Mirtazapine

特约作者 | 张自然博士 责任编辑 | 郑瑶 近日，原研药和集采引起广泛热议。 集采对原研药影响有多大？原研药在集采中表现如何？ 01 涉及品种数 以前5批及第10批国采为例，涉及原研药≥2个的有16家外企。 其中，涉及原研药数量最多的是辉瑞、阿斯利康，分别涉及27个和20个原研药。辉瑞连续十多年雄踞外企在华销售榜首，近三年被阿斯利康取代冠军宝座，所以，国采涉及这两家的原研药数量最多也就不足为奇了； 其次是默沙东、诺华、勃林格殷格翰、葛兰素、拜耳和赛诺菲等6家知名外企，国采涉及原研药都超过10个，分别有15个、14个、13个、13个、12个和10个； 礼来、强生和施贵宝都涉及8个原研药； 日本的武田、第一三共和中外制药分别涉及5个、4个和2个原研药。 02 中选品种数   国采已进行了10批，除第10批外，每批都有原研药中选。 前十批国采，共22家外企有原研药中选。其中，中选原研药数量最多的是赛诺菲，共中选了4个，如波立维（硫酸氢氯吡格雷片）、安博诺（厄贝沙坦氢氯噻嗪片）、索里昂（氨磺必利片）、注射用奥沙利铂。 中选2个原研药的外企有6家，即拜耳、德国贝朗医疗、勃林格殷格翰、辉瑞、默沙东和通用电气药业。如拜耳的拜糖平（阿卡波糖）、贝朗的ω-3鱼油中/长链脂肪乳注射液、勃林格殷格翰的优尼（美洛昔康片）、辉瑞的斯沃（利奈唑胺片）、默沙东的顺尔宁（孟鲁司特钠片）以及通用电气的碘海醇注射液等。 其他如阿斯利康、费森尤斯、葛兰素、施贵宝等15家外企都各中选了1个原研药。 03 降幅 因原研药还要叠加专利悬崖效应，一般要以较大的降价幅度才能中选。但也不尽然，也有降幅很小就中选的。 在前十批国采中选的原研药中，降价幅度最小的是丹麦利奥（LEO）的依安凡。 降幅＜40%的有2个原研药，即丹麦利奥（LEO）的依安凡（阿法骨化醇软胶囊）、博莱科的典比乐（碘帕醇注射液），分别只降了30%、32%即一举中选；     降幅40～60%的有6个原研药，即意大利ALFASIGMA S.p.A.的左卡尼汀注射液49%、德国贝朗医疗的中/长链脂肪乳注射液C8~24Ve50%和ω-3鱼油中/长链脂肪乳注射液60%、默沙东的顺尔宁（孟鲁司特钠）54%和瑞美隆（米氮平片）57%、葛兰素的安福达（度他雄胺软胶囊）55%、礼来的力比泰（培美曲塞）60%； 降幅60～70%的有4个原研药，即通用电气的欧乃派克（碘海醇注射液）61%、费森尤斯卡比的敏新（脂肪乳氨基酸17葡萄糖）66%、施贵宝的蒙诺（福辛普利钠）69%、辉凌的巧特欣（卡贝缩宫素注射剂）70%。 END 内容沟通：郑瑶（13810174402） 左下角「关注账号」，右下角「在看」，防止失联

时光总是匆匆易逝，转眼间12月份即将结束，在即将过去的12月里，Nature杂志又有哪些亮点研究值得一读呢？小编对相关亮点文章进行了整理，分享给大家！ 【1】Nature：更有效地使用CDK4/6抑制剂疗法或能让转移性乳腺癌的治疗成本大大降低 doi：10.1038/s41586-024-08035-2 细胞周期蛋白依赖性激酶4和6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌疗法或能改善雌激素受体阳性、HER2阴性的晚期乳腺癌患者的预后，同时其还能被早期作为一线疗法或推迟到二线治疗。 近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Early versus deferred use of CDK4/6 inhibitors in advanced breast cancer”的研究报告中，来自荷兰癌症研究所等机构的科学家们通过进行一项名为SONIA的试验表明，在激素受体阳性的晚期乳腺癌患者中，延迟或缩短特定抗癌疗法（CDK4/6抑制剂）的持续时间或会给患者带来相似的生存结局，同时还能减轻疗法毒性并实现成本的大幅降低，荷兰每年在乳腺癌花费上高达4.5亿欧元，而美国则超过了50亿美元。 该图展示了所有研究参与者的试验过程的概况 这是首次荷兰健康保险提供者和卫生部合作进行的此类效率研究，其强调了对全球患者、临床医生和政策制定者有效使用药物进行深入研究的重要性。CDK4/6抑制剂当与内分泌疗法联合使用时，往往能显著改善被诊断为晚期乳腺癌的患者的预后，这种抑制剂能被加入到一线或二线的内分泌疗法中。研究人员发起SONIA试验旨在找出添加CDK4/6抑制剂的两个时刻中哪一个是最好的，该试验中的所有患者都被随机分配到两组中的一组。 【2】Nature：重磅级新发现！健康女性机体的乳腺组织或存在与乳腺癌相似的罕见非整倍体上皮细胞 doi：10.1038/s41586-024-08129-x 非整倍体上皮细胞在乳腺癌中很常见，然而其是否在正常的乳腺组织中存在，目前研究人员并不清楚。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Normal breast tissues harbour rare populations of aneuploid epithelial cells”的研究报告中，来自美国德克萨斯大学MD安德森癌症研究中心等机构的科学家们通过研究发现，在健康女性中，一些看似正常的乳腺细胞或许也含有与侵袭性乳腺癌典型相关的染色体异常，这些研究发现或许对关于乳腺癌遗传起源的传统观点提出了质疑，或会影响早期的癌症检测方法。 这项研究中，研究人员发现，在49名健康女性的乳腺组织中，至少有3%的正常细胞中含有染色体的增加或减少情况，这种现象称之为非整倍性，而且其会随着年龄增长而不断扩大和积累，这或许就对“正常”组织的理解提出了一些问题。随着研究人员继续利用分子诊断以及导管原位癌（DCIS）和活检来开发早期检测方法，这一研究结果或许就提出了挑战，并强调识别出假阳性的潜在风险，因为这些细胞会错误地与侵袭性乳腺癌相混淆。 研究者Navin博士说道，癌症研究人员或肿瘤学家一般看到这些正常乳腺细胞组织的基因组图谱后，就会将其归类为侵袭性的乳腺癌；而我们也一直被教导说，正常细胞中含有23对染色体，但这似乎是不准确的，因为本文研究中分析的每一个健康女性都含有不规则数量的染色体，这或许就提出了一个非常具有挑战性的问题，即癌症何时会真正发生？ 【3】Nature：新发现！社会关系或会改变人类机体的微生物组！ doi：10.1038/s41586-024-08222-1 朋友之间往往拥有着相同的兴趣爱好、品味、生活方式和其它特征，但近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Gut microbiome strain-sharing within isolated village social networks”的研究报告中，来自耶鲁大学等机构的科学家们通过研究发现，朋友们之间的相似之处或许还包括其机体肠道内的微生物群落组成。 文章中，研究人员分析了人们的社会网络结构和其机体微生物组的组成之间的关联，微生物组是栖息在个体机体胃肠道中的细菌和其它微生物群落的总称。这项研究中，研究人员将生活在洪都拉斯18个孤立村庄（isolated villages）中的1，787名成年人的社交网络的全面地图与每名参与者机体的详细微生物组数据结合进行分析，这一庞大的数据库包括2，543 种微生物和339，137种不同的菌株，这些菌株是相同物种的遗传变异，其拥有一些共同的特征，而这些特征在其它成员中并不存在。研究者发现，通过多种关系类型（包括非家族关系和非家庭关系）所建立联系的个体在其机体微生物组中表现出的相似性或许超出了偶然预期。 跨多种关系类型进行压力的分担 文章中，研究人员发现了大量的研究证据表明，即使考虑到诸如饮食、水源和药物等其它因素，非家庭成员和不居住在一起的个体之间也会共享微生物群落；实际上，微生物组的共享是本文研究的村庄中人群之间社会关系的最强预测指标，这往往超越了诸如财富、宗教或教育等其它特征。微生物共享的最高数量发生在配偶和生活在同一家庭中的个体之间，但研究人员还观察到，在其它关系（包括朋友，甚至是第二级社会关系，比如朋友的朋友）中，微生物群落的共享比例也在上升；此外，处于社会网络中心的个体要比处于社会边缘的个体与其它的村民更为相似，这或许与村庄内跨越网络关系的微生物群的社会流动性保持一致。 【4】Nature：科学家有望利用人类机体中的天然抗体来预防严重的疟疾感染 doi：10.1038/s41586-024-08220-3 疟疾，尤其是严重形式的疟疾，仍然是全球人群的健康和经济负担，其每年会导致60多万人死亡，其中大多数是5岁以下的非洲儿童。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Broadly inhibitory antibodies to severe malaria virulence proteins”的研究报告中，来自德克萨斯大学健康科学中心等机构的科学家们通过研究发现了一种能识别并靶向作用引起严重疟疾的一些蛋白的特殊人类抗体，这一突破或许有望未来帮助开发新型疫苗或抗疟疾疗法。 一些疟疾是由恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）所引起，其能感染并改变机体的红细胞，这些修饰会让红细胞年辅导大脑微型血管的血管壁上，从而就会导致血流受损以及小血管的堵塞，从而导致大脑肿胀并进展为脑型疟疾(cerebral malaria)。血流的堵塞主要是由感染的红细胞表面上存在的名为PfEMP1的毒性蛋白家族所驱动的，该毒性蛋白家族包括大约60种毒性蛋白，其中一些类型的PfEMP1蛋白能附着在位于血管内壁细胞表面上名为EPCR的人类蛋白上，这种相互作用会损伤血管功能，且与危及生命的并发症的发生密切相关。 如今研究人员知道，随着非洲儿童年龄的增长，其机体中会逐渐产生一定的免疫力，而青少年和成年人很少会遭受致命性的疾病并发症的影响，这种保护作用被认为是由靶向作用PfEMP1的抗体所介导。PfEMP1是一种高度可变的蛋白，长期以来研究人员认为其或许能作为技术上困难的疫苗靶点，因此，科学界长期以来存在的一个问题就是免疫系统是否能产生抗体（能识别并中和特殊病原体的蛋白）从而靶向作用机体循环系统中多种多样的PfEMP1类型。 【5】Nature：科学家有望利用一种特殊的肠道真菌来揭示共生和过敏症发生的奥秘 doi：10.1038/s41586-024-08213-2 肠道菌群对于机体肠道稳态和免疫功能至关重要，然而，其可变性和在实验室小鼠中不一致的真菌定植往往会阻碍科学家们对支持共生的进化和免疫过程的研究。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Fungal symbiont transmitted by free-living mice promotes type 2 immunity”的研究报告中，来自威尔康奈尔医学院等机构的科学家们通过研究发现，在小鼠胃部中发现的一种特殊真菌或许是胃肠道真菌进化的关键，这一研究发现，迄今为止所进行的临床研究忽略了小鼠机体生理学的一个主要影响因素。 最近，科学家们开始研究共生菌（commensals）对人类机体健康和疾病发生的重要性，这种共生菌生存在机体的肠道中；众所周知，细菌共生对人类机体的免疫力会产生很大影响，这些群体的异常改变往往与人类癌症、炎性障碍甚至抑郁症发生直接相关，然而，目前研究人员并不是非常清楚肠道真菌共生（fungal commensals）是如何影响机体免疫力的，部分原因是缺乏良好的真菌共生小鼠模型。 这篇研究报告中，研究人员发现，一种在野生型小鼠胃部中非常丰富的名为Kazachstania pintolopesii（K. pintolopesii）的酵母菌或许能很好地适应小鼠机体，并通过增强抵御寄生虫的免疫保护来让小鼠获益，尽管其也会增强机体对于一些过敏症的易感性。研究者Iliyan Iliev教授说道，多年来，我们一直在寻找小鼠机体中真正的真菌共生体，但通过分析真菌DNA所识别出的实验室小鼠机体中的真菌群体往往是短暂的，而且不同菌落之间存在很大差异。 【6】Nature：科学家识别出能将大脑功能和结构与机体行为和健康之间联系在一起的新型研究策略 doi：10.1038/s41586-024-08260-9 全脑关联性研究（BWAS，Brain-wide association studies）是发现大脑-行为之间关联的基本工具，最近多项研究表明，要进行全脑关联性研究的良好可重复性或许需要数千名研究参与者。顾名思义，全脑关联性研究就是利用磁共振成像技术来识别出大脑结构或功能与人类行为或健康之间的关联，由于其所产生的结果常常无法被其他研究人员所复制，因此这一技术经常会受到质疑。 近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Study design features increase replicability in brain-wide association studies”的研究报告中，来自范德堡大学医学中心等机构的科学家们通过研究表明，仔细关注研究设计或能大大改善这类研究的可靠性。文章中，研究人员分析了来自63项研究中超过7.7万份大脑扫描的相关数据。 荟萃分析揭示了本文的研究的设计特征，这特特征与年龄对不同大脑测量的较大标准化效应大脑有关 研究人员发现，通过战略性地选择研究参与者来确保测定的特征范围更广，这样进行的研究就能获得更为可靠的结果，比如，当研究与年龄相关的大脑改变时，包括更多的年龄人和老年人参与者要比随机抽样或专注于中年人群参与者往往能产生更为可靠的研究结果。 【7】Nature：专门的巨噬细胞或在机体肌肉运动中扮演着关键角色 doi：10.1038/s41586-024-08272-5 拉伸反射（stretch reflex）是机体运动系统的一个基本组成部分，其能协调机体运动背后的肌肉收缩，这一过程的核心在于肌肉纺锤体（MS，muscle spindles），其是一种特殊的受体，能很好地适应肌内纤维（intrafusal muscle fibres）张力的波动，MS中张力的变化会诱发一系列神经元事件，包括感觉Ia型传入神经的起始去极化过程，随后就会引起脊髓内运动神经元的激活；这种神经元级联在肌肉收缩的执行中会达到高潮，这就强调了骨骼肌系统和神经系统之间的闭环机制。 近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Macrophages excite muscle spindles with glutamate to bolster locomotion”的研究报告中，来自帝国理工学院等机构的科学家们通过研究发现，称之为巨噬细胞的白细胞类型在控制机体肌肉收缩和运动中扮演着关键角色，这一发现推翻了此前研究人员提出的假设，即肌肉收缩和运动完全由机体神经系统所控制，包括大脑和脊髓。 通过对小鼠进行研究后，研究人员发现，肌肉纺锤体中有特殊适应能力的巨噬细胞（在人类肌肉中也存在）能直接调节机体的神经活性和肌肉收缩；通过释放神经递质谷氨酰胺，其行为就与神经元相似，而当一组小鼠体内的巨噬细胞被阻断时，受影响的肌肉就无法正常地运动了。研究者Simone di Giovanni教授说道，我们发现，在肌肉收缩和运动过程中，巨噬细胞在支持神经系统的代谢中扮演着关键角色，从而就能避免疲劳。 【8】Nature：新发现！孕期和哺乳期的女性机体肠道表面会扩张一倍！ doi：10.1038/s41586-024-08284-1 在所有哺乳动物中，包括人类，女性怀孕和哺乳时身体会经历一系列奇妙的变化，这些变化旨在确保母亲和婴儿的健康。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“RANK drives structured intestinal epithelial expansion during pregnancy”的研究报告中，来自维也纳医科大学等机构的科学家们揭示了一个惊人的发现：女性的肠道会在怀孕和哺乳期间发生显著改变，其表面积几乎增加一倍，并出现结构重组。 如果把人体比作一座城堡，那么肠道就是这座城堡的粮仓。当女性怀孕时，这个粮仓不仅需要为母亲提供足够的营养，还要满足正在成长中的宝宝的需求。为了应对这一挑战，研究人员发现，女性体内的肠道绒毛——那些帮助吸收食物养分的小指状突起——会发生重组并显著扩大，使得肠道表面积翻倍。这种变化就像是粮仓突然扩建了一倍，可以储存更多的粮食。 科学家们通过研究遗传工程化修饰的小鼠以及来自小鼠和人类的肠道类器官（即从肠道干细胞中自组装形成的三维组织），找到了推动这一过程的关键角色：RANK受体/RANK配体（RANK/RANKL）系统。简单来说，RANK/RANKL系统就像是一位聪明的建筑师，它根据性激素和泌乳素发出的指令，指挥着肠道细胞进行大规模的改建工作。如果这位“建筑师”不在场（例如，在实验中去除RANK/RANKL系统），那么肠道的扩建工程就会受到影响，无法顺利进行。 【9】面对创伤，为什么有些人走得出来，有些人深陷其中？Nature揭示与小鼠大脑恢复力相关的重要特征 doi：10.1038/s41586-024-08241-y 在生活中，有些人能够从创伤中迅速恢复，而另一些人则似乎陷入了抑郁的泥潭，难以自拔。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Understanding the neural code of stress to control anhedonia”的研究报告中，来自加利福尼亚大学等机构的研究人员发现，压力不仅会改变小鼠大脑回路的活动，而且这些变化能预测哪些小鼠能够恢复，哪些则不能。 为了理解这一点，我们可以想象大脑是一个复杂的交通网络，而压力就像一场突如其来的暴风雨，它会影响某些道路的通行情况。研究人员注意到，当小鼠经历压力时，其大脑中的一个关键区域——杏仁核（amygdala），这个负责评估风险和奖励的“交通指挥中心”，会发生显著的变化。恢复力较差的小鼠的杏仁核活性变化更为明显，仿佛暴风雨对它们的道路造成了更大的破坏。 研究人员观察到，当给小鼠选择喝白开水还是甜美的糖水时，那些恢复力较好的小鼠会毫不犹豫地选择糖水，享受那份甜蜜。然而，恢复力较差的小鼠却显得犹豫不决，甚至选择了白开水。这就好比是面对两扇门，一扇通向快乐，另一扇则看似安全但平淡无奇，恢复力较差的小鼠往往选择了后者。 【10】为什么饮食健康还会胆固醇高？Nature揭示“有害”胆固醇在体内发挥作用的分子机制 doi：10.1038/s41586-024-08223-0 为什么有些人即使饮食健康、生活规律，仍然无法摆脱高胆固醇的困扰？这一切可能要归咎于一种名为载脂蛋白B100（apoB100，Apolipoprotein B100）的小分子。它不仅是低密度脂蛋白（LDL）的关键结构成分，还是LDL受体（LDLR）的“舞伴”。当它们之间的“舞蹈”出现问题时，就会导致家族性高胆固醇血症（FH），这是一种常见的遗传病，其特征是血液中LDL胆固醇（LDL-C）显著升高，并增加了心血管疾病的风险。 近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Structure of apolipoprotein B100 bound to the low-density lipoprotein receptor”的研究报告中，来自美国国立卫生研究院等机构的科学家们取得了重大突破，首次揭示了apoB100如何与LDLR结合，开启了从血液中清除有害胆固醇的过程。这项研究不仅帮助科学家们更好地理解了LDL促进心脏病发生的分子机制，还为开发更有效的降胆固醇疗法提供了新的视角。正如医学博士Alan Remaley所说，“如果你想打败敌人，就必须了解它的长相。” 研究人员终于能够一窥这个“敌人”的真面目。 LDL-LDLR-legobody的1:2:1和2:2:2复合体的Cryo-EM重建 打个比方，LDL就像是一艘装满胆固醇的船，而apoB100则是这艘船上的关键舵手。当这艘船靠近细胞时，LDLR会伸出“手臂”抓住apoB100，从而将胆固醇卸载到细胞内。然而，如果舵手或“手臂”出了问题——例如由于基因突变——那么这艘船就无法顺利停靠，胆固醇就会在血液中堆积，最终沉积在动脉壁上，形成斑块，进而引发动脉粥样硬化和心脏病。 【11】Nature：个体化的血液计数或能帮助对人类常见疾病进行早期干预 doi：10.1038/s41586-024-08264-5 全血细胞计数（CBC， complete blood count）筛查是大多数医生对健康成年人的常规检查要求，这种临床测试是一种能从一份血液样本中评估患者机体整体健康状况的一种非常有价值的工具。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Haematological setpoints are a stable and patient-specific deep phenotype”的研究报告中，来自麻省总医院等机构的科学家们通过研究表示，进行个体化的血液计数或能实现对机体常见疾病的早期干预。 目前，CBC测试的结果是使用一种通用的参考区间进行分析的，但这项研究中，研究人员表示，这种方法或许会导致被忽视的机体健康偏差，在回顾性分析中，他们发现，这些参考区间或设定点（setpoints）对于每位患者而言都是独特的。研究结果表明，一名健康个体的CBC设定值能将其与98%的健康成年人区分开来。 研究者John Higgins博士表示，全血细胞计数是一种非常常见的测试手段，这项研究中，我们发现，即使在机体完全健康的情况下，CBCs也会因人而异，而且更为个体化和精确的医学手段往往能帮助我们深入理解一个人的健康或疾病状况。设定点的长期稳定性和患者特异性能为精准医学所设想的健康成年人的个体化管理提供新的机会。已知的CBC指数会因遗传因素、疾病史和年龄发生变化，但最新研究表明，每个患者机体中或许都有一个设定点，即测量值在其周围波动的一个稳定值。（生物谷Bioon.com） 更多精彩阅读： 11月Nature杂志重磅级亮点研究解读！