BAT-8001

对于一家药企来说，砍管线其实算不上什么大新闻，但如果是一个年营收超过两千亿的大药企在一个半月里连砍七条管线呢？这似乎就有点“耐人寻味”了。 据悉，这家大药企是上海医药，2023年，其以2603亿元营收登顶A股医药之巅。不过这并没有引起太多人的关注，反倒是近期接二连三地砍管线更能让行业人士产生共鸣。2024年5月1日，上海医药决定终止三个临床试验及后续开发；6月8日，其又宣布终止四个研发项目的临床试验及后续开发。在不到一个半月的时间里，连续终止7个新药研发项目，涉及研发金额达4.37亿元。  图1. 上海医药砍掉的7条管线（数据来源：公开资料） 而这并非个例，今年已有不少国内药企将砍管线提上了日程。比如再鼎医药，其从2023年第4季度开始已经连砍了3条管线，分别是Margetuximab、Odronextamab和BLU-945，其中Margetuximab(马吉妥昔单抗)距离商业化只差临门一脚。另外还有舒泰神，3月25日，其发布公告宣布终止四款新冠项目，涉及研发金额3.83亿元。除此之外，百济神州、华东医药、东曜药业、亚虹医药、普洛药业、天坛生物、沃森生物等超过25家国内药企均在今年有砍管线的信息披露。当然，这只是冰山一角，藏在水下的还有更多。 而在这一轮砍管线潮中，与以往不同的是，市场并没有多少挖苦，反倒一致认为这是一件好事，是国内医药行业成熟的标志。那么，真实情况到底如何呢？这还要从那些被砍的具体管线中去寻找答案。 国内砍管线潮，静悄悄来了 对于砍管线，很多国内药企的选择是秘而不宣，所以在大多数时候，只能去通过对比企业年报，或者查询相关数据库才能从中找到一些蛛丝马迹。 不过，这一情况正在发生改变，这主要是因为国内药企砍管线当前已经有愈演愈烈的态势。对此，有专业人士表示，“今年下半年，国内大药企的‘瘦身’仍将继续，未来还有很多管线将会被弃用。” 那么，原因到底是为何呢？ 先从药企自身来看。过去一两年，受市场寒冬影响，整个医药行业都在“勒紧裤腰带”过日子，而裁员和砍管线向来是药企节流的两大法宝，所以被砍掉的管线大多也不具备“经济效益”。当然，这需要拆分成多个维度来看，包括管线进展不达预期、管线缺乏竞争力、管线市场规模存在不确定性等等。 具体而言，以管线进展不达预期为例。2023年年底，舒泰神主动终止了乙肝基因治疗药物STSG-0002注射液的Ib/II期临床，原因是与主要研究者充分沟通现有临床试验数据后认为，已观察到的初步有效性数据未达预期，虽然该项研究历时4年且耗资超过1.2亿元，但为了降低受试者风险，舒泰神还是选择了及时止损。 接着再谈管线竞争力。以热门靶点HER2为例，据医药魔方不完全统计，截止2023年年底，国内药企目前上市或在研HER2相关管线共有171条，约占全球HER2管线的42%，再细分至ADC赛道，国内HER2 ADC类临床管线占比已超过全球70%。而随着相关产品陆续上市，在过渡饱和的竞争环境下，不少药企纷纷选择以“砍管线”的方式体面退出，典型代表有百奥泰、东曜药业和百济神州等。  图2. 2023年全球部分ADC管线停止研发名单（数据来源：智药局） 值得一提的是，百奥泰的BAT8001和东曜药业的TAA013均到了三期临床，但即便如此，也免不了被紧急按下“刹车”的命运。对此，某医药投资人谈道，“越是热门管线，竞争往往也越发激烈，所以如果进展缓慢，或者效果不佳，同时也找不到其他新的适应症的话，主动放弃无疑是一个明智的选择”。 基于这一逻辑，还有一大典型管线是GLP-1。2023年年初，自司美格鲁肽推动诺和诺德市值一飞冲天、替尔泊肽对礼来市值带来巨大贡献之后，国内药企布局GLP-1赛道的热情瞬间被点燃，截至目前，包括恒瑞、石药、信达、博瑞、华东、翰森等近50家国内药企均有布局，但随着“淘金热”逐渐散去，当前已有不少药企开始陆续放弃相关管线。 比如华东医药，2023年年底，其宣布终止对从美国vTv Therapeutics LLC引进的口服小分子GLP-1R激动剂的进一步开发。事实上这并不意外，毕竟在减肥药赛道上，前有诺和诺德、礼来两大糖尿病巨头把守，后有安进等来势汹汹的后来者，在这种情况下，如果自身管线不具备疗效、安全性优势，的确很难在内卷的赛道中拼出一条生路。 最后要提到的是管线市场规模。今年以来，已有多家国内药企开始清理新冠疫苗产品研究战场，典型代表有舒泰神、沃森生物和凯因科技等，尤其以舒泰神为例，2024年3月，其一次性终止了4款新冠在研药物的5个临床开发，总研发投入高达3.83亿元。事实上，这正在成为一种共识，据Citeline近期发布的《2024医药研发趋势年度回顾白皮书》显示，2023年新型冠状病毒管线规模缩小11.2%。当然这也不难理解，随着全球疫情影响逐渐示弱，新冠疫苗销售大幅缩水，多家药企由盈转亏，不得不断腕止损。 而抛开管线自身原因，行业的变化其实也在推动国内药企砍管线潮的到来。比如创新药投资回报率大幅下降，据德勤统计，2022年，在全球新药审批回归常态后，生物制药研发平均回报率(IRR)下降至1.2%，刷新近十年最低纪录，不仅如此，开发一项新药的平均成本已走高至22.84亿美元，在现金流愈发紧张的当下，药企不得不要面临巨额成本的现实挑战。 图3. 生物制药研发平均回报率变化情况（数据来源：德勤） 于是，国内药企对待研发的态度开始从“求全”变成了“求精”，纷纷选择终止预期不够好的低效管线，将更多资源和精力聚焦在自身核心和优势治疗领域。对此，某医药企业负责人表示，“因为占据资金、商业化等各项优势，大药企往往采取广撒网式管线布局，其逻辑在于一个大爆款可抵所有。但也正是因为这样，一些大药企的研发效率正在变低，而随着市场下行，这种趋势已愈发明显，所以为了‘活’下去，将自有资源聚焦在关键管线上，以此转化为更高的投效比开始成为普遍选择。” 国外也热闹：8家MNC一季度狂砍30+管线 事实上，并不只有国内药企在密集砍管线，跨国药企（MNC）当前也在加速做“减法”。据《2024医药研发趋势年度回顾白皮书》显示，2023年共有3895款候选药物退出在研管线，而在今年一季度，8家跨国大药企共砍掉30多条管线，其中力度最大的是BMS，一次性从其产品线中削减大约12个在研项目。 图4. 2024年一季度MNC削减管线情况（数据来源：公开资料） 与国内药企一样，MNC“砍管线”的动机无外乎两个：一个是源于自身危机，比如专利悬崖、核心治疗药物品种竞争加剧、核心业务下滑等等，因此为了保住自身未来增长曲线和股价表现，MNC必须聚焦和巩固自身核心治疗领域的优势；第二点则是在研发回报率下跌的大前提下，MNC渴望追求更大的确定性和研发成功率。 当然，作为行业风向标，MNC的“缩衣节食”势必会影响整个产业链的收紧，事实上，国内药企当前的砍管线潮就与之有一定联系，比如百济神州的PD-1、天境生物的CD47等。这是因为我国药企研发管线大多是以MNC作为参考标准，所以当MNC开始举起砍管线的大刀时，国内药企管线也会连带着“受伤”。 那么，MNC今年到底砍掉了哪些管线呢？动脉网从中筛选了几个典型代表。 先说吉利德。2024年一季度，吉利德一次性砍掉了十个研发项目，其中备受关注的当属其斥资49亿美元收购Forty Seven得来的CD47抗体Magrolimab，所有6项临床试验全部移出研发管线，CD47被彻底放弃。事实上，CD47抗体一直被行业喻为继PD1/PDL1抗体之后，肿瘤免疫领域的下一个“明星”靶点，但Magrolimab的临床进展一波三折，安全性、有效性均不达预期。 据悉，在完全缓解率（CRR）方面，接受Magrolimab联合化疗方案的患者CRR在数值上较低，为21.3%，而安慰剂+AZA组为23.6%。另外在安全性上，在Magrolimab组的263名患者中，有76.4%经历了与研究药物相关的3级或以上不良事件，而对照组的264名患者中，有56.4%经历了相关不良事件。所以被放弃，也是注定的结果。 放眼国内，近一两年其实也不断有CD47叫停的消息披露。比如天境生物，2022年9月，其发布公告称，已终止与艾伯维在2020年共同开发和销售的CD47抗体候选药物来佐利单抗（lemzoparlimab）的协议。另外还有再鼎医药，其同样取消了CD47单抗ZL-1201的2期试验。除此之外，百济神州、恒瑞医药等对CD47抗体也开始降级开发或者放弃开发。 而这并非一时兴起，究其原因，主要是CD47研发难度大、严重的副作用、临床进展缓慢、战略调整以及合作失败等。对此，有专业人士谈道，“CD47表达分布和信号通路非常复杂，如何在临床治疗中平衡安全性和疗效性难度极高。此外，CD47在正常细胞尤其是红细胞表面也表达，这增加了其成药的复杂性。”当然，也不能一杆子打翻所有人，康方生物的AK117和宜明昂科的CD47靶向药物均在近期迎来了里程碑。 接着再谈罗氏。在2024Q1财报中，罗氏公开表示将砍掉6条管线，且主要以肿瘤为主，包括ATR抑制剂Camonsertib、RAF激酶抑制剂Belvarafenib以及用于结直肠癌的双特异性抗体RG6286等。而这已经不是罗氏第一次对肿瘤管线大刀阔斧了，早在2023年Q3，罗氏就一次性终止了20%的管线，其中大部分为早期肿瘤管线，包括T细胞双特异性抗体cibisatamab和BCL-2抑制剂Venclexta等。  图5. 全球前10医药公司关注疾病领域（图片来源：《2024医药研发趋势年度回顾白皮书》） 众所周知，肿瘤一直是制药巨头的“必争之地”，就罗氏而言，2023年其肿瘤管线就占了一半，另外从业绩来看，肿瘤也是罗氏制药业务中收入最高的板块。但在近几年，受到专利到期、生物类似药陆续上市等影响，以贝伐珠单抗、曲妥珠单抗与利妥昔单抗为代表的“三驾马车”一直在走下坡路，2021年三款产品销售额直接减少45亿瑞士法郎。所以，当肿瘤业务逐渐进入瓶颈，罗氏果断选择了“瘦身”，并将该计划持续至今年下半年。 国内其实也是如此，肿瘤管线当前同样在做减法。比如上海医药，在其近期砍掉的七条管线中，有六条与肿瘤相关，适应症主要面向乳腺癌、淋巴癌等。此外，包括再鼎医药、歌礼制药、亚虹医药等多家药企，近年来也在加速撤退肿瘤管线。这其中原因主要有两点：一是管线自身存在问题；二是基于行业环境变化的考量，比如市场竞争日益激烈，专利悬崖以及业绩承压等等。 最后要提到的是罕见病。据动脉网观察，在8家MNC一季度砍掉的管线中，有不少都与罕见病相关，比如赛诺菲用于治疗罕见遗传性疾病GM2神经节脂质沉积症的分子Venglustat以及用于治疗肌萎缩性侧索硬化症的RIPK1抑制剂Oditrasertib，另外还有诺华的孤儿药sotuletinib。此外，BMS一口气砍掉的12条管线中，也有部分与罕见病相关。   图6. 专注于罕见病排名前20医药企业（数据来源：《2024医药研发趋势年度回顾白皮书》） 由于成功开发罕见病适应症所带来的丰厚利润，罕见病成为了MNC近年来的重点关注管线。2024年初，全球罕见病研发药物数量达到7191款，较去年6682款上升7.6%，其中诺华、辉瑞、BMS、罗氏的罕见病药物数量位列前四，均超过100款。但进入今年，不少MNC已经开始在对其进行瘦身，这主要是因为部分罕见病过于“罕见”，开发难度和商业化难度都非常高。 而国内药企同样面临这样的问题，虽然中国有相对较大的患者体量，但真正愿意付费的仍然很少。因此，国内药企当前也在对罕见病管线做减法，比如北海康成，今年4月，其披露已经终止该公司的胶质母细胞瘤管线CAN008。另外还有君圣泰，2023年年底，其宣布终止旗下两款罕见病管线的研发。 所以回过头来看，MNC砍管线首先是基于“降本增效”的大前提，然后再考虑具体管线的市场确定性，比如研发难度、管线竞争力以及未来回报等等。而他们的一举一动，也会在一定程度上影响国内药企管线的进展。 砍管线，并不一定是坏事 对于砍管线，国内药企大多选择缄默，这主要是因为市场会认为这是一种“失败”，企业股价也会相应地出现下跌。 但这并不是绝对的，随着市场环境变化，终止预期不够好的管线，及时止损，投入更多精力在核心管线或者市场前景更大的管线，未必不是一个好的选择。对此，有业内人士指出，在密集砍管线的背后，或许意味着国内药物创新研发全新阶段的到来。 一方面是在证明国内药企正逐渐进入创新深水区。当前，国内药企研发管线调整明显，这主要是因为新靶点药物或者新适应症后期临床失败的概率远高于me-too类产品，新靶点的作用机制研究相对匮乏，也缺乏可参考的临床开发路径。另一方面则表明部分管线的入局门槛正在抬高，比如DS-8201的成功上市，就颠覆了整个Her2肿瘤治疗格局，进一步加剧了市场竞争。 当然，砍管线也并不意味着国内药企就此闲着。事实上，在国内药企左手砍管线的同时，右手也在积极拥抱MNC，以此换取更大的研发成功率，这正在将创新药的竞争推到一个新高度。 * 参考资料： 1.《两千亿大厂大砍管线》——阿基米帝Biotech； 2.《国内砍管线潮，来了 》——瞪羚社； 3.《当大药企砍管线成日常，创新药竞争来到新高度 》——氨基观察。 *封面图片来源：123rf 近 期 推 荐 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乳腺癌（BC）是全球女性癌症相关死亡的最常见原因，其新发病例为已超过肺癌跃居第一。约15-20%女性BC患者发生人表皮生长因子受体2（HER2）扩增或过表达，即HER2+BC[1]。HER2过表达可触发多种下游通路，导致癌细胞增殖加剧，并与恶性肿瘤的恶化、预后不良和化疗药物耐药相关。而正常的成体细胞并不大量表达HER2，对于抗HER2治疗并不敏感。因此，HER2对于HER2+乳腺癌等癌症而言是合理且有价值的治疗靶点。抗体药物偶联物（ADC）利用单克隆抗体（mAb）选择性地靶向癌细胞递送高细胞毒性小分子，通过增加抗肿瘤活性和降低脱靶毒性来提高治疗指数，是一类很有前景的生物制剂。T-DM1和T-DXd的获批以及取得的重大成功为HER2+BC患者带来了巨大的希望，也代表着HER2+BC的治疗和ADC的技术发展迎来转折。一项发表在《Molecular Therapy》的综述深入探讨了ADC在癌症治疗中的应用，并全面概述29种已获批或正在临床开发阶段用于治疗HER2+BC的ADC[2]。现整理重点内容如下，以飨读者。ADC药物的结构ADC药物发挥作用需要4个关键的部分，包括（1）靶抗原；（2）抗体；（3）载药（细胞毒性药物）；（4）连接子。ADC药物的各组成部分需要满足严格的标准以达到预期的药代动力学（PK）、药效学（PD）和安全性。 图1：ADC药物的组成部分和结构靶抗原理想的抗原需要满足几个条件，包括（1）细胞膜上合适的结合点位；（2）与正常细胞相比，在癌细胞上的表达量高且均匀，或在肿瘤细胞上的表达量有不同程度的增加；（3）与ADC结合后能够内化，从而释放载药；（4）尽量减少ADC向细胞表面的再循环，以增加内化后的抗原/ADC向溶酶体递送。抗体抗体在ADC的选择性结合中起到关键作用，需具备对肿瘤抗原的高特异性、对靶抗原的高亲和力以有效摄入靶细胞、最小的免疫原性以及理想的PK特性（半衰期较长，血浆清除较慢）。其中免疫球蛋白G（IgG），尤其是IgG1，是ADC结构中最常用的抗体亚型。载药载药在ADC的活性与特性中扮演关键角色，最佳的载药需要具备以下特性：高效力：在实体瘤局部载药数量有限的情况下，最佳载药应具有高效力，即能在亚纳米摩尔范围内发挥作用[药物抗体比（DAR）可以定义为每种抗体可递送的载药数量]。合适的官能团与连接子：载药应具有适当的官能团，可以通过适当的连接子与抗体进行连接。生理条件下的稳定性：在血液循环和细胞溶酶体等生理条件下，载药应具有稳定性。对多药耐药蛋白1（MDR1）耐药：载药应能抵抗MDR1的影响，以避免被排出细胞，增加药物在细胞内的浓度。疏水性与低免疫原性：载药应具有相对疏水性以及低免疫原性，以减少非特异性吸附和免疫反应。目前ADC中使用的载药主要分为以下三类：微管蛋白抑制剂：包括金盏花素、美登素衍生物和微管溶素等。它们通过与微管蛋白结合，导致微管不稳定和G2/M期细胞周期停滞，从而发挥抗癌活性。DNA损伤剂：包括卡奇霉素、杜卡霉素、喜树碱衍生物和吡咯苯并二氮卓（PBDs）等。它们通过与DNA小沟结合，导致DNA断裂、烷基化、交联或与拓扑异构酶I（TOP1）和DNA复合物结合，阻止DNA再连接，引发DNA损伤，进而诱导细胞凋亡。免疫调节剂：也被称为抗体免疫刺激偶联物（ISACs），利用抗体的靶向特异性和小分子来调节先天性和适应性免疫系统。连接子连接子作为ADC的重要组成部分，将载药与抗体结合在一起，对载药在肿瘤部位的精准释放起着关键作用。理想的连接子需要在血液中足够稳定，但又能在肿瘤细胞内快速释放载药。目前在ADC结构中使用的连接子形式大致可分为可裂解和不可裂解连接子。可裂解连接子包括不耐酸连接子（如肼基），蛋白酶可裂解连接子和二硫键连接子。二硫键连接子在血浆中稳定，但在溶酶体的低pH值环境、癌细胞溶酶体内存在蛋白酶和谷胱甘肽浓度过高时被裂解。可裂解连接子虽然是ADC中使用的主要连接子，但其在体循环中的稳定性较差。另外，不可裂解连接子具有很高的稳定性，可在ADC药物完全内化后释放载药，从而导致mAb被溶酶体水解。生物偶联生物偶联是影响ADC异质性、DAR、治疗潜力和最终成功与否的关键因素。理想的生物偶联策略不应改变抗体的完整性、载药的生物活性、抗体与抗原的结合能力、抗体和载药成分的原始形式，以及抗体的效应功能。载药通常通过氨基或硫醇特异性连接子连接到抗体上。这种连接子与抗体表面的赖氨酸或半胱氨酸残基发生反应。这种连接方式通常存在异质性，可能会导致ADC活性受到抑制或降低。不过，因为潜在的偶联位点较少，与赖氨酸偶联相比，半胱氨酸偶联会降低ADC的异质性。由于各种因素，大多数ADC的最佳DAR为2-8。为了改善现有和未来ADC的药理特性，目前正在开发新的位点偶联策略，以合成更加均一的ADC。这些方法包括工程化氨基酸法、酶介导法和连接子修饰法。工程化氨基酸方法包括工程化半胱氨酸和工程化非天然氨基酸；酶介导方法包括转谷氨酰胺酶、甲酰甘氨酸生成酶、转肽酶A；连接子修饰法包括亲水性连接子、双烷基化连接子、新一代马来酰亚胺、溴吡啶二酮和二溴马来酰亚胺连接子[3-7]。ADC的作用机制ADC通过特异性结合靶点以消灭癌细胞，因此ADC药物需通过静脉注射直接进入血液循环，以避免胃酸侵蚀，并防止mAb骨架被蛋白水解酶降解。一旦ADC与癌细胞表面抗原结合，抗原-ADC复合物通常通过受体介导的内吞作用被内化。在形成初级内体后，该复合物会被转运至次级内体和溶酶体。随后，游离的载药通过连接子裂解或ADC自身降解被释放到细胞内，导致细胞死亡和凋亡。如上所述，细胞死亡的作用机制可能因载药的类别而异。如果ADC的载药能释放到细胞外，或者通过濒死细胞释放到肿瘤环境中，邻近的癌细胞也可能被杀死，这一过程称作旁观者效应[4-8]。 图2：ADC作用机制ADC在癌症治疗中的演变根据药物成分和特点，ADC的发展演变分为三个阶段。早期阶段的ADC大多由小鼠源抗体或嵌合人源抗体与传统化疗药物（包括卡奇霉素、杜卡霉素或Doxorubicin）通过不稳定的连接子连接而成，导致ADC的DAR在0-8之间无法控制。其中，吉妥珠单抗和奥加伊妥珠单抗是第一代ADC的代表。早期的ADC存在着异质性、药效微弱、缺乏疗效、治疗窗窄、脱靶毒性以及高免疫原性等问题，因此在临床试验中成效甚微。随后，为了提高ADC的疗效，ADC药物进行了优化，如抗体结构、多样化的载药和偶联化学物质，从而出现了第二代ADC。在第二代ADC中，人源化抗体通过随机的赖氨酸或减少链间半胱氨酸与更强效的载药（如金盏花素或美登素衍生物）连接，并通过可裂解或不可裂解连接子提高稳定性，从而产生平均DAR为4-8的ADC。其中，维布妥昔单抗和恩美曲妥珠单抗（T-DM1）是第二代ADC的代表药物。虽然第二代ADC具有更强的靶向能力、更高的效力和更低的免疫原性，但也存在异质性、因高DAR而清除过快、载药过早释放而产生脱靶毒性和耐药性等问题。第三代ADC主要由人源化抗体与强效（如PBDs或微管溶素）以及新型载药（如免疫调节剂）偶联组成，通过在循环中稳定的连接子，精确控制载药释放到肿瘤部位，使ADC的平均DAR达到2-4。其中，维泊妥珠单抗和德曲妥珠单抗（T-DXd）是第三代ADC的代表药物，它们具有以下优势：即使在抗原低表达的癌细胞中也有较高疗效；DAR提高，稳定性和PK/PD改善；载药更强效，脱靶毒性更低[9]。吉妥珠单抗是美国食品药品管理局（FDA）于2000年批准的首个ADC，用于治疗CD33阳性复发性急性髓性白血病（AML）患者。吉妥珠单抗虽然因毒性问题退出了市场，但却开启了一个新时代，加速了ADC从设想到常规临床应用的转化。值得注意的是，吉妥珠单抗在2017年重新被引入市场，获得FDA批准用于治疗新诊断的CD33阳性AML成人患者以及2岁及以上复发或难治性CD33阳性AML儿童和成人患者。截至2023年2月，FDA已批准12种ADC用于肿瘤的适应症，其中6种用于血液恶性肿瘤，包括吉妥珠单抗、维布妥昔单抗、奥加伊妥珠单抗、moxetumomab pasudotox、维泊妥珠单抗和loncastuximab tesirine。以及6种用于实体瘤的药物，包括恩美曲妥珠单抗（T-DM1）、enfortumab vedotin、T-DXd、戈沙妥珠单抗（SG）、tisotumab vedotin和mirvetuximab Soravtansine-gynx。此外，西妥昔单抗和维迪西妥单抗这两种ADC已分别获得日本药品和医疗器械管理局（PMDA）和中国国家医药产品管理局（NMPA）的批准。遗憾的是，Belantamab mafodotin-blmf虽然在2020年8月获得了FDA的加速批准，但根据此前公布的III期DREAMM-3验证性试验结果，FDA要求其于2022年11月22日退出市场。除上述已获批准的ADC外，还有140多种用于治疗各种实体瘤和血液肿瘤的ADC候选药物目前正处于不同阶段的临床开发或已进入临床试验阶段[4-7,9-11]。HER2+BC治疗领域的ADC药物BC在ADC的发展过程中起着主导作用，在美国FDA批准的12种ADC中，有三种用于治疗BC，包括T-DM1、T-DXd和SG。T-DM1的HER2+转移性BC适应症的获批证实了ADC药物在实体瘤，尤其是BC中的有效性。随后，成功获批的T-DXd取代了T-DM1的治疗地位[12]。由于HER2+BC的发病率较高以及HER2的检测在标准治疗中有着重要作用，且曲妥珠单抗是ADC合成的骨架，因此大多数针对BC开发的ADC都以HER2为靶点。目前，FDA批准了两种针对HER2+BC的ADC药物，分别是T-DM1和T-DXd（表1）。 表1：获批用于HER2+BC的ADC（截至2023年2月）T-DM1T-DM1是2013年获批的首款抗HER2靶向ADC，用于治疗既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类（单药或联合）治疗的HER2+转移性BC患者，并于2019年获批作为辅助治疗用于紫杉类和曲妥珠单抗新辅助治疗后有残留浸润性疾病的HER2+早期BC患者[13]。T-DM1由曲妥珠单抗、非还原性硫醚接头（SMCC）连接子和微管蛋白抑制剂美坦辛衍生物（DM1）组成，通过共价键偶联至曲妥珠单抗的赖氨酸残基上，DAR为3.5[14,15]。T-DM1保留了曲妥珠单抗的所有细胞毒性功能，包括抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）和信号传导抑制[16]。T-DM1与HER2结合后，会经历受体介导的内化，从内体转运至溶酶体，随后在溶酶体中蛋白水解，从而释放出T-DM1分解的活性载药DM1。DM1从溶酶体腔运输至细胞质，在细胞质中抑制微管蛋白聚合，导致靶细胞凋亡[17-18]。但DM1的膜渗透性很弱，旁观者效应极小[19]。T-DXdT-DXd于2022年获批用于在转移背景下接受过抗HER2治疗，或完成新辅助或辅助治疗后6个月内出现疾病复发的不可切除或转移性HER2+BC成年患者[13]。T-DXd由人源化mAb曲妥珠单抗组成（MAAL-9001），通过二硫键连接子与大约7-8个分子的Deruxtecan偶联[20-22]。T-DXd与HER2结合后，DXd被内化并运输到溶酶体，连接子被溶酶体酪蛋白选择性地裂解，释放的DXd最终通过DNA拓扑异构酶I与DNA结合诱导双链DNA损伤和细胞凋亡[23]。经证实，DXd的效力是SN-38（SG的载药）的10倍左右[21]。T-DXd在HER2表达水平不同的肿瘤中仍具有潜在的临床活性，甚至在异质性和低表达肿瘤中也有活性，并且由于载药具有膜渗透性，对周围细胞也有旁观效应。临床前研究表明，T-DXd比T-DM1具有更强的抗肿瘤活性，原因可能包括T-DXd的DAR较高、可裂解的四肽连接子、较高的膜渗透性导致的旁观者效应以及对MDR1具有较低的亲和力[21,24-26]。与此同时，目前有100多项临床试验正在进行，以评估上述两种已获批准的ADC用于单独治疗或与其他药物联合治疗。表2总结了这两种ADC最重要的正在进行/已完成的III期或正在进行的IV期临床试验。 表2：T-DM1和T-DXd治疗HER2+BC的III/IV期临床试验（截至2023年2月）HER2+BC领域在研ADC药物T-DM1和T-DXd的成功不仅彻底改变了HER2+BC的治疗格局，也为新型ADC的开发注入了活力。目前，大量新型HER2靶向ADC药物正在HER2+BC的研究当中，并取得了不同程度的成果。▌A166A166由曲妥珠单抗通过蛋白酶可裂解连接子与载药澳瑞他汀衍生物偶联而成，DAR为2，具有均一性[3-6]。A166与HER2结合并内化后，连接子在肿瘤细胞内被酶解，游离的载药释放出来，与微管蛋白结合并抑制聚合，导致G2/M期停滞和肿瘤细胞凋亡。目前，A166正在针对包括BC在内的HER2+实体瘤的临床试验中，并在早期临床研究中显示出良好的抗肿瘤潜力、可接受的安全性和耐受性。▌LCB14-0110LCB14-0110采用新型的位点特异性偶联方法，由曲妥珠单抗通过β-葡萄糖醛酸酶可裂解连接子与微管蛋白抑制剂MMAF偶联组成，DAR为2[7-9]。LCB14-0110表现出良好的均一性和适当的理化特性。在临床前研究中，它显示出高度稳定性，并在体外对HER2+细胞株具有剂量依赖性的特异性细胞毒性。在BC异种移植模型中，HER2过表达的肿瘤完全消退，表明了其强大的抗肿瘤活性。此外，LCB14-0110在胃癌异种移植中也表现出强效抗肿瘤活性。在大鼠和猴子身上显示出良好的PK特性，在食蟹猴中出色的耐受性进一步支持了其作为治疗HER2+癌症的潜在药物。临床前证据表明，LCB14-0110对HER2+癌症的治疗具有进一步研究的必要性和潜在价值[9-10]。LCB14-0110目前正在中国开展I期临床试验（NCT03944499）。▌ALT-P7ALT-P7是一种新型HER2靶向ADC药物，由微管蛋白抑制剂MMAE与含半胱氨酸肽基的曲妥珠单抗变体（trastuzumab biobetter）定点偶联组成[11]。ALT-P7与HER2结合并内化后，MMAE释放出来，与微管蛋白结合并抑制微管蛋白聚合，从而导致G2/M期停滞和细胞凋亡[12]。ALT-P7具有治疗难治性肿瘤的巨大潜力，是HER2+胃癌和BC的候选ADC药物。ALT-P7在一项I期临床试验中进行了研究，研究纳入既往接受过曲妥珠单抗治疗后疾病进展的HER2+晚期BC患者（NCT03281824），ALT-P7表现出可接受的安全性和耐受性，为II期临床试验的进一步研究提供了保障[7]。▌ADCT-502ADCT-502由一种工程化的曲妥珠单抗，通过组织蛋白酶B可裂解连接子与tesirine定点连接，平均DAR为1.7[13-16]。ADCT-502与HER2结合并内化后，连接子被裂解，吡咯苯二氮卓（PBD）二聚体被释放出来。PBD二聚体SG3199是tesirine释放的细胞毒素，可诱导DNA小沟的链间交联，导致G2/M细胞周期停滞和细胞死亡[14,17-18]。ADCT-502在各种HER2+/-细胞系中表现出了强大的体外细胞毒性和旁观者效应[16]。更重要的是，ADCT-502在HER2+小鼠异种移植模型中表现出强大而持久的抗肿瘤活性。与T-DM1相比，该ADC还在许多肿瘤异种移植中显示出更优越的体内抗肿瘤活性[18]。一项研究在HER2+晚期实体瘤患者中评估了ADCT-502的安全性、耐受性、PK和抗肿瘤活性（NCT03125200）。然而，由于疗效不佳和安全性问题，ADCT502的进一步开发被终止[19]。▌BAT8001BAT8001由曲妥珠单抗生物类似物（BAT0606）通过不可裂解连接子与载药batansine偶联而成[20]。BAT8001与HER2结合以及内化后，连接子在溶酶体中降解，载药被释放出来。随后载药与微管蛋白结合，破坏微管聚体，从而阻止肿瘤细胞的增殖，并诱导HER2表达的肿瘤细胞凋亡[21,22]。临床前研究表明，BAT8001对细胞系异种移植（CLXs）和患者来源异种移植（PDXs）模型都有很强的抗肿瘤活性。重要的是，BAT8001中使用的新型不可裂解连接子比T-DM1中使用的连接子更稳定，毒性得到进一步的改善[23]。目前，BAT8001正在各种肿瘤类型（包括转移性BC）的I、I/II和III期临床试验中进行评估。NCT04189211的结果显示，BAT8001在HER2+局部晚期或转移性BC患者中的安全性和抗肿瘤活性令人鼓舞[20]。然而，BAT8001的研发因其III期临床试验未能达到预设的试验的终点而终止[24]。▌Trastuzumab DuocarmazineTrastuzumab duocarmazine（SYD985）由人源化抗HER2 IgG1 mAb通过蛋白酶可裂解连接子与高效力载药seco-DUBA连接，平均DAR为2.8[25,26]。SYD985与HER2结合以及抗原/ADC内化后，连接子在溶酶体中被蛋白水解，载药被释放到细胞中。游离的DUBA随后与DNA小沟中富含AT的区域结合，对DNA进行不可逆的烷基化，导致细胞的DNA损伤，最终导致细胞死亡。此外，游离的DUBA具有细胞渗透性，可产生旁观者效应，因此具有宽广的治疗窗口[27,28]。临床前研究表明，SYD985在人和食蟹猴血浆中具有体外稳定性，而在小鼠血浆中则不具有稳定性；在体内，SYD985对HER2高、低表达的实体瘤以及HER2+转移性BC的PDX模型均具有良好的抗肿瘤活性[26,29]。目前，SYD985在I、II和III期临床试验中显示出对HER2+BC的潜在抗肿瘤活性[30]。TULIP研究（III期临床试验；NCT03262935）中，SYD985治疗HER2+局部晚期或转移性BC患者的无进展生存期（PFS）与医生选择的疗法（TPC）相比有明显改善，这可能为HER2+局部晚期或转移性BC患者提供了一种潜在的治疗选择[31]。▌SBT6050SBT6050是第一类新型靶向免疫药物，由抗HER2 mAb与强效、高特异性TLR8激动剂结合而成，仅在HER2中、高表达的肿瘤中才能激活髓系细胞[32,33]。由于TLR8在肿瘤常见的髓系细胞类型中表达，TLR8激动剂可触发多种抗肿瘤免疫机制，如先天性和适应性免疫应答。临床前研究表明，SBT6050能有效诱导多种抗肿瘤免疫机制，包括促炎细胞因子和趋化因子的产生、炎症小体的激活以及T细胞和自然杀伤（NK）细胞的间接激活。临床前研究还支持它与免疫检查点抑制剂和曲妥珠单抗联合使用，以进一步增强抗肿瘤活性[33]。此外，SBT6050在多个小鼠肿瘤模型中显示出单药疗效，且无外周促炎细胞因子产生[32]。目前，SBT6050正在HER2表达或扩增的晚期或转移性实体瘤（包括HER2+BC）患者的临床试验（NCT04460456）中，作为单药、与其他抗HER2或免疫疗法联用进行研究。一项I/II期临床研究（NCT05091528）评估了SBT6050与其他HER2靶向疗法联合治疗HER2+癌症（包括HER2+BC）的安全性和初步活性，但该研究目前已终止。▌BDC-1001BDC-1001是一种新型HER2靶向ADC药物，由曲妥珠单抗生物类似物与TLR7/TLR8激动剂通过不可裂解连接子偶联而成[34]。BDC-1001在肿瘤环境中诱导强烈的先天性和适应性免疫反应，通过抗体介导的效应功能（如ADCC）、局部吞噬和活化的抗原递呈细胞（APCs）杀伤HER2+肿瘤细胞[35,36]。临床前研究表明，BDC-1001对HER2靶向治疗耐药的异种移植模型具有强效、持久的免疫介导抗肿瘤作用[37]。目前，BDC-1001正在针对HER2表达晚期实体瘤患者的I/II期临床试验（NCT04278144）中进行研究，结果显示该药具有适当的耐受性和安全性[35]。▌MEDI4276MEDI4276由双特异性人源化抗HER2 mAb通过蛋白酶可裂解连接子与强效微管蛋白抑制剂AZ13599185定点偶联，平均DAR为4。MEDI4276的mAb分子可与HER2胞外域的II和IV亚结构域上的两个不同表位结合[38,39]。mAb的双特异性增加了MEDI4276的内化，加强了对癌细胞增殖的抑制，并在连接子裂解和载药释放后诱导细胞死亡。此外，研究发现MEDI4276还能通过有效的旁观者效应消灭邻近HER2+和阴性肿瘤细胞[40]。体外和体内研究显示，MEDI4276在T-DM1和曲妥珠单抗耐药的HER2+BC细胞中内化和潜在活性增强[40]。一项I/II期临床试验评估了MEDI4276在HER2表达的晚期实体瘤（包括BC和胃癌）中的安全性、PK、免疫原性和抗肿瘤活性（NCT02576548）。然而，MEDI427的临床试验虽然显示出了临床活性，但却因无法耐受的毒性而终止[24,41]。▌维迪西妥单抗维迪西妥单抗（RC48-ADC；RC48）由一种人源化抗HER2 IgG1 mAb（Hertuzumab，与曲妥珠单抗相比对HER2的亲和力更高，体外ADCC活性更高）通过蛋白酶可裂解连接子与MMAE共价连接，DAR为4。RC48与HER2结合以及内化后，二肽连接子裂解，MMAE被释放到细胞质中，从而诱导细胞凋亡[12]。体外和体内研究证实，RC48在HER2过表达和曲妥珠单抗、拉帕替尼耐药的异种移植模型中都具有很强的抗肿瘤活性。在一种小鼠模型中，RC48与程序性细胞死亡受体-1/程序性死亡受体配体-1（PD-1/PD-L1）免疫检查点抑制剂（ICI）联合使用，可以显著提高肿瘤抑制的效果和抗肿瘤免疫力[42,43]。目前，在包括HER2+BC在内的多种实体瘤患者中进行的多项I、II和III期临床试验中，RC48作为单药或与其他抗HER2疗法、传统化疗药物或ICI联用，显示出强大的抗肿瘤活性，RC48在晚期实体瘤和BC患者中都取得了良好的疗效。2021年6月，NMPA批准RC48-ADC用于治疗HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管交界处腺癌）患者，且这些患者至少接受过两种全身性化疗方案[44]。▌ARX788ARX788使用Ambrx的非天然氨基酸结合技术平台，由人源化抗HER2 mAb与强效微管蛋白抑制剂Amberstatin位点特异性偶联，高度稳定且均一，平均DAR为1.9[45]。ARX788在溶酶体内降解后释放的载药不能穿过邻近细胞的质膜，不具备旁观者效应[24]。ARX788对HER2+卵巢癌、胃癌和BC细胞系以及异种移植模型具有体外和体内抗肿瘤活性[46]。重要的是，ARX788能够诱导曲妥珠单抗耐药的BC异种移植模型中的肿瘤快速消退，在同等剂量下明显比T-DM1更有效[46,47]。目前正在进行各种I、II和III期临床试验，以评估ARX788（作为单药或与其他治疗药物联用）在HER2+BC中的作用，结果显示ARX788具有良好的耐受性和血浆清除率[24,48]。▌MRG002MRG002是一种基于MMAE的新型ADC，由糖修饰的曲妥珠单抗通过蛋白酶可裂解连接子与MMAE偶联而成，平均DAR为3.8[49-51]。临床前研究表明，与曲妥珠单抗相比，该药物具有强大的体外细胞毒性、相似的抗原结合亲和力，但ADCC效应大大降低；在HER2高表达和中低表达的BC和胃癌异种移植模型中，该药物具有强大的抗肿瘤活性和良好的毒性特征；在小鼠异种移植模型中，该药物的效力优于曲妥珠单抗和T-DM1。此外，MRG002与PD-1抗体的联合用药也被证明能显著提高抗肿瘤活性[49]。目前，MRG002正在各种I期和II期临床试验中以评估其在HER2+或HER2低表达实体瘤（包括BC）患者中的安全性、耐受性、PK和初步抗肿瘤活性[50]。在一项II期研究（NCT04742153）中，MRG002在HER2低表达的BC患者中显示出良好的疗效和可接受的耐受性[51]。▌DP303cDP303c是新型的第三代位点特异性HER2靶向ADC，由人源化抗HER2 IgG1mAb（DP001）通过可裂解连接子与MMAE连接而成，稳定且均一，平均DAR为2.0[52]。DP303c与HER2结合并内化后，细胞毒性药物释放，诱导肿瘤细胞凋亡。体外和体内研究显示，与T-DM1相比，DP303c在多种HER2+癌细胞和细胞系衍生异种移植模型中具有显著的抗肿瘤活性，尤其是在HER2低表达细胞中。DP303c还显示出高度的均一性、血浆高度稳定性、良好的PK、高度的安全性和良好的耐受性[52]。DP303c目前正在用于治疗HER2+晚期实体瘤（包括HER2+BC）的临床试验中。▌XMT-1522XMT-1522（TAK-522）由人源抗HER2 IgG1mAb与澳瑞他汀F通过一种可生物降解的亲水性聚合物进行半胱氨酸偶联，从而实现高载药数量[53]。XMT-1522由Dolaflexin平台开发，具有更高的DAR和可控的旁观者效应[54-56]。Dolaflexin平台作为一种基于生物可降解聚合物的偶联方法，使XMT-1522的平均DAR高达12（范围在10-15之间），且不会发生聚集或对PK产生不利影响[57]。当XMT-1522与HER2的表位特异性结合以及内化时，连接子被裂解，载药被释放；随后，奥瑞他汀衍生物与微管蛋白结合并抑制聚合，导致G2/M期停滞进而诱导HER2表达的肿瘤细胞凋亡。奥瑞他汀分子使XMT-1522能够有效清除HER2表达量相对较低的肿瘤（每个细胞的HER2拷贝数少至22,000个），从而提高了治疗潜力和具有良好的PK特性[55]。临床前证据表明，XMT-1522对T-DM1耐药的HER2+BC和胃癌以及T-DM1耐药的异种移植模型具有良好的体外和体内抗肿瘤活性[53]。作为首个基于Dolaflexin的高DAR ADC，XMT-1522在HER2+晚期BC、胃癌和非小细胞肺癌（NSCLC）患者中进行了Ib期剂量递增评估（NCT02952729），并显示出良好的安全性和疗效[58]。然而，在一项针对BC患者的I期研究中，XMT-1522因风险效益比不佳而被弃用。▌XMT-2056XMT-2056是一种抗HER2免疫激动剂ADC，由HT-19与由STING激动剂组成的载药偶联，具有潜在的免疫激活能力和抗肿瘤活性。XMT-2056通过Immunosynthen偶联技术开发，该平台使用了专为ADC设计的新型STING激动剂载药。XMT-2056的抗体分子与HER2的新型表位结合（不与曲妥珠单抗或帕妥珠单抗竞争结合）后，STING激动剂则靶向肿瘤微环境(TME)中免疫细胞上的STING并与之结合，从而特异性激活TME中的STING通路，进而产生促炎细胞因子，包括干扰素（IFNs），增加树突状细胞（DCs）对肿瘤相关抗原（TAAs）的交叉呈递，并诱导细胞毒性T淋巴细胞（CTL）介导的针对肿瘤细胞的免疫反应。在临床前研究中，与游离的STING激动剂载药相比，XMT-2056的效力提高了100多倍；在不同HER2表达水平的胃癌和BC模型中，XMT-2056具有强效的体内靶点和剂量依赖性抗肿瘤活性；重复给药后，PK特性良好；能激活肿瘤免疫细胞和肿瘤细胞中的STING通路；在非人灵长类动物中安全性良好；与多种获批药物（包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DXd或抗PD-1药物）联合使用时，抗肿瘤活性增强[59,60]。这些数据共同支持了XMT-2056作为单一疗法和与其他HER2靶向药物及ICI联合使用的潜力，也给XMT-2056的临床开发提供了有力的证据。FDA已授予XMT-2056孤儿药资格以治疗胃癌患者。目前正在进行多中心I期开放标签试验（NCT05514717），以评估XMT-2056在经治晚期/复发性HER2表达实体瘤（包括HER2+和低HER2表达BC）患者中的安全性、耐受性、初步抗肿瘤活性和PK特性[61]。▌PF-06804103PF-06804103由人源化抗HER2 IgG1 mAb（曲妥珠单抗衍生抗体）和新型强效微管抑制剂奥瑞他汀衍生物通过蛋白酶可裂解连接子定点偶联而成[62,63]，是一种DAR为4的均一性ADC。PF-06804103与HER2结合以及内化后，连接子被裂解，释放出的载药与微管蛋白结合并抑制聚合，导致G2/M期停滞和细胞凋亡。PF-06804103在HER2低表达BC、胃癌和肺癌的细胞系来源和患者来源异种移植模型中显示出更强的抗肿瘤活性，表明它能够克服体外和体内的T-DM1耐药性。值得注意的是，PF-06804103通过提高稳定性、增加PK参数和减少脱靶毒性，显示出更强的安全性[63,64]。针对HER2+转移性BC或胃癌患者进行的I期临床试验中，PF-06804103作为单药或与来曲唑和哌柏西利联用（NCT03284723）显示出可控的毒性和良好的抗肿瘤活性。▌DHES0815ADHES0815A（RG614）由人源化抗HER2 IgG1 mAb通过二硫键连接子与DNA交联剂（PBD-MA）偶联而成，平均DAR为2[65]。DHES0815A与HER2（与曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的结合位点不同）结合、内化和溶酶体介导的裂解后，载药PBD-MA释放出来，导致HER2表达的肿瘤细胞发生DNA链断裂、细胞周期停滞和细胞死亡[66]。体外和体内研究分别证实了DHES0815A对HER2表达的子宫浆液性癌（USC）细胞系和异种移植模型的生长抑制作用和潜在的抗肿瘤活性。在HER2阴性肿瘤中，DHES0815A无法诱导明显的旁观者效应[66]。一项I期试验评估了DHES0815A在HER2+晚期BC患者的安全性、耐受性和PK（NCT03451162）。尽管DHES0815A具有一定的抗肿瘤活性，但由于安全性问题和治疗窗较窄，其研发工作已经中止[67]。▌Zanidatamab ZovodotinZanidatamab Zovodotin（ZW49）是一种由Azymetric和ZymeLink平台开发新型双特异性抗HER2 ADC。ZW49由人源化IgG1双特异性抗体Zanidatamab（又称ZW25，分别针对HER2结构域ECD2和ECD4）与新型澳瑞他汀衍生物通过蛋白酶可裂解连接子偶联而成[68]。ZW49与HER2结合以及化后，载药在细胞内释放并诱导癌细胞死亡[69]。在临床前研究中，与单特异性曲妥珠单抗ADC相比，ZW49能更快地被表达HER2的细胞内化，在高表达HER2的BC细胞系和患者来源异种移植模型中具有强大的抗肿瘤活性，并且在灵长类动物能耐受的暴露水平下，肿瘤也能消退[70]。ZW49正在针对局部晚期（不可切除）或转移性HER2表达癌症患者的I期临床试验中进行评估（NCT03821233）。▌MM-302MM-302是一种新型抗HER2 ADC，由抗HER2 mAb与doxorubicin脂质体偶联[71]。MM-302中的doxorubicin脂质体用于治疗BC和卵巢癌、骨髓瘤以及与艾滋病毒相关的卡波西肉瘤。MM-302的载药由一个脂质体组成，脂质体包含近20,000个doxorubicin分子，表面结合了抗HER2抗体，可向肿瘤细胞靶向递送高剂量doxorubicin[72]。临床前研究显示，与doxorubicin和聚乙二醇修饰的doxorubicin脂质体相比，MM-302具有更强的抗肿瘤活性。此外，研究还发现MM-302与曲妥珠单抗联用具有协同作用，在HER2表达的BC和胃癌异种移植模型中显示出更强的抗肿瘤活性[73]。此外，还发现环磷酰胺预处理可提高MM-302的递送和抗肿瘤活性。临床前研究的良好结果促成了MM-302在三项临床试验中的评估，但结果却令人失望[74]。其中一项研究（NCT02735798）因赞助商选择不资助试验而撤销。一项II/III期临床研究（NCT02213744）尽管在I期试验中取得了令人鼓舞的结果[75]，由于MM-302联合曲妥珠单抗对患者无临床益处，该研究被终止。在难治性HER2+晚期/转移性BC患者中，MM-302联合曲妥珠单抗的临床疗效不佳[71]。然而，一项I期临床研究（NCT01304797）显示，MM-302单药治疗、与曲妥珠单抗联合或与曲妥珠单抗和环磷酰胺联合治疗HER2+晚期BC患者均具有良好的安全性和临床获益[75]。▌GQ1001GQ1001是是根据连接酶催化偶联技术和开环连接子技术，通过毒素DM1与曲妥珠单抗的定点特异性偶联产生的ADC[76]。GQ1001与HER2结合以及内化后，DM1释放出来，与微管蛋白结合，干扰微管的组装，从而阻止肿瘤细胞增殖，诱导表达HER2的肿瘤细胞凋亡。GQ1001目前正处于I期临床试验（NCT04450732）阶段用于治疗HER2+晚期实体肿瘤患者，包括HER2+BC患者。▌B003B003由人源化抗HER2 mAb通过SMCC连接子与DM1连接。B003与HER2结合以及内化后，DM1分子释放出来，与微管蛋白结合并破坏微管组装，从而抑制细胞分裂和HER2表达肿瘤细胞的增殖。目前，B003正在针对HER2+复发或转移性BC患者的I期临床试验中进行评估。▌BB-1701BB-1701由人源化抗HER2 mAb（与曲妥珠单抗序列相同）和艾立布林通过组织蛋白酶可裂解连接子连接。BB-1701目前正在针对局部晚期/转移性HER2表达的实体瘤（包括HER2+BC）患者的I期临床试验中进行评估[77]。▌SHR-A1811SHR-A1811由一种抗HER2 mAb与一种尚未公开的载药连接而成。SHR-A1811与HER2结合以及抗原/ADC内化后，载药通过抑制肿瘤细胞增殖和诱导HER2表达的肿瘤细胞凋亡来发挥细胞毒活性。SHR-A181目前正在几项临床试验中对HER2表达的晚期实体瘤（包括HER2+BC）患者进行评估[78]。▌BI-CON-02BI-CON-02是一种基于曲妥珠单抗的ADC。一项I期临床试验（NCT03062007）评估了曲妥珠单抗经治的HER2+转移性BC患者接受多剂量BI-CON-02的安全性、耐受性和PK。但该研究因赞助商的原因而终止[79]。▌TAA013TAA013由曲妥珠单抗通过SMCC连接子与DM1连接而成，其针对HER2+BC患者的I期和III期研究在进行中。I期研究显示，TAA013对重度经治的HER2+BC患者具有可接受的安全性、耐受性和初步的疗效[80]。TAA013的III期研究正在进行中，该研究旨在比较TAA013与拉帕替尼联合卡培他滨治疗不可切除的局部晚期或转移性HER2+BC患者的疗效和安全性。▌UJVIRAUJVIRA（ZRC-3256）是印度药品管制局（DCGI）批准的首个T-DM1生物类似药，由曲妥珠单抗通过SMCC连接子与DM1偶联组成，平均DAR为3.5。一项研究中比较了UJVIRA与T-DM1在HER2+转移性BC患者中的疗效、安全性、PK和免疫原性。研究结果表明，UJVIRA与T-DM1之间具有高度的生物相似性。因此，UJVIRA被证明是印度HER2+转移性BC患者的一种经济有效的治疗选择[81]。Zydus Cadila公司于2021年在印度推出UJVIRA，用于治疗早期和HER2+晚期BC[82]。▌SHR-A1201SHR-A1201是T-DM1的生物类似药，由曲妥珠单抗通过SMCC连接子与DM1结合而成，平均DAR为3.5。SHR-A1201目前正在转移性BC患者的I期临床试验中进行研究。▌DX126-262DX126-262由人源化抗HER2 IgG1 mAb（DX-CHO9）与微管溶素衍生物（Tub114）通过半胱氨酸硫醇偶联组成，平均ADR为3.5-3.8[83]。阶段性报告显示，DX126-262抗肿瘤效果明显，毒性低，耐受性好。▌HS630HS630由人源化抗HER2 mAb与DM1组成。HS630的毒理学研究是在Sprague-Dawley(SD)大鼠中进行的。研究发现，HS630在一定剂量下可诱发神经毒性，但随着给药时间的延长，症状可逐渐恢复[84]。一项研究（CTR20181755）评估了HS630在HER2+晚期BC患者中单次/多次给药的安全性、耐受性、PK、免疫原性和疗效。HER2+BC领域临床前研发阶段的ADC药物此外，还有更多新型ADC在临床前研究中具有潜在的抗肿瘤活性，它们在不远的将来有望用于HER2+实体瘤（包括HER2+BC）患者的临床治疗。▌GB251GB251是一种HER2靶向ADC，由曲妥珠单抗生物类似物（GB221）与MMAE通过创新型连接子偶联而成。临床前研究显示，GB251在剂量明显低于T-DM1的情况下，对多种HER2+肿瘤细胞和肿瘤小鼠模型均有体外和体内抑制作用。其Ia期临床试验计划在未来开展，以评估GB251在HER2+转移性BC患者中的安全性、耐受性、PK/PD和免疫原性[85]。▌MI130004MI130004由曲妥珠单抗与微管蛋白抑制剂PM050489（能与β-微管蛋白结合，并阻碍微管蛋白聚合，导致有丝分裂畸变、G2/M期细胞周期停滞和细胞死亡）通过不可裂解连接子偶联组成，平均DAR为2。MI130004在多种HER2+细胞系和异种移植模型中对BC、卵巢癌和胃癌显示出非凡的体外和体内抗肿瘤活性，实验动物的存活率也有所提高[86]。▌CAT-01-106CAT-01-106是一种基于曲妥珠单抗的ADC，由C端醛标记的曲妥珠单抗（CAT-01）与美登素衍生物通过不可裂解连接子偶联，平均DAR为1.8。其载药具有独特的优势，如优异的耐受性和疗效，提供了宽广的治疗窗，并且对药物外排泵P糖蛋白/多药耐药蛋白具有抗性。在一项临床前研究中，与T-DM1相比，CAT-01-106在同等载药剂量下显示出更优越的体内疗效（包括更高的抗肿瘤疗效和存活率），有效剂量范围内，在大鼠和食蟹猴中显示出良好的耐受性，并且随着在循环中暴露时间的延长，PK也有所改善。这些数据表明，CAT-01-106的耐受性良好，可以在与曲妥珠单抗等效的暴露水平下进行临床给药，并有可能改善患者的预后[87]。表1. 于HER2+BC临床开发阶段的ADC（截至2023年2月）表1（续）. 于HER2+BC临床开发阶段的ADC（截至2023年2月）表1（续）. 于HER2+BC临床开发阶段的ADC（截至2023年2月）表1（续）. 于HER2+BC临床开发阶段的ADC（截至2023年2月）表1（续）. 于HER2+BC临床开发阶段的ADC（截至2023年2月）总结ADC作为一种新型抗癌药物，在过去几十年里获得了极大的关注，因为它可以选择性地向靶向癌细胞递送细胞毒性小分子，同时保护健康的细胞。包括T-DM1和T-DXd在内，获批用于治疗HER2+BC的ADC为晚期BC患者带来了巨大的临床益处，导致越来越多的ADC开发用于治疗HER2+BC。FDA批准用于治疗实体瘤的ADC越来越多，能够治疗多种恶性肿瘤的创新型ADC的开发也取得了进展。目前，共有29种HER2靶向ADC正在针对HER2+BC的临床试验中。这些ADC在结构方面表现出广泛的多样性，包括使用的单抗、连接子和载药、优化生物偶联。总体而言，ADC可能会继续成为发展最快的一类药物，未来有可能成为包括HER2+BC在内的癌症患者的一线治疗选择。无论是单药治疗还是与其他正在开发的抗癌药物联用，ADC都能为HER2+晚期BC患者带来突破性获益，甚至可能最终带来治愈。基于ADC技术研发的发展趋势，预计在不久的将来，将有更多的ADC以新药或标签扩展的形式获批。参考文献：[1] Harbeck N, Gnant M. 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