员70%，原因是用于治疗罕见遗传疾病的临床试验失败。该公司测试了一种名为mavodelpar的PPARδ激动剂，但该疗法未达到主要和次要终点，公司已停止开发。消息公布后，股价下跌了87%。12月13日，免疫学公司Vir Biotechnology宣布将裁员约12%的员工，并关闭位于密苏里州圣路易斯和俄勒冈州波特兰的研发设施。CEO表示这些决定将使公司能够优先投资于慢性丙型肝炎和慢性乙型肝炎项目的临床执行，并扩展其单克隆抗体平台的应用领域。12月13日，Novo Holdings旗下的抗感染治疗和危重护理疗法制造商Xellia Pharmaceuticals将在其位于俄亥俄州贝德福德的工厂裁员80人。该工厂在2021年更换所有权并进行了2亿美元的改造后重新开放，当时有大约300名员工。12月11日，Altamira Therapeutics宣布裁员约25%，以专注于RNA递送领域。公司在“精简”过程中剥离了传统资产，目前员工人数在11至50人之间。12月8日，Catalent Pharma Solutions年度报告显示，今年裁员1,100人。这些裁员主要集中在生物制品和企业部门，此举是在5.39亿美元的收入损失背景下进行的。12月7日，Ferring Pharmaceuticals将在接下来的几个月裁员55名明尼苏达州的员工和79名新泽西州的员工。该公司的一位发言人称，明尼苏达州罗斯维尔的裁员将影响该地约四分之一的职位。12月5日，IGM Biosciences宣布裁员约22%的员工，以延长现金储备至2026年。该公司将优先考虑结直肠癌和自身免疫性疾病的候选药物，并停止在血液肿瘤学和靶向细胞因子产品方面的项目。12月5日，ReNAgade Therapeutics在5月份获得300万美元的A轮融资，并计划裁员10%。该公司在创立时有约100名员工。公司尚未透露其项目管线的详细信息，但致力于释放RNA药物在身体任何部位治疗疾病的潜力。12月4日，Travere Therapeutics宣布将裁员约20%，以延长其现金储备至2028年。该公司目前有462名员工，Travere将裁员与Filspari（sparsentan）的批准和上市流程挂钩。Filspari已经获得了IgA肾病的加速批准，并且该公司一直在测试其对局灶性节段性肾小球硬化症（FSGS）的疗效。十一月（25项）11月30日，初创企业Orna Therapeutics裁员，但人数未透露。CEO表示此举是出于“防御性”考虑，将确保公司能够将其主力产品“达到一个有意义的临床转折点，而无需依赖资本市场”。该候选疗法名为ORN-101，由通过脂质纳米粒子传递的环形RNA组成，用于治疗肿瘤。11月29日，Generation Bio公司计划裁员40%，此举是对非病毒基因治疗领域面临的挑战的战略回应。重组计划还包括关键人员的离职，其中包括医学首席Douglass Kerr和开发负责人Tracy Zimmerman在内。Generation预计通过裁员和精简研发重点，未来三年将实现1.2亿美元的成本节约。11月29日，吉利德子公司凯特将其细胞疗法业务员工人数减少约7%。副总裁Cindy Perettie表示，可能会减少与新战略重点不一致的角色，这可能影响到一些团队成员。但吉利德发言人提到，目前正创建90个新职位，“与组织重点更一致”，可能提供5%的净影响力。11月28日，Candel Therapeutics计划裁员约一半的员工（现有84人），以推进领先项目CAN-2409在非小细胞肺癌、胰腺癌和前列腺癌方面的研究，预计2024年公布结果。同时支持CAN-3110的持续研发，该药物针对复发性高级别胶质瘤。11月28日，加拿大生物技术公司AbCellera Biologics将裁员约10%，以专注于治疗性抗体的临床开发。该公司拥有582名员工，正在使用其专有引擎生成和测试大量抗体，以找出功能性和可开发性的候选药物。这一重组计划旨在提高对其治疗性抗体的关注。11月28日，Novocure宣布裁员约200人，占员工总数的13%。该生物技术公司计划优先准备在预期批准后启动转移性非小细胞肺癌的治疗，以及脑转移和实体瘤的试验。此前，其基于电场的治疗未能达到卵巢癌III期研究的主要终点。11月28日，Generation Bio向SEC提交的文件中，宣布将裁员约40%，首席医疗官和首席开发官也将离职，预计将延长资金渠道至2027年下半年。重组旨在将细胞靶向脂质纳米颗粒(ctLNP)递送系统扩展到肝脏以外的靶点。CEO Geoff McDonough表示，利用ctLNP开发肝外目标的路径明确，并正在调整投资以支持这一目标。11月16日，858 Therapeutics正在裁员并关闭其纽约办事处。该公司曾两年前以六千万美元的A轮融资退出隐形模式，当时宣布已收购总部位于纽约的 Gotham Therapeutics，并计划在未来一年半内将团队规模扩大到40人左右。11月14日，生物技术公司Atreca宣布裁员40%，Q3亏损3600万美元。此前已经历多轮裁员，并终止了在加利福尼亚州圣卡洛斯总部的租约，以削减成本。该公司专注于抗体-药物偶联物，至去年底拥有90名员工。11月14日，辉瑞计划裁员约500名员工，并终止英国肯特郡Sandwich的制药科学小分子部门，以削减成本并节省35亿美元。这一计划是上个月宣布的全面成本削减计划的一部分。11月13日，Theseus Pharmaceuticals宣布裁员72%，约26人，其中包括研发总裁William C. Shakespeare，他将继续担任顾问至明年年中。该公司专注于开发癌症疗法，在胃肠间质瘤的I/II期试验中发现该候选药物有剂量限制性毒性后，该公司将终止对该药物的开发。公告称，公司计划考虑出售公司资产、出售公司、合并或其他战略行动，以最大化股东价值。11月13日，Orbital Therapeutics是Beam Therapeutics的分拆公司，专注于开发RNA疫苗和治疗方法。该公司将关闭位于南旧金山的办公室并裁员16人，但扩大在剑桥的运营并增加团队规模。该公司在2022年9月成立，并于今年4月宣布获得2.7亿美元的A轮融资。11月10日，赛默飞将在新年关闭其位于阿拉巴马州奥本的工厂，并裁员97名员工。这一举动是继今年Thermo Fisher在美国各地设施进行多次裁员之后的又一次裁员行动。11月8日，SQZ Biotechnologies在其第三季度财报中宣布将裁员约80%。罗氏公司已宣布终止与SQZ的多年合作，该合作旨在开发针对HPV16阳性实体肿瘤的产品，尽管今年早些时候发布了积极的初步I期结果。11月8日，Regenxbio宣布将裁员15%，以延长其现金储备至2025年，并优先考虑其治疗湿性年龄相关黄斑变性和糖尿病视网膜病变、杜兴肌营养不良症和粘多糖贮积症II的候选治疗。裁员将主要发生在罕见神经退行性疾病开发、早期研究和其他一般行政领域。LinkedIn页面显示，该公司目前员工数量在201至500人之间。11月7日，Lyell Immunopharma宣布将裁员约25%，包括首席医学官等，以重组公司并优先投资于临床阶段项目和核心研究平台，简化运营。2022年底员工人数为274人。估值从上市时的40亿美元跌至约5.5亿美元，GSK一年前终止了与其的交易。11月7日，Arbutus Biopharma宣布将裁员24%，并发布了其候选疗法以实现功能性治愈慢性乙型肝炎的最新进展。此外，该公司还宣布其首席执行官William Collier将于今年年底退休，而Arbutus的联合创始人兼首席运营官Michael J. McElhaugh将担任临时CEO。11月7日，Pyxis Oncology宣布将裁员约40%，以延长公司现金储备至2026年初，并优先考虑其I期临床试验阶段的两个候选药物PYX-201和PYX-106。11月7日，辉瑞计划削减位于爱尔兰基尔代尔的制造工厂约100个工作岗位，以在削减35亿美元成本。同时还计划在都柏林和科克增加230个岗位。11月3日，辉瑞因COVID-19产品销售下滑，计划在密歇根州卡拉马祖裁员约200人，以恢复财务稳定。辉瑞已启动广泛的削减成本计划，目标到2024年节省35亿美元。11月2日，Locanabio公司的首席执行官Jim Burns在LinkedIn上宣布，该公司计划在年底关闭，该公司旨在开发RNA编辑疗法，但因资金问题决定关闭。11月2日，Kronos Bio宣布裁员19%，以优化资助KB-0742临床研究，并继续专注于lanraplenib的临床开发、成熟的发现项目的推进以及与Genentech的合作。该公司首席执行官表示，重组将延长其现金储备至2026年。根据美国证券交易委员会的文件，Kronos在今年年初有97名员工。11月2日，Seres Therapeutics宣布将重组，包括裁员41%和约160个职位。公司称其微生物组疗法VOWST的销售数据积极，并计划优先推进VOWST的商业推出，同时继续进行微生物组疗法候选药物SER-155的Ib期研究。Seres将缩减所有非合作研发项目和活动。总裁兼首席执行官Eric Shaff表示，考虑到生物制药公司的挑战性财务环境，集中资源于VOWST将提供有吸引力的营收增长机会，并更高效地运营。11月1日，Rani Therapeutics将裁员25%，暂停或推迟多个候选治疗方案的开发，同时推进其他方案进入I期或II期临床试验，并扩大制造能力。这些措施将延长其现金储备至2025年。11月1日，Sangamo Therapeutics将关闭位于加利福尼亚州布里斯班的总部，并裁员约162人，占员工总数40%。其中包括首席运营官和首席科学官。该公司将迁至加利福尼亚州里士满的设施，暂停法布里病和CAR-Treg细胞疗法的投资，寻求合作伙伴继续开发。将专注于神经系统疾病的表观遗传调控疗法和新型AAV外壳传递技术。预计重组将减少一半运营支出，延长资金至2024年第三季度。十月（16项）10月30日，Galapagos和Alfasigma签署意向书，将Galapagos的Jyseleca（filgotinib）转让给Alfasigma，其潜在交易将涉及将大约400名员工转移到Alfasigma，同时将有100人被裁员。10月30日，辉瑞计划于2024年初关闭位于新泽西州皮帕克的工厂，并将大部分员工重新分配，不同意重新分配的员工雇佣关系将终止。此外，辉瑞还宣布关闭北卡罗来纳州的两个工厂，并在科罗拉多州进行未指明数量的裁员。10月26日，ElevateBio计划裁减13%的员工，此次裁员针对公司临床前工作的员工，目前尚不清楚该公司有多少员工。值得一提的是该公司在5月份刚刚完成了4.01亿美元的D轮融资。10月24日，安进公司在收购Horizon Therapeutics后，计划裁减350名员工，此次裁员将影响与安进现有团队重叠的Horizon公司的职位。这是安进公司今年的第三轮裁员。10月24日，BrainStorm Cell Therapeutics宣布，将裁减30%的员工。FDA上月拒绝其ALS候选药物NurOwn，BrainStorm宣布裁员是为了“加速NurOwn开发的战略调整”。被裁的员工包括首席医疗官Kirk Taylor。截至6月30日，BrainStorm报告称美国和以色列共有44名员工被裁。10月24日，Idorsia Pharmaceuticals宣布将其瑞士总部的员工人数减半。声明指出，通过取消空缺职位、不替补离职员工以及主要在研发及相关辅助职能中达成的最多300名终止协议，瑞士Allschwil总部约有475个职位被裁减。10月19日，基因编辑公司Beam Therapeutics将裁员约100人，占公司员工总数的20%，以延长现金流至2026年。10月16日，细胞疗法公司Nkarta将裁员18人，占公司员工总数的10%，旨在将其预计现金运转期限延长至2026年。10月13日，辉瑞周五晚间启动了一项全面的成本削减计划，旨在通过2024年节省35亿美元，因为该公司的COVID-19产品销售急剧下降，但目前尚不清楚有多少员工将受到影响。10月11日，Sana Biotechnology宣布，作为其投资组合重新调整计划的一部分，将裁员29%（约120人）。Sana将缩小其研发重点，专注于其离体细胞疗法平台，并放弃体内基因传递项目，以期将2024年的运营现金流消耗降至2亿美元以下。据该公司称，这将使Sana目前的现金运转期限进一步延长至2025年。10月9日，Biogen正在裁减Reata Pharmaceuticals位于德克萨斯州普莱诺的113名员工。这次裁员定于11月下旬生效，是在Biogen于2023年7月以73亿美元收购Reata仅几个月后进行的。10月7日，生物技术公司Eikon Therapeutics为了提高效率而裁员。10月5日，基因疗法生物技术公司Atsena Therapeutics最近裁减了数量不详的员工以节约现金。10月5日，基因疗法公司uniQure周四宣布，将裁减114名员工，约占其员工总数的20%。uniQure还将终止一半以上的研究和科技项目，公司表示，这些举措将节省1.8亿美元，将其现金使用期限延长至2027年。作为重组的一部分，首席科学官Ricardo Dolmetsch将离开公司。10月3日，Kezar Life Sciences宣布将裁减41%的员工，同时其首席执行官和首席医疗官将离职。据公告显示，Kezar已暂停所有研究和药物发现工作，重点是为实验药物zetomipzomib治疗狼疮性肾炎的IIb期临床试验筹集足够资金。10月2日，Syros Pharmaceuticals宣布将裁减35%的员工，同时其首席执行官和首席科学官也将离职。九月（15项）9月28日，PTC Therapeutics周四宣布，将进一步裁减25%的员工。此举延续了该公司5月份开始的重组计划。9月26日，丹麦生物技术公司Galecto在8月中期试验的主要疗效终点失败后，正在寻找战略替代方案。周二，该公司宣布将裁减大约70%的员工，相当于约30人，目标是将其现金使用期限延长至2025年。9月26日，AM-Pharma宣布完成裁员，但未透露具体人数，同时 Juliane Bernholz接替Erik van den Berg担任首席执行官。以上措施是该公司“劳动力重新调整”的一部分。9月26日，Poxel正在寻求新的融资，以启动其肾上腺白质脑病（ALD）项目PXL770和PXL065的二期概念验证研究，并执行其罕见病战略。该公司员工人数有所减少，从2022年12月底的37人降至目前的15人。9月22日，ImmunityBio在经过四个多月的努力后，未能获得批准，决定裁员48人。加州政府9月19日的通知中披露了这一裁员事件，受影响的员工包括公司位于加利福尼亚州El Segundo的员工以及向该站点报告的远程工作人员。9月19日，NightHawk Biosciences决定放弃研发业务，专注于其合同研发和制造组织Scorpius Biomanufacturing，计划解雇13名研发业务员工，相当于其员工总数的14%。9月19日，去年以Fresh Tracks Therapeutics全新开始后，前身为Brickell Biotech的公司将永久性关闭。Fresh Tracks将终止所有临床和临床前开发项目，并在10月初解雇“大多数员工”。9月18日，基于圣地亚哥的生物技术公司Histogen宣布关闭，专注于治疗传染性疾病的它曾考虑过多种潜在的战略替代方案，但最终决定停止所有临床开发项目，并在9月底之前解雇大多数员工。9月18日，生物技术公司Kinnate Biopharma正在实施“重新优先化和劳动力重组”计划，将现有员工减少70%。最终Kinnate将仅剩下28名全职员工。该裁员包括Kinnate子公司Kinnjiu Biopharma的所有员工。9月15日，Lyndra Therapeutics在更换CEO后裁员近四分之一，此次裁员是公司决定外包商业制造和合作开发及商业化“未来所有产品”的结果。9月12日，多种因素导致2seventy bio宣布将裁员约40%，并重组公司，其中包括首席执行官Nick Leschly的离职。做出这个决定的原因是“困难重重的宏观经济环境”，但公司后期项目的延误和“复杂的Abecma商业动态”也是因素之一。此次裁员将为公司每年节省至少6500万美元的成本。9月11日，以色列生物技术公司Enlivex将减少50%的员工，以延长其现金流直至2025年底，并将专注于炎症和自身免疫性疾病，同时寻求外部合作或授权，将肿瘤学项目暂时搁置。9月6日，CSL Vifor在加州的员工人数将减少85人，从10月25日开始生效。9月5日，Infinity Pharmaceuticals在7月份计划与MEI Pharma合并失败后，裁员78%（21名员工）。周五，该公司精简后的董事会（7月份从8名董事减少到5名）终止了CEO Adelene Perkins和首席医疗官Robert Ilaria Jr.的职务，这是正在进行的重组计划的一部分。另外三名员工也被解雇。截至9月5日，公司官网显示CEO Seth Tasker是领导团队中唯一成员。八月（19项）8月23日，诺华制药（Novartis）：该公司将在位于新泽西州伊斯特汉诺威总部裁掉103个工作岗位，重点是临床运营。8月22日，Lava Therapeutics：该公司将裁掉36%的员工，作为重新调整其产品组合的努力的一部分。8月22日，Aravive：该公司将裁掉70%的员工，并关闭其伪装蛋白类药物batiraxcept的临床开发项目。8月18日，BlueRock Therapeutics：该公司将裁掉约50名员工，影响到纽约、多伦多和马萨诸塞剑桥的场所。8月15日，赛默飞世尔科学公司（Thermo Fisher Scientific）：该公司将从佛罗里达州阿拉楚阿的两个场所裁掉205名员工。8月15日，Alaunos Therapeutics：由于资金短缺和战略重点转移，该公司将裁掉60%的员工。8月14日，BioXcel Therapeutics：该公司将裁掉超过一半的员工以减少运营费用。8月14日，布里斯托-迈尔斯斯奎布（Bristol Myers Squibb）：该公司将裁掉108名员工，因销售和收入预测下调。8月10日，Atreca：该公司将暂停其主导候选药物的开发，并裁掉40%的员工。8月9日，Galera Therapeutics：由于FDA拒绝了avasopasem manganese的申请，该公司将裁掉约70%的员工。8月9日，INOVIO制药公司（INOVIO Pharmaceuticals）：该公司将放弃其宫颈病变项目VGX-3100的开发，并裁掉58名员工，相当于INOVIO总员工总数的30%。8月8日，Salarius Pharmaceuticals：该公司将裁掉超过一半的团队，并探索战略选择。8月8日，Emergent BioSolutions：该公司将与约400名员工分道扬镳，专注于其核心业务。8月8日，Curebase：该公司将裁员，并逐步停止其全方位的临床运营业务。8月8日，Celsius Therapeutics：该公司已裁掉大约三分之二的员工，并暂停大部分早期研究，以便专注于第一阶段试验的启动。8月3日，Karyopharm Therapeutics：该公司将裁掉约20%的员工，以便专注于其后期核心项目。8月2日，Intergalactic Therapeutics：由于经济挑战，该公司将解雇所有员工，并探索战略选择。8月2日，查尔斯河实验室（Charles River Laboratories）：该公司将关闭位于南旧金山的发现研究场所，影响55名员工。8月2日，SterRx：纽约的SterRx公司将关闭其设施，并裁掉161名员工，原因是经济原因。七月（24项）7月28日，Ribon Therapeutics：该公司在整个组织范围内进行裁员，并停止了临床前和平台工作，以优先考虑两个临床项目。受影响的员工数量未披露。7月28日，Homology Medicines：在对HM1-103进行Phase I研究取得积极数据后，该公司在评估战略选择后决定裁员几乎整个员工队伍。该决定是由于当前的融资环境和预期的临床开发时间表。7月27日，Mersana Therapeutics：在其主要抗体药物联合物UpRi在卵巢癌中的Phase III失败后，该公司将裁员约一半的员工。7月25日，Infinity Pharmaceuticals：在计划中与MEI Pharma的合并破裂后，该公司将裁员约78%的现有员工。7月25日，Biogen：该公司计划裁员11%的员工，约1,000个工作岗位，作为为阿尔茨海默病药物Leqembi的上市做准备而进行的成本削减和重组努力的一部分。7月24日，Heron Therapeutics：该公司正在实施一项企业重组计划，将使25%的员工失去工作，其中包括精简运营支出和减少研发。7月21日，Illumina：该公司将在加利福尼亚州裁员151名员工，包括圣地亚哥的79名工人，福斯特市的71名和海沃德的1名，作为一项旨在在年底前节省1亿美元的举措的一部分。7月21日，Eliem Therapeutics：在此前裁员55%的员工后，该公司放弃了剩余的项目，并正在探索战略选择，包括潜在的业务出售。7月21日，Idorsia：该公司计划在瑞士总部裁员多达500名员工，并将支出减半，同时等待其治疗失眠的产品Quviviq产生更多现金。7月21日，Codexis：该公司将不再开发自己的治疗产品，将专注于销售现有的技术和服务，导致员工减少25%，并关闭其在加利福尼亚州圣卡洛斯的设施。7月21日，Passage Bio：该公司计划裁员26%的员工，主要是在化学、制造和控制（CMC）部门，包括首席财务官和首席技术官。7月19日，Amgen：该公司正在从其位于加利福尼亚州圣卡洛斯的设施裁员四名员工，这是自今年1月以来的第三轮裁员。7月19日，FibroGen：在其特发性肺纤维化候选药物在Phase III试验中失败后，该公司将裁员104名员工，约占其员工总数的32%。7月19日，Amarin Corporation PLC：该公司计划裁员所有美国销售职位的员工，并裁减30%的非销售职位，作为新任首席执行官上任后进行的重组举措。7月19日，Pieris Pharmaceuticals：在阿斯利康退出其合作和许可协议后，该公司正在进行重组，裁员70%的员工。7月12日，Capsida Biotherapeutics：该公司正在裁员一部分员工，具体数量未披露，可能达到团队人数的25%。7月12日，Sagent Pharmaceuticals：该公司将在北卡罗来纳州罗利的园区裁员81名员工。7月12日，AVROBIO：该公司停止了三个基因疗法的开发，裁掉大约一半的员工，并正在寻找买家收购其余资产。7月19日，Theratechnologies：该公司正在裁员其研发部门的未指定数量员工，以节省资金。7月12日，BAKX Therapeutics：该公司已经关闭、解散，并裁员几乎所有员工。7月7日，TrueBinding：该公司经历了两轮裁员，与2022年7月相比，员工人数减少了27%。7月7日，Galvanize Therapeutics：该公司在获得资金仅10个月后进行了一轮裁员，但具体的裁员人数未知。7月6日，住友制药美国（Sumitomo Pharma America）：计划裁员62名纽约市办公室的员工，这是该公司将其七个子公司合并为一家名为住友制药美国的公司的努力的一部分。7月5日，Zymergen：该公司计划在加利福尼亚州阿拉米达县裁员3名员工。六月（15项）6月30日，Bellerophon Therapeutics：该公司裁员"几乎所有"员工，包括公司的高级管理层。这是在该公司唯一的临床项目未能达到纤维性间质性肺病的主要终点之后宣布的。6月30日，Eiger BioPharmaceuticals：该公司裁员其员工总数的25%，并将重点转向正在开发的GLP-1受体拮抗剂，用于治疗代谢性疾病。同时，该公司还将停止在肝脏疾病候选药物上的研发支出。6月27日，Illumina：该公司已经开始在圣地亚哥裁员，以在2023年底之前削减1亿美元的年度开支。该公司拒绝确认裁员人数。6月27日，Intercept Pharmaceuticals：在FDA拒绝其用于治疗非酒精性脂肪性肝病患者的obeticholic酸片剂的申请后，该公司放弃了其NASH项目，并裁员约三分之一的员工。Intercept预计这些裁员将每年节省约1.4亿美元。6月22日，Federation Bio：在推出其第一阶段I试验仅六个月后，确认裁员一些未披露数量的员工。该公司未透露裁员原因。6月21日，Nutcracker Therapeutics：裁员12名员工，以便专注于其三个临床前项目。该公司强调，目前没有计划裁员这些项目。6月20日，Thermo Fisher Scientific：该公司计划裁员圣地亚哥地区的88名员工。这是该公司宣布关闭三个圣地亚哥地区的场所两个月后的消息。这使得Thermo Fisher在该地区的总裁员人数自2023年初以来达到近600人。6月20日，Molecular Templates：该公司裁员其员工总数的44%，作为一项重组计划的一部分，以节省现金流并可能寻找买家。这轮裁员是继3月份宣布裁员大约一半员工之后的进一步裁员。6月20日，Twist Bioscience：该公司裁员加州的212名员工，其中大多数为旧金山的员工。这是该公司在5月宣布的一项重组计划的一部分，计划削减总员工人数约25%。6月14日，Encoded Therapeutics：该公司裁员其员工总数的约10%，以延长现金流并专注于推进其治疗Dravet综合征的主要资产。6月12日，Rejuvenate Bio：该公司裁掉了"相当大比例"的员工，并对其产品线进行了裁减。但没有具体说明有多少员工会受到裁员影响。6月5日，GreenLight Biosciences：该公司将裁掉96名员工，生效日期为7月29日。裁员消息发布不久后，该公司宣布已同意由Fall Line Capital, LLC领导的一组买家收购。6月2日，Oncorus：该公司将裁掉55名员工，这是其"几乎所有"的员工。裁员名单包括CEO Ted Ashburn、COO Stephen Harbin和CMO John Goldberg。临时CFO Alexander Nolte将继续留任，以寻找该生物技术公司在资金耗尽之前找到买家。6月2日，Roche：该公司计划在2029年之前出售位于加利福尼亚州Vacaville的药物制造工厂，或者关闭该工厂。该工厂目前雇佣着800名员工，虽然Roche不愿确认有关时间表或受影响员工人数的任何详细信息，但它确认了出售该工厂的计划。6月2日，Catalent：该公司计划裁掉位于印第安纳州布卢明顿的工厂的150名员工。这是由于在COVID-19大流行期间难以维持公司的增长所导致的重组的一部分。五月（17项）5月31日，Rain Oncology：该公司裁掉了其65%的员工，包括首席医疗官。这则消息发布一周前，该公司的主力候选药物milademetan在一个III期脂肪肉瘤试验中表现不佳。Rain还暂停了一个II期试验，并完全中止了另一个研究milademetan的I/II期试验。5月24日，Takeda：该公司计划在圣地亚哥裁掉27名员工，这是在他们宣布计划在马萨诸塞州裁掉180多名员工两周后的消息。加利福尼亚州的裁员与公司决定停止在AAV基因治疗和罕见血液学领域的发现和临床前工作直接相关。5月24日，PTC Therapeutics, Inc.：该公司实施了一项优先考虑流程，包括放弃几个基因治疗的临床前和早期研究项目，并裁掉了8%的员工。5月23日，Affimed：该公司在四月裁掉了约25%的员工。这些裁员是重组努力的一部分，公司希望优先考虑其产品线中的三个临床项目。5月19日，Urovant Sciences：该公司将在6月29日裁掉22名员工。这则消息发布仅几周之前，该公司披露其将与其母公司Sumitomo以及其他六家子公司合并。5月16日，GeneDx：该公司将在5月28日开始裁掉19名员工。据CT Insider报道，最近的裁员只涉及远程员工。5月11日，Adaptive Phage Therapeutics, Inc.：该公司裁掉了22个岗位，占其总员工人数的23%，以将重点转向临床试验并延长现金储备。裁员于5月9日生效。5月10日，Roche：该公司在新泽西州布兰奇堡裁掉了165个岗位，该地是其在美国最大的诊断运营中心所在地。裁员将于7月25日生效。5月9日，Novavax：该公司将全球员工人数削减约25%。这次裁员将包括该公司在2022年年报中提到的近2000名员工中的约500名。5月9日，Gossamer Bio：该公司宣布计划裁掉其员工总数的25%，以将重点转向将于今年第三季度进入III期的肺动脉高压（PAH）候选药物。该生物技术公司表示，除PAH候选药物外，它计划放弃所有临床和临床前项目。5月9日，ADC Therapeutics：该公司计划裁掉约17%的员工，总共约54人，以及两个临床前项目。这则消息是在ADC疗法Zynlonta在治疗弥漫大B细胞淋巴瘤方面销售不佳之后发布的。5月8日，Takeda：该公司计划在马萨诸塞州裁掉约186名员工。裁员将影响马萨诸塞州的三个城市（剑桥、莱克星顿和北雷丁）中四个地点的员工。5月8日，Bristol Myers Squibb：该公司计划从其新泽西州普林斯顿的设施裁掉48名员工。尽管在WARN报告中没有提供有关哪些部门将受到影响的其他信息，但根据公司的网站，该设施的员工来自商业、研发和支持功能团队。5月8日，EQRx：该公司宣布计划裁掉170个岗位和一些药物候选品，作为重组努力的一部分。该初创公司原本旨在开发价格合理的品牌替代处方药，但严格的FDA法规迫使公司进行转型。5月8日，Mammoth Biosciences：该公司在三月裁掉了35个岗位，Mammoth首席执行官Trevor Martin向Endpoints News证实了这一消息。该生物技术公司计划放弃CRISPR诊断方面的努力，将重点转向治疗性研究。5月4日，Selecta Biosciences：该公司宣布计划裁掉约25%的员工，作为实施“资本优先考虑倡议”的一部分。这些裁员预计将延长公司的现金流到2025年下半年。5月3日，Zymergen：该公司计划于6月20日在加利福尼亚阿拉米达县裁掉27名员工。该公司在2022年7月被Ginkgo Bioworks收购，这是自那时以来实施的第三轮裁员。四月（20项）4月27日，Transplant Genomics：该公司裁掉了九名远程工作人员。报告是在4月27日提交的，裁员从次日开始生效。4月27日，住友制药美国（Sumitomo Pharma America）：该公司计划从住友制药美国控股和住友制药肿瘤学（位于马萨诸塞州）合并裁掉122名员工。它还将从子公司Sunovion Pharmaceuticals裁掉101个工作岗位。这一消息是在该公司宣布将其多个子公司合并为一家公司——住友制药美国公司——一个月后发布的。4月27日，Cepheid：一家以制造快速冠状病毒检测著称的公司，计划裁掉加利福尼亚湾区的625名员工。这是该公司在过去六个月内的第二轮裁员。去年11月，该公司宣布计划在湾区裁掉925个工作岗位。4月27日，Care Access：该公司裁掉了约一半的员工。这一消息是在辉瑞切断与该初创公司合作进行莱姆病疫苗研究两个月后发布的。4月26日，Thermo Fisher Scientific：该公司计划裁掉与关闭三个位于圣地亚哥的设施相关的218名员工。这是该公司今年迄今为止在圣地亚哥实施的第三轮裁员，最新一轮裁员使该地区的裁员总数超过500人。今年3月，Thermo Fisher还宣布计划关闭新泽西州的一个制造工厂，并裁掉113名员工。4月26日，Sangamo Therapeutics：该公司宣布计划裁掉约120名员工（约占总员工数的27%），作为重组的一部分。这一消息是在诺华和生物基因结束与该生物技术公司的合作关系仅仅一个月后发布的。4月26日，Evelo Biosciences：该公司宣布裁员并放弃一个特应性皮炎项目，以延长其现金流。这是该公司三个月内的第二轮裁员。该公司没有具体说明将裁员多少人。4月20日，Foundation Medicine：该公司计划裁掉约135名员工，首席执行官Brian Alexander表示，裁员是决定采用“更精简、更高效的组织结构”的一部分。4月17日，Enzyvant Therapeutics：该公司计划裁掉北卡罗来纳州的20名员工，包括一些高管职位，裁员是“将Enzyvant及其多个附属公司整合为一家新公司”的结果。4月17日，Emerald Cloud Lab：该公司计划从位于南旧金山的总部裁掉30名员工，生效日期为4月30日。这些裁员可能是该公司计划将总部迁至德克萨斯州奥斯汀的一部分，该新设施预计将于7月开放。4月17日，Nektar Therapeutics：该公司计划实施一项重组计划，将其旧金山办事处的员工人数削减约60%。该公司表示将把重点转向免疫学研究项目，裁员将有助于延长其现金流至2026年中期。4月14日，Talaris Therapeutics：该公司计划裁掉约80名员工，其中包括大部分高级管理人员。总体而言，裁员包括公司总员工人数的约95%。这是Talaris在2月份决定裁掉约三分之一员工和结束两项临床试验之后的举措。4月12日，Aeglea Biotherapeutics：该公司宣布计划裁掉除约10名员工以外的所有员工，作为重组计划的一部分。这一宣布是在该公司关于其经典高半胱氨酸血症候选药物pegtarviliase正在进行的I/II期研究的中期数据不佳后发布的。4月12日，Oncocyte Corporation：该公司宣布计划裁掉约20%的员工，以延长其现金流至2024年。公司在新闻稿中没有给出裁员的原因，只表示这些裁员是为了降低成本和优化效率。4月12日，GentiBio, Inc：该公司裁掉了一定数量的员工。首席执行官称这次裁员规模“相对较小”，并将“具有挑战性的生物技术宏观环境”作为裁员原因。4月10日，Biogen：该公司正在裁掉一定数量的员工，但拒绝透露受影响的员工人数。4月7日，Pear Therapeutics：该公司申请了破产，并寻求出售其资产，根据一份SEC文件。这将导致裁员170名员工（约占总员工数的92%），留下15名员工继续工作，直到公司的资产被出售。4月6日，Thermo Fisher Scientific：该公司计划关闭新泽西州的一个制造设施，并裁掉113名员工。这是该公司今年宣布的第三轮裁员。自今年2月以来，该公司已经裁掉了超过350名员工，都是来自圣地亚哥的制造设施。4月6日，LumiraDx：该公司宣布计划启动一项重组计划，将裁员约40%的员工。该公司预计每年将节省约3600万美元。4月3日，NGM Biopharmaceuticals：该公司正在实施一项重组计划，将裁员75名员工，占公司总员工数的33%，根据一份SEC文件。首席执行官David Woodhouse表示，裁员与2022年10月CATALINA试验失败有关。三月（19项）3月31日，Molecular Templates：该公司将裁员约一半的员工，剩余员工略多于100人。此次裁员是为了将其项目组缩减到仅有三个项目和与BMS的临床前合作项目。3月28日，Alector：该公司计划裁员约30名员工，以便将资源集中在研究上。该公司在一份SEC文件中表示，这将使其能够优先发展免疫神经学项目。3月28日，Applied Molecular Transport, Inc. (AMT)：该公司宣布裁员约57%，根据3月28日的公告。博士Tahir Mahmood将辞去首席执行官职务，由总裁兼首席运营官Shawn Cross接任。3月28日，Satsuma Pharmaceuticals：该公司宣布计划裁员36%的员工，自3月31日起生效。此前，该公司公布了一项研究其偏头痛治疗药物STS101的三期临床试验结果，并于本月初向美国食品和药物管理局（FDA）提交了新药申请（NDA）。3月28日，9 Meters Biopharma：该公司宣布计划裁员约一半的员工，以延长现金流。这一宣布是该公司第四季度财报的一部分。3月23日，Merck KGaA：该公司计划从5月22日开始裁员其位于马萨诸塞州比勒里卡的研究中心的六名员工，根据马萨诸塞州的WARN报告。今年1月，该公司宣布计划在同一地点裁员133名员工，以便优先发展研发，并更多地依赖合作伙伴进行药物开发。3月23日，Genentech, Inc.：该公司计划关闭位于加利福尼亚州南旧金山的一家生产设施。根据该公司的WARN报告，这将导致271名员工被裁员。3月20日，Ferring Pharmaceuticals：该公司将关闭其位于加利福尼亚州圣迭戈的研究设施，并裁员89人。根据加利福尼亚州的WARN报告，裁员将于5月26日生效。3月20日，Evofem Biosciences：该公司裁员8名员工，此前仅仅四个月前该公司曾裁员39人。该公司还计划将首席执行官的薪水削减40%，以节约资金。3月16日，Amgen：该公司计划裁员450名员工，根据路透社的报道。这是Amgen今年的第二轮裁员，首轮裁员在一月份，涉及300名员工。3月15日，Vaxart, Inc.：该公司计划重新调整其项目组，优先发展口服诺如病毒疫苗项目，并推迟其COVID-19疫苗的临床试验。这一重组计划包括裁员约27%的员工，以延长现金流至2024年。3月9日，Olema Oncology：该公司宣布将重点转向推进用于ER+/HER2-转移性乳腺癌的治疗药物OP-1250进入三期临床试验阶段。重组计划将包括裁员约25%的员工。3月8日，Neoleukin Therapeutics：该公司宣布正在审查包括出售、合并、资产剥离、许可或其他战略交易在内的战略选择。因此，该公司将在2023年上半年裁员其70%的员工。3月7日，Thermo Fisher Scientific：该公司将在圣地亚哥裁员154人，根据一份WARN报告。这一消息发生在该公司宣布计划在圣地亚哥的三个制造工厂裁员230名员工的一个月后。公司称这两轮裁员的原因是COVID-19测试工具需求减少。3月6日，atai Life Sciences：该公司宣布裁员约30%的员工，以延长其现金流至2026年上半年。该公司表示，该决定是在对其项目组进行战略审查后做出的，旨在提高效率并缩小重点范围。3月6日，Coherus BioSciences：该公司在其年度报告中宣布，为了重组计划，已从其员工名单中裁员约60名全职和兼职员工。该公司今年的运营费用比2022年4月的预期低近1亿美元。3月2日，MorphoSys AG：该公司计划放弃其临床前项目并裁员17%的员工，以延长现金流。裁员将在该公司的Planegg总部进行，共有70名员工将失去工作。3月1日，Novo Nordisk：该公司将在西雅图裁员86人，从5月1日起生效，根据一份WARN通知。一位发言人告诉GeekWire，该公司将关闭其位于西雅图的湿实验室操作，但将继续在该地区进行数字疗法、数据科学和人工智能方面的工作。3月1日，G1 Therapeutics：该公司发布了其2022年全年财报，报告称为了降低2023年的运营费用，已裁员约30%。这发生在该生物技术公司结束其在结直肠癌中的主导候选药物的晚期研究两周后，导致股价暴跌50%。二月（17项）2月28日，Theravance Biopharma：该公司宣布停止其针对肺部炎症的JAK抑制剂项目的研究活动，并将员工人数减少约17%。这一战略调整是在该公司最大股东之一Irenic Capital的一封信件后采取的，Irenic Capital敦促该公司重新审视其治理结构并重新评估其业务战略。2月24日，ObsEva：该公司正在裁员其美国执行团队和董事会成员。这些裁员包括公司的首席执行官、首席医学官和其他一些人员。2月22日，Graphite Bio：该公司宣布停止开发其主力资产nulabeglogene autogedtemcel（nula-cel）。与此同时，这家位于湾区的生物技术公司正在推出一项企业重组计划，将裁减约50%的员工。2月22日，Impel Pharmaceuticals：该公司正在实施重组计划，包括裁减16%的员工。该公司计划放弃其用于自闭症谵妄和攻击性急性治疗的INP105，并将重点放在开发其Trudhesa鼻喷雾剂上。2月22日，Jounce Therapeutics：该公司宣布计划与处于临床阶段的生物技术公司Redx Pharma进行全股票交易合并。这一消息是在该公司宣布裁减57%员工的重组计划后的第二天公布的。2月21日，National Resilience Inc.：该公司宣布计划出售位于马尔伯勒（Marlborough）的一处制造厂，并缩减在Allston的另一处厂房的运营规模。这一决定将导致共计约213个工作岗位的裁减。2月21日，Aileron Therapeutics：该公司宣布计划放弃其主力候选药物ALRN-6924，因为在针对乳腺癌患者的Phase 1b试验中，该候选药物未能达到主要或次要终点。因此，该公司将员工数量从九人减少到三人。2月15日，Grifols：该公司宣布了一项全面计划，旨在节约资金和资源，将导致2000个美国工作岗位的裁减。该公司表示其目标是在2023年节省大约4.28亿美元。2月13日，Frequency Therapeutics：该公司因决定放弃所有旨在治疗感音神经性听力损失（SNHL）的项目而裁减其55%的员工。此前，该公司的候选药物FX-322在Phase IIb试验中未能达到SNHL患者的主要终点。2月9日，Eliem Therapeutics：该公司放弃了即将进入Phase II的抗抑郁药物候选药物，并裁减55%的员工，以延长现金运营时间至2027年。2月8日，Aligos Therapeutics：该公司宣布实施了管线优化计划，员工减少约25%。该生物技术公司现将优先考虑其NASH和COVID-19资产，包括与默克的NASH合作项目。2月6日，Thermo Fisher Scientific：该公司将在加利福尼亚州圣地亚哥县的三个地点裁减共230个工作岗位。此举是在该公司报告2022年其COVID-19检测销售大幅下滑后采取的。2月6日，Magenta Therapeutics：该公司根据向美国证券交易委员会（SEC）提交的文件，裁减了56个员工岗位，约占其总员工数的84%。此前，该生物技术公司在一项Phase I/II试验中因患者死亡事件而暂停了其临床项目的开发。2月3日，Eisai Inc.：该公司向新泽西州提交了WARN通知，称计划裁减91个工作岗位。这一裁员将于4月30日生效。2月3日，Vyant Bio：该公司宣布计划裁减员工，以延长其现金运营时间，尽管该公告没有具体说明将裁减多少个工作岗位。该决定是基于管理层认为“公司股价未反映业务的基本价值”。2月3日，Medicago：该公司宣布将关闭其业务，原因是COVID-19疫情的放缓。此前，该公司在去年11月宣布计划裁减位于北卡罗莱纳州的一家制造厂的62名员工。2月1日，Evelo Biosciences：该公司宣布实施节约成本的举措，包括裁减员工岗位，具体数量未透露。在同一公告中，该公司还表示其特应性皮炎候选药物EDP1815在Phase II试验中未能达到主要终点。一月（16项）1月31日，Instil Bio：该公司计划将其员工规模裁减至仅剩15人，以延长其现金流到2026年。这次额外的裁员是在该公司12月份宣布计划裁员60%之后进行的。1月31日，INOVIO：该公司宣布计划重新组织其研发项目，以提高“运营效率”，并裁减11%的员工。通过裁减多个项目，该公司预计可以节省约340万美元。1月30日，Quince Therapeutics：该公司计划重新调整其研发项目，并裁减47%的员工，根据提交给美国证券交易委员会的文件。这一新策略是该公司决定出售其蛋白酶抑制剂组合之后的结果。1月30日，Amgen：该公司正在实施组织变革，包括裁减约300名团队成员，以“更好地应对行业困境”。一位公司发言人称，这次裁员主要影响Amgen的商业团队，并涉及美国的员工。1月24日，Finch Therapeutics：该公司宣布计划终止其主要资产CP101的三期临床试验，这是一种治疗细菌感染的药物。因此，该公司将裁减约95%的员工。Finch表示，由于缺乏资金和合作伙伴来开发该药物，决定做出这一决定。1月23日，Merck KGaA：该公司旗下的EMD Serono计划在其马萨诸塞州比勒里卡研究中心裁减133名员工。这是在几个月前该生物技术公司宣布计划优先考虑研发，并更多地依赖合作伙伴开发药物之后的举措。1月19日，ReNeuron：该公司宣布计划进行重组，并裁减40%的员工，以延长其现金流至2024年。这是继首席执行官凯瑟琳·伊斯特德辞职两周后的举措。1月19日，Cyteir Therapeutics：该公司宣布进行重组，重点优先考虑其在卵巢癌研究中的候选药物CYT-0851。这一转变将导致员工数量减少70%。1月12日，Akili Interactive Labs：该公司宣布，由于经济环境的最近变化，将立即裁减约30%的员工，共裁减46名员工。1月11日，Verily Life Sciences：该公司计划进行重组，包括裁减约15%的员工，总共超过200个岗位。1月11日，Abzena：该公司根据向加州州政府提交的WARN通知，从其位于加利福尼亚州圣地亚哥的地点裁减了66名员工。1月9日，Calithera Biosciences：该公司的董事会决定解散公司并清算其资产，大多数员工将在第一季度末被解雇。Calithera在2021年从武田公司购买了两个二期癌症资产，但在11月宣布资产的数据延迟。1月9日，Editas Medicine：该公司宣布在进行管线重组时裁减了20%的员工，包括首席科学官马克·谢尔曼博士。这是继该公司在11月宣布由于数据不如预期而暂停其主要资产EDIT-101之后的举措。1月6日，Elevation Oncology：该公司裁减了30%的员工，包括首席执行官肖恩·利兰德。作为重组的一部分，Elevation还决定搁置其固体肿瘤疗法seribantumab。1月5日，Century Therapeutics：该公司宣布计划裁减25%的员工，以延长三个候选药物的现金流：CNTY-101和CNTY-102用于B细胞恶性肿瘤，以及CNTY-107用于实体瘤。1月4日，Y-mAbs Therapeutics：该公司表示将实施一项重组计划，到5月底将公司员工规模削减35%。该生物技术公司表示计划优先考虑其用于复发/难治高危神经母细胞瘤的治疗药物Danyelza。由此可见，全球生物制药公司每月都有接近20项裁员计划，这说明今年生物制药企业的处境艰难，原因可能是多方面的，但裁员计划也是为了公司在将来能有更好的发展，也希望这些企业为了能够达成所愿。来源：Biospace识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

免疫疗法临床2期高管变更

100 项与 Sulanemadlin 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
非小细胞肺癌	临床2期	美国	Aileron Therapeutics, Inc.	2019-09-03
非小细胞肺癌	临床2期	波斯尼亚和黑塞哥维那	Aileron Therapeutics, Inc.	2019-09-03
非小细胞肺癌	临床2期	波兰	Aileron Therapeutics, Inc.	2019-09-03
非小细胞肺癌	临床2期	塞尔维亚	Aileron Therapeutics, Inc.	2019-09-03
非小细胞肺癌	临床2期	西班牙	Aileron Therapeutics, Inc.	2019-09-03
化疗引起的损伤	临床2期	克罗地亚	Aileron Therapeutics, Inc.	2019-08-14
晚期恶性实体瘤	临床2期	美国	Aileron Therapeutics, Inc.	2014-10-01
外周T细胞淋巴瘤	临床2期	美国	Aileron Therapeutics, Inc.	2014-10-01
血液肿瘤	临床2期	-	F. Hoffmann-La Roche Ltd.	-
血液肿瘤	临床2期	-	Aileron Therapeutics, Inc.	-

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04022876 (GlobeNewswire) 人工标引	临床1期	乳腺癌 \| 非小细胞肺癌 p53-Mutated	20	Carboplatin+Pemetrexed Disodium Hydrate+ALRN-6924	壓齋鹽窪壓獵鹹構選淵(獵網觸鏇夢顧構繭簾蓋) = 醖壓襯遞遞網觸鏇範範糧鏇憲鏇糧願襯選鹽窪 (蓋顧選鹽窪襯醖構襯獵 ) 更多	不佳	2022-06-29
				Carboplatin+Pemetrexed Disodium Hydrate+Placebo	壓齋鹽窪壓獵鹹構選淵(獵網觸鏇夢顧構繭簾蓋) = 顧艱艱夢選廠鬱艱網範糧鏇憲鏇糧願襯選鹽窪 (蓋顧選鹽窪襯醖構襯獵 ) 更多
NCT04022876 (Corporate Publications) 人工标引	临床1期	骨髓抑制	44	Topotecan Hydrochloride+ALRN-6924	襯淵範觸觸廠選築鹹鏇(鹹製顧觸網觸餘獵襯鹽) = 構顧鹽範鏇蓋製遞鏇繭艱鏇餘糧積簾鬱構糧選 (遞糧淵獵蓋襯夢網餘醖 ) 更多	积极	2021-09-16
				Topotecan Hydrochloride	襯淵範觸觸廠選築鹹鏇(鹹製顧觸網觸餘獵襯鹽) = 淵鑰衊淵築願積簾憲繭艱鏇餘糧積簾鬱構糧選 (遞糧淵獵蓋襯夢網餘醖 ) 更多
NCT02264613 (Pubmed) 人工标引	临床1期	实体瘤 \| 淋巴瘤 TP53 Wild-type	71	ALRN-6924 (arm A)	窪糧網遞範夢築廠鏇願(廠網鬱膚糧築壓願鏇網) = 範糧網鬱簾觸簾積窪艱憲範壓憲夢醖築齋窪餘 (獵網鬱鹽觸淵廠壓淵夢 )	积极	2021-07-22
				ALRN-6924 (arm B)	鏇鏇鬱構憲衊觸願願壓(選鹽衊齋選艱築憲襯顧) = 餘鬱觸繭壓範衊獵襯網壓齋膚衊簾遞構簾憲鏇 (夢襯願餘夢夢獵繭齋膚 )
NCT02909972 (ESMO2019) 人工标引	临床2期	肿瘤 TP53 Wild-type \| MDM2 Amplification \| CDK4 Amplification	12	ALRN-6924+palbociclib	鏇鬱築糧積範簾鑰獵艱(遞醖憲積餘鏇製夢觸遞) = neutropenia, thrombocytopenia, leukopenia, increased ALT, pulmonary embolism, and fall 選憲觸鏇糧醖鬱窪積膚 (窪願簾窪膚鹹餘顧衊艱 )	积极	2019-09-28
NCT02264613 (ASCO2017)	临床1期	实体瘤 \| 淋巴瘤	69	ALRN-6924 IV once weekly for 3 consecutive wks on a 28-day cycle	範襯齋夢廠淵醖窪餘製(積蓋簾衊範鏇顧窪積鬱) = DLTs were G3 fatigue at 3.1 mg/kg, and G3 hypotension, G3 alkaline phosphatase elevation, G3 anemia and G4 neutropenia at 4.4 mg/kg all in 5 pts in arm A. No G3/4 thrombocytopenia was observed. All DLTs resolved with dose hold. 製觸積壓淵積醖積夢範 (鏇壓顧築艱顧顧遞夢鏇 ) 更多	积极	2017-05-30