A randomized, multicenter, open-label, two-arm, parallel, phase III study to evaluate the efficacy and safety of nicotinic acid administered in combination with simvastatin for 6 months in comparison to simvastatin therapy alone in inhibiting the progression of atherosclerosis in patients with carotid arteries stenosis and dyslipidemia.

开始日期2015-03-02

申办/合作机构-

NCT01683656 / Terminated临床4期IIT

ER Niacin/Laropiprant Impact on Cardiovascular Markers and Atheroprogression in HIV-infected Individuals on cART

HIV-infected patients are at increased risk for cardiovascular disease. Large investigations support an inverse correlation between HDL-C levels and coronary heart disease. Therefore a treatment lowering HDL-C such as niacin could reduce the risk of atheroprogression not only through its benefit in terms of lipid profile, but also by reducing atherosclerotic inflammation.
The study aims at showing that a therapy targeting HDL-C increase in HIV-infected patients on suppressive cART has the potential for reducing subclinical atherosclerotic inflammation associated with HIV itself in HIV-individuals on cART.
NILACH is a randomised, multicenter, double blind, placebo controlled, 48 weeks trial to test the effect of the newly marketed niacin/laropiprant on carotid intima-media thickness (IMT) in 90 subjects.
Regimen 1: ER niacin/laropiprant 1g/20 mg for the first 4 weeks and 2g/40mg from week 5 to the end of the study (the titration aims to reduce adverse reactions)
Regimen 2: ER niacin/laropiprant placebo p.m.
The primary end point is the change in mean common carotid intima-media thickness from baseline and 48 weeks, compared between the niacin/laropiprant group and the placebo group.
The proposed in vivo experiments should provide insights on the potential benefits of niacin treatment of cardiovascular disease in HIV patients. In addition, we will be able to further clarify the role of systemic inflammatory mediators in the development of early atherosclerosis of HIV-infected patients on antiretroviral therapy. Detection and treatment of non-infectious co-morbidities such as cardiovascular diseases have become essential for HIV-infected individuals exposed to lifelong antiretroviral therapy and go beyond mere management of opportunistic infections or virologic suppression.

开始日期2012-08-01

申办/合作机构

Les Hôpitaux Universitaires de Genève

[+3]

NCT01583647 / Terminated临床1期

A Single Dose Study to Evaluate the Safety, Tolerability and Pharmacokinetics of ER Niacin/Laropiprant in Adolescents With Heterozygous Familial Hypercholesterolemia

The purpose of this study is to determine the pharmacokinetics of laropiprant following administration of a single dose of 1 (Panel A) and 2 (Panel B) combination tablets of MK-0524A in adolescents with heterozygous familial hypercholesterolemia.

开始日期2012-06-01

申办/合作机构

Merck Sharp & Dohme Corp.

100 项与拉罗匹仑/烟酸相关的临床结果

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100 项与拉罗匹仑/烟酸相关的转化医学

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100 项与拉罗匹仑/烟酸相关的专利（医药）

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309

项与拉罗匹仑/烟酸相关的文献（医药）

2025-02-01·FOOD AND CHEMICAL TOXICOLOGY

Protective effect of trehalose on sperm chromatin condensation failure and semen quality decline in BDE-209-exposed mice

Article

作者: Wang, Yi ; Chen, Siju ; Zheng, Qi ; Zhang, Shengquan ; Zhang, Sumei ; He, Huan ; Zhai, Jinxia ; Huang, Dake ; Wang, Bo ; Zhang, Taifa ; Wei, Yu ; Gao, Xin

BDE-209 exposure induced male reproductive toxicity with sperm quality decline. However, the role of autophagy in this was unclear. The purpose was to evaluate the protective effect and its potential mechanism of trehalose (Tre, autophagy inducer) on reproductive damage during spermiogenesis induced by BDE-209. We used 2% w/v Tre and 75 mg/kg/d BDE-209 cotreated mice for 42 days. GC-2 spd cells were cotreated with Tre, chloroquine (CQ, inhibition of autophagic flux), compound C (CC, AMPK inhibitor), and BDE-209. Tre intake significantly recovered decrease in sexual organ ratio and poor sperm quality in BDE-209-exposed mice. Supplementation with Tre rescued sperm head malformation by improving aberrant histone-protamine exchange in BDE-209-exposed mice. However, Tre intake couldn't restore the acrosome biogenesis. In addition, Tre supplementation improved testicular damage induced by BDE-209. BDE-209 blocked autophagic flux with increased P62 and LC3BⅡ/Ⅰ levels. Mechanistically, CQ treatment aggravated elevation of P62 and LC3BⅡ/Ⅰ levels induced by BDE-209, otherwise, CC and Tre treatments inhibited the rise in p-AMPK, p-ULK1, P62 and LC3BⅡ/Ⅰ levels induced by BDE-209. Tre supplementation improved reproductive injury in BDE-209-exposed mice by regulating autophagic flow via AMPK-ULK1 signaling pathways, which providing a new theoretical basis and possible therapeutic targets for male reproductive toxicity.

2025-01-01·AMERICAN HEART JOURNAL

Effects of fortified eggs and time-restricted eating on cardiometabolic health: The prosperity trial

Article

作者: Holdsworth, Dave ; Slaugh, Bartel T. ; Yancy, William S. ; Misialek, Kurt ; Yancy, William S ; Green, Cynthia L. ; Green, Cynthia L ; Harrington, Josephine ; Voss, Kathleen ; Mentz, Robert J ; Aberle, Laura H. ; Pagidipati, Neha ; Slaugh, Bartel T ; Nouhravesh, Nina ; Mentz, Robert J. ; Aberle, Laura H ; Wieand, Mandee

BACKGROUND:

Given the increasing interest in dietary interventions to improve cardiovascular health, this trial assessed the impact of fortified eggs (FE) versus nonegg supplemented diet and time-restricted eating (TRE) versus usual care diet on cardiovascular biomarkers.

METHODS:

The study was a unblinded, 2-by-2 factorial design, which randomized patients, with either a prior cardiovascular event or 2 cardiovascular risk factors, to FE or a nonegg supplemented diet and TRE or usual care diet. Patients randomized to FE were instructed to consume at least 12 FE/week (with eggs provided); those on a nonegg supplemented diet restricted egg consumption to <2 eggs/week. TRE participants were instructed to consume all calories within an 8-hour window daily and fasted for the remaining 16 hours. Patients randomized to usual diet were advised to maintain current dietary habits. Follow-up was performed in-person at 1 and 4 months, and telephone calls at 2 and 3 months. Co-primary endpoints were 4-month LDL- and HDL-cholesterol. Secondary endpoints included additional lipids, cardiometabolic- and inflammatory biomarkers and micronutrient levels at 4-months.

RESULTS:

Overall, 140 patients were randomized with median (25th, 75th percentiles) age 66 (58, 73) years; 72 (51%) women, 38 (27%) Black, and 33 (24%) with diabetes mellitus. The difference in least squares (LS) means from baseline to 4-months for HDL and LDL levels revealed no significant clinical difference between FE vs nonegg supplemented diet (HDL: -0.64 mg/dL [95% CI: -3.86, 2.58]; LDL: -3.14 mg/dL [-10.81, 4.52]) and TRE vs usual care diet (HDL: 1.51 mg/dL [-1.65, 4.68]; LDL 1.17 mg/dL [-6.36, 8.70]). Prespecified subgroups revealed a nonsignificant HDL increase and LDL decrease with FE in patients ≥65 years.

CONCLUSIONS:

These data did not demonstrate clinically relevant differences in changes in LDL and HDL levels over 4 months with FE and TRE compared with nonegg supplemented diet and usual care diet, respectively, providing evidence that adverse short-term lipid and biomarker changes did not occur with FE consumption.

TRIAL REGISTRATION:

ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04673721.

2025-01-01·APPETITE

“It just made sense to me!” A Qualitative Exploration of Individual Motivation for Time-Restricted Eating

Article

作者: Thompson, Sandra C ; Katzenellenbogen, Judith M ; Rathomi, Hilmi S ; Rathomi, Hilmi S. ; Katzenellenbogen, Judith M. ; Mavaddat, Nahal ; Thompson, Sandra C.

Time-Restricted Eating (TRE), a form of intermittent fasting, has gained popularity for weight control and metabolic health. It is not incorporated into dietary and clinical guidelines, and hence is generally not being recommended to the public. This qualitative study explores how individuals have discovered TRE as a form of dietary practice and their motivations for practising it. Using purposive and snowball sampling, we recruited 21 participants who had engaged in TRE for at least 3 months (range 3 months to over 5 years). In-depth interviews were conducted with an interview guide developed based on the Health Belief Model. We utilised an inductive coding process and thematic analysis to identify the factors motivating TRE adoption. Seven main themes emerged: (1) dissatisfaction and resistance to prior or traditional approaches, (2) perceived broader health benefits, (3) principles of TRE deemed logical, (4) low to no cost of adoption, (5) manageable psychosocial barriers, (6) being non-restrictive and easy to use, and (7) compatibility with personal lifestyle. This study provided insights into early phase of TRE adoption among individuals in real world settings. Future research should explore health practitioners' perspectives on TRE to better understand the acceptability and potential use of TRE as a weight management approach.

项与拉罗匹仑/烟酸相关的新闻（医药）

2024-06-06

·同写意

福祸相依，如何解读升高的临床失败率

同写意20周年大会：中国医药创新未来之路！“意”同创新，穿越周期，赢取未来。7月中旬，苏州金鸡湖畔，让我们与“新药写意人”一起为中国医药创新“同写意”！根据Biomedtracker的一项最新研究显示，2023年新药总体批准可能性（Likelyhood of Approval, LOA）只有6.7%，也就是说，每100个进入临床1期的研究，最终只有6.7款产品获得了FDA的监管批准。这个关键指标低于2020年的7.9%。这些结果是Biomedtracker在历经10年，收集10954个独立的药物-适应症开发项目的基础上得到的。 1 临床失败率与阶段的关联从临床阶段角度来审视，II期临床是开发商资产最容易失败的阶段，其成功率仅有28%。I期和III期临床研究在2023年的成功率分别是47%和55%（图1），但也都低于之前年份的表现。此前另外一份来自生物技术创新组织研究显示， 2006年至2015年间的LOA为9.6%，意味着差不多每10项进入一期的临床研究产生一款上市产品。图1. 2023年临床试验分阶段成功率。（数据来源：Biomedtracker；图片来源：Citeline）分析结果显示，越来越多的生物制药公司选择在早期开发阶段便终止资产开发，这一点在临床I期表现最为明显。2006-2008年期间超过75%的I期成功率现在已降至50%以下。虽然传统上临床一期的试药者通常是健康志愿者，但目前越来越多的开发商已经开始招募患者，这些变化都有可能导致早期成功率的下降。这使得那些不太可能产生临床意义的项目在早期得到识别，从而避免II，III期更大规模研究所造成的费用。然而令人感到忧虑的是，尽管I期临床在项目甄别方面加大了筛选力度，早期排除了很多“先天不足”的资产，然而中后期临床研究的成功率相对以往仍然出现了下降，尤其是II期临床表现得更为明显。II期临床在药物开发成本中起着至关重要的作用。许多药物在 II 期研究中壮志难酬，并且成功完成II期并不意味着有很高的III期通过率，而III期试验也是成本最高的阶段。 II期试验总体失败的原因通常是：1) 出现以前未知的毒副作用（50%）；2) 试验显示治疗所测试疾病的功效不足（30%）；3) 商业可行性差 (15%) 。II期研究越来越依赖生物标志物的替代临床终点来提供有关安全性和有效性的临时数据。生物标志物也可能在开发过程中失败，会带来科学和商业后果。心血管治疗中生物标志物失败的例子比比皆是。例如Tredaptive（烟酸和拉罗匹兰联合疗法）可以升高高密度脂蛋白，在FDA批准的一项涉及超过25000名患者的试验中，Tredaptive不仅没有发现对心血管结局有临床影响，而且具有显着的毒副作用。更令制药商不安的是，近年来III期研究的成功率也出现了下降，要知道这个阶段终止研究项目所造成的成本浪费相当可观。对于长期研发投资来说，低于50%的III期成功率将是很难接受的。 2 临床失败率与适应症的关联临床研究成功率在不同的适应症领域之间差异很大。适应症背后生物学的研究、经过验证的临床终点、试验设计、竞争格局和监管途径对于每种适应症来说可能都是独特的，因此产生差异化的LOA也就是自然的结果。图2显示了药物开发成功率的适应症差异性。血液学（19.1%）产品开发的成功率最高，而呼吸系统（4.5%）的成功率最低，几乎只是血液学的四分之一。值得注意的是，作为药物开发的绝对焦点，肿瘤学产品的LOA只有4.7%，仅排在呼吸系统开发之前位列倒数第二。考虑到肿瘤学资产开发的热度，其较低的LOA也必然从拉低了药物整体的成功率。也正是因为竞争激励的原因，导致了肿瘤学资产LOA较低的结果。图2. 适应症与药物开发成功率关联图。（数据来源: Biomedtracker；图片来源：Citeline） 3 临床失败率与药物模态的关联从药物模态角度来看， CAR-T疗法的开发在所有药物模态中成功率最高（图3）。根据生物技术创新组织的一项研究，2011-2020年间的数据显示，CAR-T的整体LOA为17.3% （n=67），是这个统计阶段所有药物开发成功率（7.9%）的两倍多，是肿瘤学整体LOA（5.3%）的三倍多。排在CAR-T之后的是RNAi疗法（13.5%，n=70）。单克隆抗体、抗体药物偶联物（ADC）和基因疗法LOA也都超过10%。排在最后三位的模态分别是多肽（8.0%）、小分子（7.5%）和反义药物（5.2%）。图3. 2011-2020年药品成功率与模态关联图。（图片来源：生物技术创新组织） 4 临床试验失败率与生物标志物的关联无论是在分子水平还是基因组水平，对人类疾病的更深入了解最终会导致个性化医疗的研究。根据潜在的药物机制和病理生理学，适应症越来越多地根据生物标志物进行细分，将患者与最有可能显示出最大益处的治疗相匹配。按生物标志物划分的 LOA关联见图4。采用生物标志物进行试验的药物开发项目的LOA (15.9%) 是未采用生物标志物的项目 (7.6%) 的两倍。图4. 生物标志物临床试验成功率关联图。（图片来源：生物技术创新组织）采用生物标志物的临床试验成功率更高主要有以下几个原因： • 精确的患者选择：生物标志物可以帮助识别那些最有可能对试验药物有反应的患者。这意味着试验中的受试者群体更有可能展示药物的疗效，从而提高临床试验成功的概率。 • 减少异质性：通过使用生物标志物预先选择患者，可以减少试验群体中的异质性。异质性较低的受试者群体在统计学上更容易检测到药物的疗效，从而提高试验的成功率。 • 早期预测疗效和安全性：生物标志物可以提供早期的疗效和安全性指示，使得研究人员能够更快地调整试验设计。 • 减少失败风险：通过选择那些生物学上更有可能对药物产生积极反应的患者，可以降低试验失败的风险。这有助于制药公司在资源分配和风险管理方面做出更明智的决策。 • 监管批准加速：使用生物标志物的试验往往更容易获得监管机构的认可，因为它们通常能提供更明确和强有力的证据，证明药物的有效性和安全性。然而需要指出的是，生物标志物虽然能够提高临床试验的成功率，但这并不意味着所有通过生物标志物筛选的药物能产生期待的临床意义： • 生物标志物的预测能力有限：虽然生物标志物可以帮助识别潜在的响应者，但并不能完全预测药物的临床效果。有些生物标志物可能与药物反应相关，但并不直接导致药物的疗效。 • 临床意义不足：即使试验显示出药物在特定生物标志物阳性的患者群体中有显著效果，这种效果在实际临床环境中的意义可能不大。 • 安全性问题：生物标志物预选的患者可能会展示出药物的疗效，但这不一定能降低药物的副作用风险。 • 复杂的疾病机制：许多疾病的机制复杂，单一生物标志物可能无法捕捉到疾病的全部生物学特征。这样，基于单一标志物的试验可能会忽略其他重要的疾病因素，从而影响药物在更广泛患者群体中的效果。 • 监管机构的严格标准：FDA等监管机构对新药的批准要求非常严格，要求药物不仅要有统计学上的显著效果，还必须有明确的临床意义和可接受的安全性。生物标志物试验的成功并不意味着药物能够满足这些严格的要求。 5 临床试验失败率与罕见病和常见慢性病关联从罕见病和慢性病的角度来看，临床成功率是否受到影响？需要指出是，由于43%的癌症符合罕见病的标准，研究者将这部分“罕见癌症”排除在罕见病范畴之外，而将罕见病分析更集中于先天性遗传性疾病领域。同样，慢性疾病也排除了与癌症相关的适应症进行分析，针对在美国影响患者人数超过100万的高普遍性慢性疾病。如图5显示，生物技术创新组织的2011-2020年数据表明，罕见病的总体LOA为17.0%，几乎是慢性高发疾病（5.9%）的3倍。相对而言，所有非肿瘤学适应症的LOA为9.3%（n=8549，未显示），显著高于慢性疾病。这说明慢性疾病疗法的较低成功率显著影响了肿瘤之外的疗法开发。图5. 罕见疾病与高发病率慢性疾病临床成功率对比图。（生物技术创新组织）研究还发现，罕见疾病肿瘤适应症（6.8%）的LOA高于非罕见肿瘤适应症（4.4%），这主要是由于血液恶性肿瘤的总体成功率较高。血癌的患病率通常较低，因此被归类为罕见疾病。罕见病组的所有四种转变（I, II, III和监管审批）的成功率均高于整体的对应阶段。最大的差异在于II期（罕见疾病为44.6%，整体为28.9%）。I期之间也存在显著差距（67.4%对比52.0%）。III期和NDA/BLA的成功率大致相当。与此相反的是，高患病率的慢性病组的I 期（46.0%对比52.0%）和 II 期成功率（23.1%对比28.9%）均低于整体成功率。III期（59.5%对比57.8%）和 NDA/BLA（92.6%对比90.6%）的情况则相反。 6 解读临床失败率数据的意义在药物开发领域，成功率的下降看上来似乎是一个必然的趋势，因为早期的简单靶点和疗法已经得到了充分的开发。如今留给科学家们的是更复杂的靶点，这必然使得开发新药变得更加困难。而且已经有很多成功的药物上市，新药要脱颖而出就更难了。然而人们在生物学、化学和数据科学方面的进步给药物开发带来了新的希望。这些进步让药物开发变得更精准、更有效，比如通过使用生物标志物，提高了研发效率和成功率。也许有人认为，过于追求成功率可能会抑制冒险精神和患者利益。如果所有药物项目都设计成一定要成功的模式，那么医药领域将会出现更多的me-too药物，而不是创新药物。事实上，成功率的下降也可以看作是制药公司愿意冒险和投资于更具挑战性的项目的风向标。理想的研发策略应该是在早期就识别出具有治疗和市场潜力的项目，优先考虑这些项目，而将不具竞争力的项目淘汰。应该勇于并且善于冒险，早期的临床开发不仅是为了满足监管要求，也是为了更高效地分配后期的资源。就如同每一个成功的产品一样，每一个有效的早期项目终止也应该被视为进步的标志，符合精益理念。参考文献： 1.Thomas, D. W. et al. Clinical development success rates 2006-2015. Biotechnology Innovation Organization, Washington DC. June 2016. 2.Van Norman, G. A. Phase II Trials in Drug Development and Adaptive Trial Design. JACC Basic Transl Sci. 2019 Jun; 4(3): 428–437. 3.Chancellor, D. Why Are Clinical Development Success Rates Falling? In Vivo. 16. 05. 2024. 更多优质内容，欢迎关注↓↓↓

临床2期临床3期临床失败临床成功

2024-05-30

·药时代

十年之后，默沙东30亿美元重返眼科领域！

十年之后，默沙东决定重返眼科领域。2014年5月，默沙东宣布将部分（8款上市+1款在研）眼科产品的日本、欧洲及亚太主要地区的权益以6亿美元价格出售给了日本公司Santen。而在此之前（2013年），默沙东已将其美国眼科业务出售给了Akorn。原默沙东医院与专科护理部门总裁Jay Galeota在当时的新闻稿中这样说道，“剥离眼科业务是我们持续战略的一部分，旨在锐化我们的商业化焦点并提高运营效率。”如今十年过去，2024年5月29日，默沙东却突然宣布，将以高达30亿美元的价格收购一家眼科Biotech（EyeBio）的所有流通股，其中包括13亿美元的首付款与17亿美元的里程碑付款。当初，默沙东选择剥离眼科业务，实属无奈之举。2012年，默沙东旗下重磅哮喘药物Singulair专利到期，2011年该药物的全年销售额高达54.79亿美元，1年后销售额跌至38.53亿美元，2年后全面迎战仿制药，Singulair全年销售额直接踝斩至11.96亿美元，较2012年下滑近80%。要知道当时默沙东的收入支柱，Januvia(西格列汀)/Janumet(西格列汀和二甲双胍的组合)，销售额也就50-60亿美元的水平（2013年58.33亿美元，2014年60.02亿美元）。屋漏总是偏逢连夜雨，除了疲于应对重磅产品的专利悬崖问题，默沙东当时的研发进展也同样不顺。2011年，默沙东因肝毒性问题终止了口服CGRP拮抗剂的三期临床；2013年，默沙东押下重注的降胆固醇药物Tredaptive三期临床失败，据悉该药物的每年的研发预算高达8亿美元。而这些的不幸，扎堆的时间很微妙。2009年，默沙东刚斥资410亿美元收购先灵葆雅，资金本就紧张，再加上接二连三的巨大损失，怎么办？裁员、分拆。据不完全统计，2011年默沙东裁员近13000名员工，2012年默沙东再次宣布关闭部分工厂、终止部分在研项目，涉及8500个岗位的遣散。随后便有了上述眼科业务拆分那一幕。实际上，除了眼科业务，2014年期间，默沙东还将其消费者自主保健品业务以142亿的价格卖个拜耳，以回笼资金。如今十年过去，默沙东又为何选择此时重返眼科赛道？2024年1月，在JPM大会上，默沙东现任CEO Rob Davis说了一句很霸气的话。“现阶段讨论的焦点无疑是Keytruda和2028，不过我们越来越不再关注2028年，这只是一个年份而已。”虽然，Keytruda将于2028年面临专利悬崖危机，但Rob Davis却有说这话的底气。这底气便源于Keytruda已获批的40多项适应症、ClinialTrial上注册的1400多个临床试验、财报中每年增长20%左右的销售额数字，以及Plan B。何为Plan B？Plan B是Keytruda搭建“专利丛林”的后手，即培养、寻找新的超级重磅炸弹。还是Rob Davis，在2月1日，默沙东公布2024Q1财报当天的电话会议上，。与日前的成竹在胸不同，这次他则表示，公司仍在市场上寻找10亿至150亿美元的收购交易。2023年，默沙东的研发费用达到了惊人的305亿美元，其中三期临床毋庸置疑是最烧钱的，这就不得不将K药的各项联用方案算入，包括与mRNA肿瘤疫苗联用、与Trop2 ADC联用、经典的“可乐组合”等等。当然，仅自研就能烧掉300亿美元，还是有些困难。默沙东将收并购带来的各种里程碑付款也给加了进去。2023年，默沙东108亿美元收购了Prometheus，220亿美元又买入了第一三共的三款ADC，仅这两款交易的总金额就高达300多亿美金。在默沙东2023Q4的财报中，可以发现与第一三共合作的项目就支出了55亿美元的研发费用。这便是培养及寻找新的超级重磅炸弹的实质性表现。既然是默沙东的战略需求，那为何选择“重拾”眼科领域？首先，是今非昔比的市场规模。根据沙利文2022年发布《眼科药物市场发展现状与未来趋势研究报告》显示，2016年至2020年，全球眼科药物市场规模从277亿美元增长至327亿美元，复合年增长率为4.2%。预计2025年将达到464亿美元，2030年将达到739亿美元。随着市场规模野蛮扩展，也诞生了一众重磅炸弹级的眼科药物。其中，以拜耳和再生元的阿柏西普一马当先，该药物2023年的全年销售额为93.83亿美元；其次是罗氏的法瑞西单抗，2023年的全年销售额为26.34亿美元，关键在于该药物是2022年才获FDA批准上市，年复合增长率高达324%。其次，便是差异化产品的快速迭代能力。与如今的眼科药王阿柏西普相比，雷珠单抗作为全球首款上市的VEGF单抗，也曾有过年销售额40亿美元的辉煌历史（2014年），然阿柏西普上市仅5年便超过了后者。国内方面，眼科玩家也是不少，有人想走差异化，自己杀出一条血路。锐明新药公司的一款靶向眼底新生血管的1.1类滴眼剂新药，锚定的也是和EyeBio靶点通道和适应症都相同的大市场，2023年已完成临床I期，现已启动临床II期，未来可期。此外，锐明新药公司另一款靶向眼前节血管及组织纤维化治疗的1.1类滴眼剂新药，已在美国顺利完成II期临床试验，结果顶线，现已成为资本和产业追逐的热门标的项目。同时，也有人想Fast follow，吃一波“药王”红利。去年12月，旗下阿柏西普生物类似药获NMPA批准上市，拿下国内首仿。回到国际视角，如今又有法瑞西单抗奋起直追，默沙东很难忍住“赌一赌”的心思，只要押宝中了BIC，未来眼科药王未必只是梦想。Eyebio是一家成立仅3年的初创Biotech，但默沙东不在乎。因为Eyebio旗下核心管线Restoret是一款“FIC”，是三特异性抗体（虽然仍是玻璃体内注射）。其优势在于，相较于传统通过阻断VEGF的方式，减少异常血管生成和渗漏，从而减缓疾病进展并改善视力；Restoret则是通过激活Wnt信号通路，从而促进视网膜细胞的再生或保护。根据Restoret的临床前证据表明，刺激视网膜的Wnt通路可以减少血管渗漏。目前，该药物已完成用于糖尿病黄斑水肿(DME)和新生血管性年龄相关性黄斑变性(NVAMD)的Ib/IIa期临床试验，预计今年下半年推进至IIb/III期。“差异化靶点”、“FIC”、“临床进展顺利且快速”、“大适应症”，这些字眼无不挑弄这默沙东此时敏感的神经。在今年默沙东Q1财报的电话会议上，Rob Davis坦言，“尽管我对我们在扩大深度和多样化投资组合方面取得的进展感到非常满意，但我们确实认为还需要更多。”那么对于本土药企而言，又会有谁成为这当中的“更多”？参考资料：1.默沙东官网2.Eyebio官网3.锐明新药官网4.成为宇宙第一烧钱药企：默沙东300亿美元花在了哪里（氨基观察）5.新药王的隐忧：默沙东寻找最高150亿美元交易（动脉新医药）6.其他公开资料封面图来源：pixabay版权声明/免责声明本文为原创文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢!药时代官方网站:www.drugtimes.cn联系方式:电话:13651980212微信:27674131邮箱:contact@drugtimes.cn错过了「星起点」宣讲会？问答实录拿走不谢～强生公布「核药」I期临床数据，4名受试者死亡！12周仅减重4.3%！GLP-1/GLP-2双靶点能否走通？点击阅读原文，了解更多！

并购专利到期临床3期财报生物类似药

2023-07-05

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万络分子设计者与色瑞替尼发现者联手，新契生物的小分子药物有何不同？

万络（药品名称：罗非昔布，英文名：Rofecoxib，别名：罗非考昔，Vioxx），属于环氧化酶2（COX-2）抑制剂。抑制环氧化酶-2的药物主要可以产生抗炎和镇痛作用，故万络可用于骨关节炎和类风湿性关节炎治疗，还用于缓解疼痛和治疗原发性痛经，包括牙科和整形手术后的各种手术后的疼痛。此外，万络的镇痛效果与布洛芬疗效相同，且没有布洛芬药物的肠胃系统出血风险。1999年5月21日，FDA批准默克的万络上市，2001年万络进入中国市场。据统计，全球约有2000万患者服用过此药，万络在2003年的销售额更是高达25亿美元。2004年9月30日，默克主动宣布在全球范围内召回万络，原因是相关研究资料表明万络可增加心血管疾病风险。一代神药，在短暂的灿烂之后又骤然熄灭。万络分子设计者+色瑞替尼发现者，共同创业王召印博士回忆，万络上市那天，美国时代广场也挂上了获批的横幅，“万络是我职业生涯中的第一个里程碑，我亲手设计的第一个成药的分子。”短短四年，一代神药却发生了戏剧性的一幕。事件的起因是默沙东看到了万络在肿瘤模型中较好的活性，于是决定设计临床试验扩大其适应症。在一项名为APPROVe（万络预防腺性息肉瘤研究）的试验中，与安慰剂组相比，服用万络的病人用药长达18个月后出现确定的心血管事件（如心脏病及卒中）的几率增加了一倍。基于APPROVe临床研究数据，默克宣布自愿撤回万络。“我还记得那天是在纽约交易所开门之前公布的这个消息，当时身边完全被这个信息淹没了。”在失望和迷茫中，王召印选择咬牙走出来，并将这种失望和迷茫化为后来坚持研究环氧化酶通路的动力。万络之后，王召印在默沙东还领导和参与研发了多款成功上市的重磅小分子药物，如安康信、Tredaptive。其中，安康信目前已在包括中国在内的全球的84个国家和地区上市。戏剧性的经历使得王召印多年来坚持研究环氧化酶通路，“我想利用我多年来对这个通路的理解，随着新的发现、研发的沉淀，找到比万络更安全更有效的药物，来满足未满足的医疗需求。”众所周知前列腺素E2 (PGE2)-PGE2 受体（EPs）的信号通路是环氧化酶炎症通路的核心，环氧化酶抑制剂的消炎镇痛作用是抑制了PGE2的合成，阻断PGE2-EPs受体信号通路。万络撤市后，多个学术机构对环氧化酶-2抑制剂在心血管系统的作用做了深入的机制研究，发现环氧化酶-2抑制剂除了抑制PGE2的合成之外，也造成心血管系统的前列腺素I2（PGI2）的合成受到限制，影响其舒张心血管的功能，因此导致心血管疾病发生率的增高。在此基础上，进一步研究证明，PGE2的四个受体中，EP1和EP3与炎症无关，EP4的功能和炎症有着密切的相关性，而EP2的功能并不明确。所有证据表明，抑制PGE2下游的受体，比如EP4，并不会影响各种前列腺素的合成和水平，因此不会造成心血管疾病。PGE2-EP4炎症信号通路的确认为制药界提供了一个安全有效治疗炎症疼痛的新方向。王召印领导的默沙东研究小组很快在2007年设计合成了选择性的EP4拮抗剂临床候选化合物MF-766，由于默沙东管线战略调整，此化合物一直没有进入临床试验。与此同时，PGE2-EP4信号通路在肿瘤细胞增殖、迁移以及对免疫细胞功能的抑制被多个研究小组阐明，这样EP4选择性拮抗剂则成为肿瘤免疫治疗的热门新靶点。2012年回国创业之后，王召印利用他在环氧化酶通路的多年经验和知识的积累，很快成功研发了一款高活性的EP4选择性拮抗剂，早期因为资金问题，将其转让了出去，目前处于临床研究1B阶段。2017年，经朋友介绍，作为化学家的王召印认识了生物学家李南欣。李南欣此前具有15年诺华新药研发经历，历任诺华制药研究基金会基因组学研究所（GNF）肿瘤中心技术总监、副主任，曾获得诺华制药最高奖－总裁奖，在国际上率先发现EGFR-Ras信号传导通路，作为生物学基础理论写入Gene、The Biology of Cancer等生物学经典著作。就职于诺华期间，李南欣领导研发了色瑞替尼和康奈非尼两款上市新药。与大多数在大药企工作的人不同，李南欣的工作并不仅限于某一个环节。李南欣是色瑞替尼的发现者，且主持了色瑞替尼临床前的研发，从早期的靶点验证、到化合物的筛选、转化医学的研究，再到最后的临床工作，也都全程参与了色瑞替尼临床试验阶段的决策和管理。在李南欣研发色瑞替尼的过程中，曾面临过一个充满挑战性的阶段。当时这款药物已经进入了IND-enabling阶段，辉瑞却在同期披露了化合物（克唑替尼）的初步临床药效。公布的数据显示，该化合物与色瑞替尼的作用机理相差无几。“那色瑞替尼这个分子怎么办？”那段时间这个问题一直盘旋在李南欣心里。好在，李南欣利用转化医学相关的知识，在零基础上，快速创新搭建了克唑替尼耐药模型。围绕这些模型，李南欣领导并验证了色瑞替尼的有效性，并用两年半的时间就将色瑞替尼推向临床获批上市。2018年，两位成功领导研发过多款小分子创新药物并实现上市，且具有互补经验的科学家共同创立了新契药物，李南欣担任公司创始人兼董事长兼CEO，王召印担任公司联合创始人兼首席化学家，致力于抗肿瘤靶向及免疫治疗药物研发。目前，新契生物总部位于广州，在上海和美国圣地亚哥也分别设有研发中心和实验室，核心团队具备深厚的新药开发理论知识和丰富的药物研发实践经验，成员间经验互补且合作多年。万络到EP4再到EP2/EP4，新契EP2/EP4双拮抗剂有望成为环氧化酶通路领域的双靶点FIC分子目前，全球超过15%的恶性肿瘤由慢性炎症导致，COX-PGE2-EPs信号转导通路是核心炎症通路。在该通路里，常见的药物有非甾体类抗炎药和环氧化酶2选择性抑制剂，其作用机制都是抑制环氧化酶从而阻断环氧化酶-PGE2-EPs受体信号通路。在安全性方面，环氧化酶的抑制，导致了体内各种前列腺素的水平失衡，特别是抑制了血栓素A2和PGI2的合成，造成了肠胃系统的出血和心血管疾病发生风险的提高。下游EPs受体的抑制则不会导致各种前列腺素的水平失衡，因此安全性与非甾体类抗炎药和环氧化酶2选择性抑制剂不同。在成功研制EP4选择性拮抗剂之后，这一研究领域的困惑一直是PGE2 的另外一个受体EP2在炎症通路和肿瘤免疫方面的作用。EP2和EP4都是Gαs-偶联的受体，均可激活腺苷酸环化酶增加cAMP浓度；EP2和EP4在肿瘤组织和免疫细胞中也有着类似的表达和分布。只是到近两年才有基因敲除和小分子拮抗剂试验数据显示只有将EP2和EP4同时抑制才能有效抑制肿瘤生长和免疫逃逸。所以与EP4或EP2单拮抗剂相比，EP2和EP4的双抑制更能有效抑制肿瘤生长和免疫逃逸。在安全性方面，与环氧化酶抑制剂不同，通路下游的EP2/EP4双抑制不影响体内各种前列腺素的合成和水平，因此无肠胃和心血管系统的安全风险。基于新的实验数据以及王召印在环氧化酶通路领域中数十年的积淀，针对癌症与炎症疼痛两大疾病领域，目前新契生物布局了EP2/EP4双拮抗剂，与业界的EP4选择性拮抗剂等其它环氧化酶通路抑制剂有明显的差异。在适应症方面，EP2/EP4在胃癌、食管癌、胰腺癌、结直肠癌、肺癌等组织中高表达，EP2/EP4双拮抗剂单药在多种癌种都具有潜在的治疗效果。除了单独用药外，EP2/EP4双拮抗剂还可提升免疫检查点蛋白抗体治疗的应答率，联用的前景广阔。此外，近期的文献报道的研究中，发现大量对免疫检查点蛋白抗体治疗没有应答且预后差的患者表现出较高的COX-IS评分（环氧化酶-PGE2-EPs炎症通路信号），EP2/EP4双拮抗剂有望提高这部分患者的免疫治疗应答率。COX-IS评分工具有作为生物标志物的潜力用以寻找EP2/EP4双拮抗剂的适用人群，COX-IS评分高，预估EP2/EP4双拮抗剂效果好。不难看出，新契生物的EP2/EP4双拮抗剂有望成为潜在的双靶点First in Class分子。目前，新契的化合物正处于IND-enabling阶段，预计明年上半年将进入中国、美国IND双报阶段。全方位、体系化布局肿瘤微环境，核心项目明年将进入IND除了EP2/EP4双靶点外，新契生物还布局了USP1（泛素特异性肽酶1）等合成致死靶点，全方位、体系化布局肿瘤微环境，开发小分子肿瘤治疗新药物。通过合成致死机制，在BRCA突变或同源重组缺陷的肿瘤细胞中抑制USP1，可使肿瘤细胞因严重的DNA损伤而死亡。因此，USP1抑制剂可用于BRCA突变或同源重组缺陷的卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌等适应症。在对PARP抑制剂无应答或耐药的患者中，USP1抑制剂亦可发挥疗效。除了单独用药之外，USP1抑制剂还与PARP抑制剂具有协同效应，联合PARP抑制剂可提高治疗效果，并预防或推迟耐药的发生。目前，该项目处于IND-enabling阶段，预计明年将进入IND阶段。得益于新契生物的核心成员此前均具有领导研发过多款小分子创新药物并实现上市的成功经验，公司目前在研的多条管线都处于快速有序的发展中，“我们所有的项目都是实行中国和美国双报的政策，预计今年年底和明年将有多条管线提交IND申请。”随着项目的快速推进，新契生物正在积极进行下一轮融资。提及未来规划，李南欣表示，“希望新契生物以多个有差异化优势的产品为切入点，不断产出First in class小分子药物。当然，我们也欢迎和产业链上下游的伙伴进行合作，共同推进行业的发展。”*封面图片来源：123rf近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台

上市批准

100 项与拉罗匹仑/烟酸相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
-	拉罗匹仑/烟酸	C10AD52	DB11629

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
血脂障碍	欧盟	Merck Sharp & Dohme Ireland Ltd.	2008-07-03
血脂障碍	冰岛	Merck Sharp & Dohme Ireland Ltd.	2008-07-03
血脂障碍	列支敦士登	Merck Sharp & Dohme Ireland Ltd.	2008-07-03
血脂障碍	挪威	Merck Sharp & Dohme Ireland Ltd.	2008-07-03
原发性高胆固醇血症	欧盟	Merck Sharp & Dohme Ireland Ltd.	2008-07-03
原发性高胆固醇血症	冰岛	Merck Sharp & Dohme Ireland Ltd.	2008-07-03
原发性高胆固醇血症	列支敦士登	Merck Sharp & Dohme Ireland Ltd.	2008-07-03
原发性高胆固醇血症	挪威	Merck Sharp & Dohme Ireland Ltd.	2008-07-03

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
2型糖尿病	临床3期	-	Merck Sharp & Dohme Corp.	2007-07-01
皮肤潮红	临床3期	-	Merck Sharp & Dohme Corp.	2007-04-01
杂合子家族性高胆固醇血症	临床3期	-	Merck Sharp & Dohme Corp.	2006-09-01
II型高脂蛋白血症	临床3期	-	Merck Sharp & Dohme Corp.	2006-09-01
高胆固醇血症	临床3期	-	Merck Sharp & Dohme Corp.	2006-07-01
合并高脂血症	临床3期	-	Merck Sharp & Dohme Corp.	2005-12-01
家族性混合型高脂血症	临床3期	-	Merck Sharp & Dohme Corp.	2005-12-01
动脉粥样硬化	临床3期	美国	Merck GmbH	-

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT00286234 (CTgov)	临床4期	高甘油三酯血症 \| 代谢综合征	68	placebo+omacor+niaspan (Dual Placebo)	觸衊選齋齋製構獵選範(齋範網艱夢艱顧積餘膚) = 膚網鏇蓋願廠鹹淵築廠鹽積積壓繭艱鹹餘簾膚 (顧鏇願鏇憲積鑰網窪鑰, 製廠簾糧積窪獵鹹廠鑰 ~ 餘蓋壓鬱壓齋簾選廠獵) 更多	-	2021-10-26
				niacin (Niaspan)	觸衊選齋齋製構獵選範(齋範網艱夢艱顧積餘膚) = 網遞衊築獵壓鬱襯齋觸鹽積積壓繭艱鹹餘簾膚 (顧鏇願鏇憲積鑰網窪鑰, 顧鬱簾壓鹽繭夢鏇壓製 ~ 鬱觸遞淵鏇淵製淵壓繭) 更多
NCT00461630 (HPS2-THRIVE, Pubmed \| Clin Ther)	临床3期	-	25,673	Niacin-laropiprant	窪鑰觸淵淵選觸鬱鬱鏇(顧繭壓廠觸醖選積膚遞): HR = 1.38 (95% CI, 1.17 ~ 1.63) 更多	-	2019-09-01
				Placebo
NCT00796887 (ISC2018)	临床2期	脑卒中	27	Extended-release niacin 500 mg	廠餘鏇鬱艱鬱積獵鹹構(鬱鹽鑰齋簾繭製繭構壓) = 餘築齋顧簾餘顧憲糧淵醖憲膚齋繭築製襯簾淵 (醖網鹽淵積獵壓築衊糧 )	不佳	2018-01-22
				Placebo	廠餘鏇鬱艱鬱積獵鹹構(鬱鹽鑰齋簾繭製繭構壓) = 積壓餘艱觸願顧願齋糧醖憲膚齋繭築製襯簾淵 (醖網鹽淵積獵壓築衊糧 )
NCT00461630 (HPS2-THRIVE, Pubmed \| Circ Cardiovasc Qual Outcomes)	临床3期	糖尿病 \| 冠状动脉疾病 \| 外周动脉疾病	25,673	Extended-release niacin with laropiprant	壓鹹淵積積糧鬱獵鹽積(壓獵夢鹹廠觸簾襯製壓) = UK £101 [SE £37]; US $145 [SE $53] 鏇憲艱簾壓衊遞襯鹽醖 (窪襯夢選糧齋齋鬱夢觸 ) 更多	-	2016-07-01
NCT00728910 (CENTAUR, CTgov)	临床2期	血脂障碍	25	atorvastatin	簾膚餘蓋築淵遞窪窪觸(觸鑰簾窪廠範壓範淵夢) = 鹽夢醖糧醖淵蓋繭齋製齋觸襯顧鹽廠製襯窪糧 (蓋餘壓窪獵遞願願糧齋, 餘鏇鹽艱廠醖憲觸膚糧 ~ 衊築構選觸願鏇艱艱鹽) 更多	-	2016-02-29
ISC2016	N/A	脑出血	-	Laropiprant (DP1-/- mice)	鏇糧獵齋醖鑰鏇鏇願衊(膚淵獵膚製糧齋繭蓋膚) = 獵襯窪醖鹽願簾夢觸鏇壓鑰餘製遞願襯網鹹網 (憲廠築鏇願膚積簾鬱襯 )	-	2016-02-01
				Laropiprant (Wildtype (WT) mice)	鏇糧獵齋醖鑰鏇鏇願衊(膚淵獵膚製糧齋繭蓋膚) = 簾廠夢蓋遞觸願鏇選鏇壓鑰餘製遞願襯網鹹網 (憲廠築鏇願膚積簾鬱襯 )
NCT00289900 (MK-0524B-024 \| 0524B-024, CTgov)	临床3期	家族性混合型高脂血症	2,340	Simvastatin+MK-0524A (MK-0524B 2g/20 mg)	襯構鹽鏇膚選窪顧夢鏇(築鏇網餘憲築蓋築齋簾) = 醖願壓壓蓋齋糧鏇網廠築製醖襯繭憲選壓艱廠 (蓋糧繭製壓蓋築範構鹹, 夢繭構鏇壓廠齋範遞遞 ~ 糧構築顧夢觸製膚糧醖) 更多	-	2016-01-26
				Simvastatin+MK-0524A (MK-0524B 2g/40mg)	襯構鹽鏇膚選窪顧夢鏇(築鏇網餘憲築蓋築齋簾) = 淵簾選顧觸鏇蓋淵憲糧築製醖襯繭憲選壓艱廠 (蓋糧繭製壓蓋築範構鹹, 壓築襯鬱選淵製窪夢顧 ~ 窪衊構淵觸觸壓衊襯積) 更多
ISC2015	N/A	脑出血	-	Laropiprant (Wildtype (WT) mice)	遞鑰醖艱鏇鹹艱糧窪鬱(網鏇夢選鏇窪網顧壓製) = 膚淵遞範積鹹糧構夢網鏇築願築醖醖鏇鏇餘齋 (廠鹽顧鹽齋觸鹽鏇鑰選 ) 更多	-	2015-02-01
				Laropiprant (DP1-/- C57Bl/6 mice)	遞鑰醖艱鏇鹹艱糧窪鬱(網鏇夢選鏇窪網顧壓製) = 壓衊簾構簾鏇淵齋鬱醖鏇築願築醖醖鏇鏇餘齋 (廠鹽顧鹽齋觸鹽鏇鑰選 ) 更多
NCT01239992 (CTgov)	临床4期	高脂蛋白血症 \| 代谢综合征	12	Niacin/ Laropiprant	鏇壓憲衊觸淵鹽鑰衊窪(遞構蓋構築鏇願衊製鹽) = 築鑰憲遞艱鬱範壓顧廠鏇顧夢鹹網網構積簾蓋 (蓋蓋築壓積糧顧襯憲窪, 製積繭襯選鑰蓋淵願窪 ~ 鑰齋築願窪簾積顧獵膚) 更多	-	2014-04-10
NCT01414166 (0524A-108, CTgov)	临床3期	心血管疾病 \| 血脂障碍	244	LPRT+laropiprant+Extended-release niacin (ERN/LPRT)	遞憲蓋醖製構繭鏇築製(窪鹽鬱鹽襯襯鹽壓繭艱) = 憲簾觸顧廠蓋選獵願築繭艱簾顧築範鏇醖壓築 (鏇鬱鹽選鬱蓋獵構廠膚, 顧鑰遞襯鑰醖鏇顧夢鏇 ~ 壓齋獵獵鏇夢襯蓋餘遞) 更多	-	2014-03-14
				placebo (Placebo)	遞憲蓋醖製構繭鏇築製(窪鹽鬱鹽襯襯鹽壓繭艱) = 願顧壓構蓋衊願製膚鏇繭艱簾顧築範鏇醖壓築 (鏇鬱鹽選鬱蓋獵構廠膚, 艱鹹膚顧鹽糧淵糧顧齋 ~ 觸憲蓋鏇壓蓋蓋鑰憲糧) 更多