Meropenem/Vaborbactam

▎药明康德内容团队编辑 编者按：抗微生物药物耐药性（Antimicrobial Resistance，AMR）是21世纪全球最严峻的健康挑战之一。世界卫生组织（WHO）警告称，到2050年，每年可能约有1000万人死于AMR，这也将超过癌症的死亡人数，使得AMR成为致死的主要原因。今年9月，《柳叶刀》的一项研究估计，仅在2021年，细菌性AMR就已经导致471万人死亡，相当于当年全球每16例死亡中，就有1例与细菌性AMR相关。 作为创新的赋能者、客户信赖的合作伙伴以及全球健康产业的贡献者，药明康德致力于通过其独有的CRDMO模式，以及其业内领先的感染性疾病新药研发赋能平台，助力全球共同应对这一重大的健康威胁。早在2022年“即刻行动”药明康德健康产业论坛上，AMR就是我们重点关注的方向之一。时隔两年，在今年的“世界提高微生物药物耐药性认识周”（World Antimicrobial Resistance Awareness Week，11月18日至24日）到来之际，让我们再次探访这个重要的主题，呼吁全球协作，共同抗击这一日益严重的健康威胁。 AMR正迅速成为全球健康的重大威胁。耐药细菌的快速增长使现有抗生素难以奏效，而新药研发的速度远远无法跟上这一趋势。AMR已被WHO列为全球十大健康挑战之一。如果不采取紧急行动，人类将面临无药可用的困境，感染性疾病可能再次成为全球最具毁灭性的健康危机。本周是“世界提高微生物药物耐药性认识周”，药明康德内容团队将借此机会聚焦WHO的最新报告，全面介绍全球应对AMR的进展，并呼吁社会各界迅速行动，共同守护人类健康的未来。 获批AMR药物的现况 根据WHO今年的AMR报告，从2017年7月至2023年12月，抗菌药物研发取得了一些显著进展。在此期间，共有16种新型抗菌药物获得了美国FDA、欧洲药品管理局（EMA）或其他严格监管机构（SRA）/WHO列名机构（WLA）的批准，其中包括13种传统小分子药物和3种非传统抗菌药物。 其中，cefiderocol和sulbactam-durlobactam两款创新药物的批准尤为重要，它们专门用于对抗WHO重点病原体，如碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB），标志着在应对这些高危感染方面迈出了关键一步。此外，像vaborbactam和lefamulin这样的药物也符合WHO的创新标准，进一步凸显了行业在开发新型高效治疗方案方面的坚定承诺。 ▲WHO认定具公共卫生重要性的重点细菌病原体（图片来源：参考资料[1]） 多款具有创新作用机制的抗菌药物已进入临床 截至2023年12月31日，当前的临床抗菌药物研发管线在药物数量和适应症覆盖范围方面均取得了显著增长。目前，共有97种针对WHO重点细菌病原体（包括结核分枝杆菌、艰难梭菌和幽门螺杆菌）的新型抗菌药物正在临床开发中，这一数量相比2021年的80种显著增加。 ▲截至2023年12月31日，按临床开发阶段划分的传统和非传统AMR药物数量（图片来源：参考资料[1]） 值得注意的是，2023年的药物研发管线显示，AMR药物在临床适应症方面有所扩展，新增了假体关节感染（PJI）、囊性纤维化（CF）患者感染、幽门螺杆菌感染和志贺菌病等适应症，而这些在2017年的分析中尚未涉及。尤其是CF患者的感染和PJI的治疗，这一扩展得益于越来越多专门针对这些复杂临床综合征的非传统抗菌药物的开发。 ▲按预定治疗适应症划分，2017-2023年处于2期和3期临床开发阶段的AMR药物（图片来源：参考资料[1]） 在对临床阶段的AMR药物进行创新性评估时，可以发现，在针对WHO重点病原体的32种传统抗生素中（不包括结核病药物），有12种符合WHO设定的至少一项创新标准。许多此类药物已进入研发的后期阶段。例如，拓扑异构酶抑制剂zoliflodacin和gepotidacin目前正在进行3期临床试验，展现出令人期待的进展。 ▲截至2023年12月31日，传统AMR药物作用机制的分布（图片来源：参考资料[1]） 近年来，在对抗AMR的战役中，非传统药物也逐渐获得关注。这些药物旨在通过直接或间接抑制细菌生长、抑制毒力、改善抗菌耐药性、增强人体免疫系统以及正向调整或恢复健康的微生物群来预防或治疗细菌感染。目前，共有30款针对WHO重点病原体的非传统抗菌药物正在积极的临床开发中。其中，13种为噬菌体及其衍生酶，7种为抗体，3种为抗毒力剂，2种为免疫调节剂，1种为微生物组调节剂，另有4种属于其他类别的药物。这些药物通过创新机制为抗击AMR提供了新的潜在解决方案。 ▲截至2023年12月31日，处于临床开发阶段的非传统AMR药物的分布（图片来源：参考资料[1]） 临床前AMR管线的现状 截至2023年12月31日，AMR药物的临床前管线展现了全球协作的努力。目前，共有244个AMR药物候选物处于临床前开发阶段，分布在WHO的六大区域内，涵盖29个国家。其中，38%的候选药物采用非传统治疗模式，68%属于全新的化学类别，55%具有全新的作用机制，充分体现了行业在突破性疗法方面的承诺。此外，91个候选药物（占37%）专注于特定病原体，主要目标包括结核分枝杆菌（M. tuberculosis）、铜绿假单胞菌（P. aeruginosa）和金黄色葡萄球菌（S. aureus）。近一半（48%）的候选药物专为应对耐药性而设计，显示了行业对抗耐药性威胁的积极行动。 当前的临床前研发管线涵盖多种治疗手段，包括小分子、肽类、噬菌体、免疫调节剂以及微生物组调节剂，展示了多样化且强有力的应对AMR挑战的策略。这种广泛的创新不仅丰富了开发中的治疗选择，也为未来应对更广泛感染和耐药机制的AMR疗法奠定了坚实基础。 ▲截至2023年12月31日，自2019年以来临床前项目和开发机构的数量（图片来源：参考资料[1]） AMR药物研发的融资现状 在开发创新药物应对AMR的过程中，融资仍然是面临的主要挑战之一。然而，近年来我们看到令人振奋的进展：过去三年中，获得融资支持的AMR药物研发公司的数量稳定，而其所获得的总融资额则稳步增长。这一趋势表明，AMR作为全球健康优先事项的重要性正逐渐被广泛认可，并且每年都有稳定的资金投入推动这一领域的发展。随着投资力度的不断加大，2024年剩余时间内可能会有更多AMR公司获得资金支持，为该领域的持续扩展注入新的动力。 ▲专注于AMR药物研发公司的数量（左）与总融资额（右）数据（图片来源：药明康德内容团队） 而推动更多投入AMR药物开发的关键在于解决市场失灵问题并提升投资者的吸引力。通过实施“拉动激励”机制，可以确保为新型抗微生物药物开发提供资金的投资者获得回报。此类激励措施需要全球协调，具有足够的吸引力，并与患者需求和耐药病原体的增长趋势相匹配，同时确保药物的全球可及性。激励机制还应与销售量脱钩，防止药物滥用，确保这些药物仅在真正需要时使用。此外，投资者应与政策制定者密切合作，推动相关政策改革，以确保开发抗微生物药物能够带来稳定的投资回报。 结语 对抗AMR是一项艰巨且长期的任务。尽管全球合作已推动多个临床阶段的AMR药物管线在创新上取得突破，仍需要更多医药公司和研究机构投入更多资源，开发出具备全新机制的药物，造福更多患者。除了药物研发之外，对抗AMR还需从多方面入手。除了前文所提的举措外，提升实验室检测能力亦至关重要，快速准确的检测能够确保患者获得合适的治疗，减少耐药性传播的风险。此外，建立更加透明和规范的药物监控体系，保障药物的合理分配和使用，确保抗菌药物的可及性，也是关键一步。 为实现长远的抗AMR目标，必须加大对创新抗菌药物、新型诊断技术和疫苗研发的投入，填补传统抗生素失效所带来的治疗空白。通过全球范围的协作和系统化的多层面努力，我们才能有效遏制AMR的蔓延，保护人类的健康未来。 ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放 参考资料： [1] 2023 Antibacterial agents in clinical and preclinical development: an overview and analysis. Retrieved October 17, 2024 from https://www-who-int.libproxy1.nus.edu.sg/publications/i/item/9789240094000 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

▲8月15-16日 NDC2024生物医药创新者峰会 扫码立即报名  注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。 意大利作为欧洲生物医药制造传统强国，在制药领域具有独特的技术、产品和庞大的研发体系，尤其是在抗肿瘤、抗精神病等药物的制造技术与产品在国际处于领先地位。2018年意大利正式赶超德国成为欧盟最大的制药国，产业规模达312亿欧元（德国300亿欧元），占全球医药市场份额约3%。Menarini集团作为意大利最大的医药企业，在欧洲制药公司中更是位居前列，同时还是全球TOP50的药企。 药融云数据库：公司基本信息 从药融云数据库获悉，成立于1886年的Menarini是意大利一家专注于心血管疾病、炎症镇痛、胃肠道疾病、肿瘤和代谢疾病的制药公司，总部设在佛罗伦萨，2022年统计的全球范围内员工高达17700多名，9个研发中心，且其附属公司、分销商和特许经营公司遍布全球140个国家。公司旗下有三个部门，分别是Menarini Ricerche，Menarini Biotech和Menarini Diagnostics。其中，Menarini Ricerche美纳里尼研究中心负责从新项目的创建到药物注册的所有研发活动；Menarini Biotech美纳里尼生物科技专注于心血管疾病、炎症镇痛、胃肠道疾病、肿瘤和代谢性疾病领域；Menarini Diagnostics美纳里尼诊断拥有遍布全球的附属合作伙伴和分销网络，专注于糖尿病、血液学、临床化学、尿液分析和免疫学，为专业医疗人员提供医疗诊断所需的科技方案。  自20世纪九十年代以来，Menarini迅速扩展了国际业务，1992年通过收购Berlin-Chemie进入德国和中东欧市场；2011年收购英维达（Invida）集团，巩固Menarini在亚太市场的地位；2020年通过收购生物制药公司Stemline Therapeutics进入美国肿瘤市场。Menarini并未上市，所以无法评估其市值，根据官网披露的信息，公司2022年度收入41.55亿欧元，分品类来看，药品类营收高达94%，5%的营收来自诊断学，其余营收来自其他业务。 专注肿瘤学和传染学 Menarini重点关注肿瘤学和传染学，其产品线专注于创新药物和技术，包括用于血液肿瘤和实体瘤的小分子和生物制剂。同时还投资于诊断学，以开发高速和高精度的仪器，用于临床化学、糖尿病、免疫学、血液学、组织学和即时护理等各个领域的诊断。 01 肿瘤学 Menarini能够识别和开发专门针对肿瘤独特分子或遗传特征的癌症治疗方法，从而为患者提供更高的疗效、更高的安全性，从而获得更好的预后。 1、Tagraxofusp（获批商品名：Elzonris）是一种静脉注射的CD123定向细胞毒素，2018年获批用于治疗成人和2岁以上儿童BPDCN（母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤）患者，是首个获批治疗BPDCN的药物，同时也是首个获批的CD123靶向药物。最早由Stemline Therapeutics研发，2020年Menarini收购该公司后获得该产品。在欧洲，2021年1月，EMA批准Tagraxofusp作为成人BPDCN患者一线治疗的单药疗法。 CD123是存在于多种恶性肿瘤中的靶点，包括BPDCN，它包含重组融合到截短的白喉毒素（DT）有效载荷的人IL-3，经过工程改造，使得IL-3取代天然DT受体结合结构域。Tagraxofusp的IL-3结构域将细胞毒性DT有效载荷引导至表达CD123的细胞。内化后，Tagraxofusp不可逆地抑制蛋白质合成并诱导靶细胞凋亡。Elzonris的上市是BPDCN患者临床治疗向前迈出的重要一步，CD123在BPDCN和许多其他血液恶性肿瘤中表达，Elzonris是一种CD123靶向疗法，该药的批准将为BPDCN患者提供一种新的护理标准。Tagraxofusp目前针对急性髓系白血病、慢性粒单核细胞白血病和骨髓纤维化的研究进行到临床试验2期。 2、2023年1月，FDA批准Elacestrant（Orserdu）用于既往接受过至少一线内分泌治疗后疾病进展的ER+、HER2-、ESR1突变的绝经后女性或成年男性晚期或转移性乳腺癌患者。在美国和欧洲由Menarini的全资子公司Stemline Therapeutics将Orserdu商业化，这也是FDA批准的首个口服SERD（选择性雌激素受体降解剂），在此之前，阿斯利康的氟维司群(fulvestrant)是唯一获批上市的SERD靶向药，但是只能肌肉注射。 Elacestrant 是一种选择性雌激素受体降解剂（SERD），经评估可作为雌激素受体阳性 （ER+）/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者的每日一次口服治疗，也在转移性乳腺癌疾病的几项临床试验中进行研究，单独或与其他疗法联合使用。ELCIN是一项评估elacestrant对雌激素受体阳性（ER+）、人表皮生长因子受体-2阴性（HER2-）晚期/转移性乳腺癌患者疗效的临床试验2期研究，这些患者既往接受过一种或两种激素治疗，且既往未接受过细胞周期蛋白依赖性激酶靶向酶CDK4和CDK6抑制剂（CDK4/6I）治疗。 ELEVATE是一项临床试验1b/2期研究，评估elacestrant联合PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂（alpelisib和依维莫司）和细胞周期通路抑制剂（palbociclib、abemaciclib和ribociclib）的安全性和有效性。2023年12月发布的报告结果显示这些疗法与之前研究一致的可预测安全性。目前正在评估药代动力学并确定每种组合的推荐临床试验2期剂量。 ELECTRA正在评估elacestrant联合abemaciclib治疗ER+、HER2-乳腺癌患者，临床试验1b期研究将确定该组合在患者中的推荐临床试验2期剂量，而不考虑转移部位。临床试验2期研究将评估该组合在患有ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌伴有脑转移的患者中的益处，因为这两种化合物都已证明具有穿过血脑屏障的能力。2023年12月报告的结果包括临床试验1b期的三个剂量队列，三个队列已经完成且没有患者出现剂量限制性毒性。 3、Nexpovio（塞利尼索）于2019年获得FDA批准，用于治疗患有复发性难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的成年患者，这些患者之前接受过至少四种治疗，并且其疾病对其他几种形式的治疗具有耐药性。EMA于2021年3月在欧洲批准Nexpovio与以下药物联合治疗：（1）硼替佐米和地塞米松用于治疗至少接受过一种既往治疗和联合治疗的成年多发性骨髓瘤患者。（2）地塞米松用于治疗成人多发性骨髓瘤患者，这些患者既往接受过至少四种治疗，并且其疾病对至少两种蛋白酶体抑制剂、两种免疫调节剂和一种抗CD38单克隆抗体无效，并且在最后一次治疗中显示出疾病进展。 药融云数据库：药品基本信息 Nexpovio 是一种核输出蛋白1（XPO1）抑制剂。XPO1可将多种蛋白质从细胞核转运到细胞质，包括肿瘤抑制因子、癌基因和参与控制细胞生长的蛋白质，它经常被过度表达，其功能在几种类型的癌症中失调。通过抑制XPO1蛋白，肿瘤抑制蛋白在恶性细胞的细胞核中积聚，并降低驱动细胞增殖的致癌基因产物的水平，这最终导致细胞周期停滞和癌细胞凋亡而死亡。 4、SL-701是一种现成的全身（皮下）免疫疗法，旨在指导免疫系统攻击某些恶性肿瘤（包括脑癌）的靶点。由三个短肽（IL-13Rα2、EphA2和Survivin）组成，靶向胶质瘤相关抗原并设计用于产生抗原特异性CD8+T细胞应答。目前正在研究SL-701用于治疗复发性多形性胶质母细胞瘤，该研究进行到临床试验2期。 5、MEN1703是靶向PIM（PIM1、PIM2、PIM3）和FLT3激酶的双激酶抑制剂。FLT3内部串联重复（FLT3-ITD）是急性髓系白血病（AML）患者最常见的遗传病变之一，与预后不良相关。PIM激酶被认为是FLT3抑制剂耐药表型的主要驱动因素之一，它们在复发样本中的抑制作用恢复了细胞对FLT3抑制剂的敏感性。MEN1703的活性谱也保证了在AML患者中进行化合物研究，而不考虑FLT3畸变。目前正在研究MEN1703作为成人复发性/难治性AML患者的潜在治疗药物，该研究进行到临床试验2 期。 6、MEN1611是一种有效的、选择性的磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）抑制剂，具有新颖的化学结构，靶向α、β和γ异构体，同时保留δ异构体。PI3K/Akt通路调节多种细胞过程，如增殖、生长、凋亡和细胞骨架重排，各种类型的癌症被认为对PI3K/Akt通路信号传导“上瘾”，因此抑制PI3K是对抗癌症的有效治疗策略。 目前正在研究MEN1611作为PIK3CA突变、K-RAS、N-RAS和B-RAF野生型转移性结直肠癌患者的潜在治疗方法，这些患者对伊立替康、奥沙利铂、5-FU和含抗EGFR的治疗方案无反应。也在研究MEN1611作为PIK3CA突变、HER2阳性、晚期或转移性乳腺癌患者的潜在治疗方法，这些患者基于抗HER2的治疗无反应。 7、MEN1309是一种ADC，由全人源IgG1抗体通过可裂解的连接子与细胞毒性剂（美登素衍生物，DM4）偶联而成，具有抗肿瘤活性，目前正在研究作为实体瘤患者的潜在治疗方法。靶抗原CD205在多种实体癌细胞和血液癌细胞中高度表达，一旦MEN1309结合其靶标，MEN1309/CD205复合物在抗原表达细胞中快速内化，在那里它可以发挥其细胞毒性活性。 8、FELEZONEXOR（SL-801）是一种新型的口服小分子可逆XPO1抑制剂，目前正在开发作为实体瘤患者的潜在治疗方法。 9、SL-901是一种口服小分子PI3K和DNA-PK抑制剂，已证明对PI3Kα/δ和PIK3C2β具有活性。SL-901已显示出针对多种肿瘤类型的临床前活性，目前正在进行针对实体瘤患者的研究进行到临床试验1期。 10、2024年1月5日，美纳里尼集团与其全资子公司Stemline Therapeutics，和临床阶段的人工智能（AI）驱动的生物科技公司英矽智能达成一项授权许可协议。美纳里尼将获得ISM5043的全球独家开发和商业化权益，这是由英矽智能人工智能平台辅助设计和开发的一种靶向KAT6的新型小分子抑制剂，有望被用于ER+/HER2-乳腺癌和其他癌症的治疗。 02 抗感染药物 Meropenem+Vaborbactam（美罗培南+韦博巴坦）是碳青霉烯类和新型硼酸β-内酰胺酶抑制剂A类和C类丝氨酸β-内酰胺酶的固定剂量组合，专门用于抑制耐碳青霉烯类肠杆菌（CRE），包括产生肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPC）的细菌。美罗培南通过抑制必需青霉素结合蛋白（PBPs）的活性而抑制肽聚糖细胞壁合成，从而发挥杀菌活性。韦博巴坦与β-内酰胺酶形成共价加合物，对β-内酰胺酶介导的水解稳定。美罗培南/韦博巴坦已被美国和欧盟批准用于治疗复杂尿路感染（cUTI），包括急性肾盂肾炎。在欧洲，它也被批准用于治疗复杂的腹腔内感染（cIAI）和医院获得性细菌性肺炎（HABP），如呼吸机相关细菌性肺炎（VABP）。 德拉沙星是一种阴离子氟喹诺酮类药物（FQ），与其他氟喹诺酮类药物相比，具有更好的特性和安全性。它通过平衡抑制细菌DNA复制、转录、修复和重组所需的细菌拓扑异构酶IV和DNA回旋酶（拓扑异构酶II）发挥作用。目前已在美国和欧盟获批用于治疗成人急性细菌性皮肤和皮肤结构感染（ABSSSI）；在美国用获批于治疗社区获得性细菌性肺炎（CABP）；2021年4月，在欧盟被批准用于治疗CABP。 奥利万星是一种半合成的糖肽类抗生素，其半衰期较长，可在3小时内静脉滴注单剂量（1200 mg）。它有三种作用机制：（1）通过与肽聚糖前体的茎肽结合，抑制细胞壁生物合成的转糖基化（聚合）步骤；（2）通过与细胞壁的肽桥接片段结合，抑制细胞壁生物合成的转肽（交联）步骤；（3）破坏细菌膜完整性，导致去极化、透化和快速细胞死亡。目前已在美国和欧盟获得批准，用于治疗成人急性细菌性皮肤和皮肤结构感染（ABSSSI），同时也在开发一种新的奥利万星制剂，新型制剂有利于药物溶液的重组，并可在更短的时间内给药。 在国内有多款产品获批 2023年6月底，Menarini旗下第二代非镇静性的长效抗组胺药物力敏能（比拉斯汀片）获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市。进入中国市场十余年，Menarini在中国医药市场的份额逐年增加，在多个治疗领域收到了广泛的认可和应用。同时Menarini也在不断加大对中国市场的投资力度，将创新药物引入中国，在华布局产品管线涵盖多个领域，在未来相信其可以更好的挖掘中国市场发展潜力。 图源：国家药品监督管理局 参考： NMPA/CDE； 药融云数据，www.pharnexcloud.com； FDA/EMA/PMDA； 相关公司公开披露（除标注外，正文图片均来自企业官网）； https://www.menarini.com/en-us/； https://finance.sina.com.cn/roll/2023-08-18/doc-imzhqzti6005039.shtml； https://www.mordorintelligence.com/zh-CN/industry-reports/italy-pharmaceutical-market； https://mp.weixin.qq.com/s/PNPVIwdboRzwcou3of_vjg； https://mp.weixin.qq.com/s/niAR84Wx7z0EwZZK8xvYNw；等等。 【关于药融圈】 药融圈PRHub旨在帮助生物医药科技型企业进行品牌推广及商务拓展服务，针对客户的真实需求制定系统化解决方案，通过“翻译-降维-场景化”将客户的品牌信息以直白易懂的方式被公众知悉，同时在流量渠道覆盖100万+垂直用户基础上实现合作目的，帮助合作伙伴完成从品牌开始到商务为终的闭环营销服务。我们已经完成了数十场线下1000人规模的生物医药研发类会议，涵盖小分子新药，大分子新药，改良型新药，BD跨境交易等多个领域，服务了百余家上市/独角兽/生物技术/制药企业。