Conjunctivitis, Viral

IND2025主会场授课已被预定，大会第一天下午茶歇前授课时间段预定开始，咨询热线：177 0186 0390。点击图片，查看IND2024会后报告 文章来源：分子诊断实验室 儿童呼吸道感染病原包括病毒、细菌、真菌等。《儿童呼吸道感染病原体核酸检测专家共识》作为全球首个以儿童为主、涵盖全面的呼吸道感染病原学诊断应用标准，对这些病原体作了详细全面的介绍。 常见呼吸道病毒 病毒是儿童呼吸道感染的主要病原体，儿童呼吸道感染病毒种类至少涉及7个病毒科共200多个型别的病毒。 1.1 人呼吸道合胞病毒(human respiratory syncytial virus，HRSV) HRSV是全球引起5岁以下儿童急性下呼吸道感染(acute lower respiratory tract infection，ALRTI)最重要的病毒病原体，占所有儿童ALRTI的22%。据估计，全球每年大约有270万~380万5岁以下儿童因HRSV感染住院，引起约4.8万~7.5万人死亡。 HRSV属于肺炎病毒科，正肺病毒属，为非节段性单股负链RNA病毒。目前，ON1和BA9基因型为我国及全球很多国家的优势流行基因型。 HRSV感染呈全球广泛流行，其流行受地理位置、温度和湿度等因素影响。在北半球国家和地区，HRSV的流行存在明显的流行季，主要集中于11月至次年2月的冬季和早春季节；在热带和亚热带，HRSV在潮湿的雨季感染率出现明显增高。我国北方地区HRSV流行季开始于第41周(10月中旬)，结束于次年第20周(5月中旬)，持续33周。 HRSV感染在不同年龄人群临床表现差异很大，毛细支气管炎和肺炎是婴幼儿HRSV感染的重要疾病，严重者可发生呼吸衰竭，甚至死亡，年长儿HRSV感染可表现为症状轻微的上呼吸道感染或中耳炎。 1.2 人流感病毒(human influenza virus，HIFV) HIFV是急性呼吸道感染的重要病原，全人群人普遍易感，儿童和老年人感染后危害最为严重，每年可引起季节性流行，亦可引起暴发疫情。 HIFV可分为甲、乙、丙，共3型。甲型流感病毒依据其血凝素(hemagglutinin，HN)和神经氨酸酶(neuraminidase，NA)的亚型组合可进一步分为多种亚型，目前HN有18个亚型(H1~H18)，NA有11个亚型(N1~N11)。乙型流感病毒根据HA的抗原性可分为Victoria和Yamagata两个种系。引起季节性流行的HIFV主要有甲型H1N1、H3N2亚型和乙型的Victoria和Yamagata系4个亚型HIFV。 HIFV在全球呈广泛流行，但不同地区的HIFV型别和流行规模有所不同。我国甲型HIFV在北方省份以冬季为流行高峰，南方省份每年4-6月份出现流行高峰，而中部省份则呈现每年1-2月和6-8月双流行峰。 HIFV感染后引起的临床表现轻重不一，包括无症状感染、上下呼吸道感染，重症病例可以迅速进展为肺炎，亦可并发心肌炎、脑膜炎或脑炎，甚至危及生命。 1.3 人副流感病毒(human parainfluenza virus，HPIVs) HPIVs主要导致儿童和青少年呼吸道感染性疾病，是仅次于HRSV的第二大引起儿童呼吸道感染住院的病原体。 HPIVs属于副黏病毒科(Paramyxoviridae)，有4个血清型(HPIV1、2、3和4)，HPIV1和HPIV3属于呼吸道病毒属(Respirovirus genus)，HPIV2和HPIV4属于腮腺炎病毒属(Rubulavirus genus)。通常HPIVs的流行是散发的，无明显的季节性。 HPIVs感染可引起鼻炎、咽炎、喉炎、气管支气管炎、细支气管炎和肺炎等，也可引发鼻窦炎和中耳炎。 1.4 人鼻病毒(human rhinovirus，HRV) HRV长期以来被认为是"普通感冒"的主要病原体，主要引起上呼吸道感染。据统计，每年有30%~50%的呼吸道感染疾病与HRV感染有关。儿童是HRV的易感人群，据报道，有60%~80%在急诊科就诊的哮喘发作患儿伴有HRV感染，在3岁以下被诊断为毛细支气管炎的住院儿童病例中，有大约50%的婴儿感染或合并感染HRV，而几乎所有婴儿在出生1年后均会经历至少1次的HRV感染。 HRV属小核糖核酸RNA病毒科，肠道病毒属。截至目前已经发现了A、B、C 3个种共169个型别。HRV在全球范围内流行，一年四季均可发病。 HRV感染后主要表现为普通感冒症状，可引起喘息和哮喘急性加重。引起婴幼儿的支气管炎和毛细支气管炎。 1.5 人腺病毒(human adenovirus，HAdV) HAdV可分为7个种(A~G)和至少104个基因型，其中与呼吸道感染相关的HAdV主要型别为B种(HAdV-3，7，11，14，16，21，50，55)，C种(HAdV-1，2，5，6)和E种(HAdV-4)。HAdV-3和HAdV-7型是引起我国儿童呼吸道HAdV感染最常见的血清型，HAdV-55是引起成人HAdV社区型肺炎最常见的型别。 HAdV感染一年四季均可发生，在我国北方以冬春季节多见，南方以春夏季节常见。HAdV传染性较强，常可引起暴发流行。 HAdV感染可表现为上下呼吸道感染。HAdV是儿童重症肺炎的重要病原体，导致危重患者出现休克、呼吸衰竭、弥散性血管内凝血等，甚至导致死亡。 1.6 人偏肺病毒(human metapneumovirus，HMPV) HMPV是导致儿童呼吸道感染的重要病毒病原之一。在急性呼吸道感染住院患者中，HMPV感染约为6.24%。 2017年国际病毒分类委员会将HMPV种属划分为肺病毒科(Pneumoviridae)，偏肺病毒属。根据HMPV F、G蛋白基因序列的差异，将HMPV分为A1、A2a、A2b、A2c、B1和B2共6个基因型。 HMPV在热带地区全年活跃，在温带气候地区，HMPV季节性流行发生在冬季和春季，在3月和4月达到顶峰，其流行高峰与HRSV重叠或稍晚于后者。 HMPV感染患者临床症状与HRSV感染相似，严重者可发展为细支气管炎和肺炎。有研究表明儿童HMPV感染可能与中枢神经系统疾病相关，如癫痫、脑炎等。 1.7人冠状病毒(human coronavirus，HCoV) HCoV是人类上呼吸道感染常见病原体。普通感冒中有15%~30%是由HCoV引起的。HCoV属于套式病毒目(Nidovirales)，冠状病毒科(Coronaviridae)，冠状病毒属(Coronavirus)，分为4个属：α-HCoV、β-HCoV、γ-HCoV和δ-HCoV。HCoV可分为普通人冠状病毒(HCoV-NL63、HCoV-HUK1、HCoV-OC43、HCoV-N229E)及高致病性冠状病毒[严重急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)-CoV、中东呼吸综合征(Middle East respiratory syndrome，MERS)-CoV和严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)等]。 1.7.1普通HCoV 引起儿童呼吸道感染的常见普通HCoV有4种，分别为α属的HCoV-229E、HCoV-NL63，β属的HCoV-OC43、HCoV-HKU1。 HCoV感染呈全年流行。不同型别的HCoV在不同地区流行特点具有差异性，流行高峰随地理区域有所不同，有一定的季节差异。北京地区HCoV-OC43感染多发于春季(4月和5月)，HCoV-229E的流行高峰是在2月。在上海地区HCoV-OC43感染多发于夏秋季，HCoV-NL63感染多发生于秋冬季节。在中国香港地区HCoV-OC43感染主要发生在秋冬季，HCoV-HKU1在冬季检出更多，HCoV-229E多发生于冬春季节，HCoV-NL63感染多发生于夏秋季节。 这4种HCoV通常引起上呼吸道感染，多为自限性，但在婴幼儿、老年人或免疫缺陷患者也可引起严重的下呼吸道感染，表现为喘息、气促等。 1.7.2高致病性冠状病毒 SARS是由SARS-CoV感染引起的一种严重的致死性传染病，于2002年11月，在我国广东省首次报道。随后，SARS病例数在我国大幅增加，并在全球蔓延，超过30个国家和地区相继出现病例。2003年7月，世界卫生组织(World Health Organization，WHO)宣布其流行结束。全球SARS病例数达到8 437例，死亡813例，病死率约为10%。SARS-CoV感染起病迅速，常见的早期症状包括发热、畏寒、咳嗽、身体不适、肌肉疼痛和头痛等，可发展为进行性呼吸困难和低氧血症，严重者可造成急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，患者常因肺部损伤导致呼吸衰竭而死亡。与成人相比，儿童发病率低，且多为散发，患儿一般与SARS成人有密切接触史，未见在学校、托幼机构内流行；临床表现较轻，预后较好，一般没有远期严重并发症，未见死亡病例报道。 MERS是由MERS-CoV引起的一种严重的致死性传染病，于2012年9月在沙特阿拉伯王国首次报道。截至2020年，全球约27个国家报道过该疾病，其中沙特阿拉伯、阿拉伯联合酋长国和韩国疫情最为严重。截至2019年11月30日，全球总计2 494例实验室确诊病例和858例死亡病例。我国于2015年5月29日确诊了首例由韩国输入的病例。MERS-CoV的潜伏期为2~14 d，平均5~7 d，起病急，病情进展迅速；早期主要表现为发热、畏寒、乏力、头痛、肌痛等，随后出现咳嗽、胸痛、呼吸困难，部分病例还可出现呕吐、腹痛、腹泻等症状；重症病例多在7 d内进展为重症肺炎，可发生ARDS、急性肾衰竭，甚至多脏器功能衰竭等危及生命。MERS致死率较高，死亡率约为37%。老年人、免疫力较差或有基础疾病的患者病情较重，病程进展较快，预后较差。儿童发病率低，且大多数为无症状感染，死亡率较低，预后较好。 SARS-CoV-2是引起新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)的病毒病原体。自2020年3月11日，WHO宣布COVID-19大流行，至今已1.5年的时间。目前，全球正处于第3次高峰的高位平台期。截至2021年11月29日，全球累计报告确诊病例超过2.5亿，死亡病例515万多例，病死率约为2.1%。 SARS-CoV-2属于冠状病毒科，β冠状病毒属。依据SARS-CoV-2的流行程度，WHO于2021年2月25日提出了关切变异株(variant of concern，VOC)和关注变异株(variant of interest，VOI)的定义。目前，WHO界定的VOC为4种，分别为Alpha(B.1.1.7及其亚分支)、Beta(B.1.351及其亚分支)、Gamma(P.1及其亚分支)和Delta(B.1.617.2及其亚分支)变异株；VOI为5种，分别为Eta(B.1.525)、Iota(B.1.526)、Kappa(B.1.617.1)、Lambda(C.37和C.37.1)和Mu(B.1.621和B.1.621.1)变异株。目前，Delta变异株为全球优势流行毒株。 SARS-CoV-2主要传播途径为呼吸道飞沫和密切接触传播，接触病毒污染的物品也可造成感染，在相对封闭的环境中暴露于高浓度气溶胶情况下存在经气溶胶传播可能。病毒在宿主外不能繁殖，但可在短期内存活，存活时间主要与湿度、温度和材质有关。在相同的材质下，低温干燥的环境有利于病毒的存活。因此，污染了SARS-CoV-2的冷链产品可通过国际贸易远距离跨国、跨地区和跨大洋传播。 SARS-CoV-2感染的临床表现差异很大，从无症状到死亡。确诊病例临床可分为轻型、普通型、重型、危重型。轻型患者症状很轻微，无肺炎表现；普通型有发热和呼吸道症状，影像有肺炎证据；重症患者气促、缺氧、肺部影像学进展迅速；危重型会出现呼吸衰竭、休克或合并其他脏器衰竭。 1.8人博卡病毒(human bocavirus，HBoV) HBoV属于细小病毒科，细小病毒亚科，博卡病毒属。目前为止发现4个基因型HBoV(HBoV1~4)。 HBoV所引起的呼吸道感染疾病四季均可发生，季节性不明显。 HBoV呼吸道感染所致临床表现与呼吸道其他病毒相比无特异性，轻者可无症状，或发热、流涕、咳嗽等，重者可致喘息、呼吸困难等，甚至死亡。 1.9人肠道病毒(human enterovirus，HEV) HEV在急性呼吸道感染中阳性检出率为4.7%~16.2%，EV-D68是公共卫生关注的一种肠道病毒病原体。 HEV属小核糖核酸RNA病毒科，肠道病毒属。基因组结构为单股正链RNA，可分为HEV-A(n＝25)，HEV-B(n＝63)、HEV-C(n＝23)和HEV-D(n＝5)4组。 HEV全年散发，各月份均有检出。但在急性呼吸道感染中，HEV在我国流行具有明显的季节性，高峰期主要集中在4-7月，年龄分布主要在5岁以下。 HEV大多数血清型对人类可致病，既可表现为无症状或上下呼吸道感染，也可引起包括急性出血性结膜炎、病毒性脑炎、急性迟缓性麻痹、病毒性心肌炎等严重疾病。 常见细菌      引起儿童呼吸道感染的常见细菌有A族链球菌、肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌、百日咳鲍特菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、结核分枝杆菌、铜绿假单胞菌等。这些常见细菌性呼吸道感染季节性并不明显，可能多见于季节变换的时期。 2.1 A族链球菌 具有β溶血性特点，也称为A组β溶血性链球菌，是致病力最强的链球菌。其主要致病因子包括链球菌M蛋白、溶血素和胞外酶等。在呼吸系统主要引起上呼吸道感染，包括咽扁桃体炎、化脓性中耳炎、鼻窦炎等，较少引起肺炎和胸膜炎。该菌可致链球菌感染后肾小球肾炎和急性风湿热。 2.2 肺炎链球菌 定植在人上呼吸道，可通过飞沫传播，其侵袭力主要为荚膜，溶血毒素(haemolysin，HL)和NA也是其主要致病因子，多引起呼吸道疾病；根据肺炎链球菌表面荚膜多糖抗原的差异，可分为不同血清型，目前已知有100种血清型，目前引起我国儿童感染的主要有19F、19A、23F、14、6A和6B型等；可以引起上下呼吸道感染，是儿童社区获得性肺炎最常见的细菌性病原。WHO建议将肺炎链球菌疫苗纳入婴儿常规免疫计划，对所有<2岁的儿童进行肺炎链球菌疫苗接种，以预防由该菌引起的多种感染。 2.3 流感嗜血杆菌 是一种多形性革兰阴性杆菌，常定植于人上呼吸道，有3种主要抗原成分，型特异性荚膜多糖抗原(M抗原)、型特异性菌体抗原(S抗原)和种特异性菌体抗原(R抗原)，分为可分型(有荚膜)和不可分型(无荚膜)两类菌株，有荚膜流感嗜血杆菌分为a、b、c、d、e、f 6个血清型，其中b血清型致病力最强，f型次之。目前全球范围内致病型别以无荚膜型最为常见，是急性中耳炎、急性上颌窦炎、迁延性细菌性支气管炎、肺炎的重要病因。疫苗可以预防b型流感嗜血杆菌疾病。 2.4 金黄色葡萄球菌 金黄色葡萄球菌在显微镜下排列成葡萄串状，无芽孢、鞭毛，大多数无荚膜，常见于皮肤表面和上呼吸道黏膜，约30%的人可在鼻腔，特别是鼻前庭后部携带该细菌；产生并分泌外毒素休克综合征毒素1(toxic shock syndrome toxin-1，TSST-1)和肠毒素，特别是杀白细胞素(panton-valentine leukocidin，PVL)，是一种具有强效细胞溶解及炎症活性的打孔毒素，另外HL、表皮剥脱素和耐热核酸酶也是金黄色葡萄球菌的毒力因子。金黄色葡萄球菌致病特点之一是引起化脓，造成组织坏死和脓肿。除了可以引起上呼吸道感染外，还可以导致支气管炎、肺炎、肺脓肿、肺大疱、胸膜炎等。由于广泛使用抗生素，耐药性(mecA)的传播越来越受到医疗机构的重视。 2.5 百日咳鲍特菌 是百日咳的病原体，人类是其唯一宿主，通过呼吸道飞沫传播，传染性强，易感人群主要集中在1岁以下婴儿，其致病物质包括荚膜、菌毛、内毒素和多种生物活性物质。百日咳毒素是主要的致病毒素。细菌附着在上呼吸道的纤毛上，释放毒素，从而损害纤毛并导致气道肿胀。尽管全球范围常年维持较高的疫苗接种率，近一二十年来多个国家地区出现了明显的百日咳再现。百日咳鲍特菌导致肺炎的比例为25%~88%，部分合并肺不张，极少见侵袭致胸膜炎。 2.6 大肠埃希菌 为革兰阴性杆菌，是一大群多样的细菌，大多数位于肠道内的大肠埃希菌为非致病性菌株，部分大肠埃希菌群含有毒力因子，可发生胃肠道外传播及致病；目前基于主要表面抗原可分为约190个血清群，某些种类的大肠埃希菌会导致腹泻，部分种类可致尿路感染，在呼吸系统常致新生儿和小婴儿肺炎，可伴有脓胸，较少致肺脓肿，多在医院环境下发生。 2.7 肺炎克雷伯菌 是肠杆菌科克雷伯杆菌属的一种细菌，属于人类口腔和肠道正常菌群，在致病性克雷伯杆菌中，肺炎克雷伯杆菌感染最为多见，是社区和医院获得性肺炎的重要细菌性病原，尤其是碳青霉烯耐药和高毒力肺炎克雷伯菌，肺部可形成空洞、单个或多个脓腔，与其他细菌比较，并发菌血症机会多。临床实验室分离的肺炎克雷伯菌主要分为3个亚种，分别为肺炎克雷伯菌肺炎亚种、肺炎克雷伯菌硬鼻亚种和肺炎克雷伯菌臭鼻亚种。 2.8 结核分枝杆菌 结核病是由一群关系密切的分枝杆菌引起的，统称为结核分枝杆菌复合群，包含至少13个成员，最常见的为人型、牛型、非洲型及鼠型，对人致病主要为人型，其次为牛型，在呼吸道主要导致原发性肺结核、血型播散性肺结核、支气管内膜结核及胸膜炎等。耐多药结核分枝杆菌是由至少对异烟肼和利福平这两种最有效的结核病药物有抗药性的病菌引起，成为危害人类健康的重要病原。 2.9 铜绿假单胞菌 是一种非发酵革兰阴性杆菌，在自然界分布广泛，各种水、空气、正常人的皮肤、呼吸道和肠道等均有本菌存在。为条件致病菌，是医院内感染的主要病原菌之一。主要的致病因子包括绿脓菌素、脂多糖、弹性蛋白酶和外毒素A，外毒素A是最主要的致病因子，经常引起术后伤口感染，也可引起褥疮、脓肿、化脓性中耳炎等；亦是呼吸机相关性肺炎的常见原因。 非典型病原 儿童呼吸道感染的非典型病原体主要包括肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae，MP)、肺炎衣原体(Chlamydia pneumonia，CP)、沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis)及嗜肺军团菌(Legionella pneumophila，LP)。 3.1 支原体 是一类无细胞壁、多形性、可通过滤菌器的原核细胞型微生物。是目前所知的能在无生命培养基中繁殖的最小的微生物。其属于柔膜体纲支原体目下的支原体属。其中MP是呼吸道感染的常见病原体之一。全球感染率达9.6%~66.7%，且有逐年增高的趋势。全年发病，冬季更多见，每3~7年发生一次大流行。MP感染以学龄儿童多见，潜伏期为2~3周，突出表现为阵发性刺激性咳嗽，以夜间为重，咳少量黏痰或黏液脓性痰，有时痰中带血，也可有呼吸困难、胸痛。发热可持续2~3周，体温正常后仍可遗有咳嗽。严重MP感染可出现肺内肺外并发症的重症肺炎。 3.2 衣原体 是一群体积较小，能通过细菌滤器，细胞内专性寄生，并有独特发育周期的原核细胞型微生物，属于衣原体目衣原体科衣原体属。根据衣原体的抗原构造和DNA同源性的特点，将衣原体属分为4个种，包括沙眼衣原体、CP、鹦鹉热衣原体和家畜衣原体。能引起人类致病的主要是前3种。其中沙眼衣原体可分3个生物亚种，可引起结膜炎和婴幼儿肺炎。CP只有1个血清型，即TWAR组，CP传播方式主要是人与人之间经飞沫或呼吸道分泌物传播，常可呈地方性、散发性流行。CP引起的呼吸道感染约70%是无症状的或仅具有轻度症状，约30%为社区获得性肺炎。 3.3 军团菌 系需氧革兰阴性杆菌，广泛存在于湖泊和河流等天然水源及土壤中，也可在冷热水管道等人造水系统中繁殖。目前已知军团菌属有58个种和3个亚种，70个血清型，能引起人类疾病的约有30种，其中与人类疾病关系最密切的是LP，已确认有15个血清型，其中l型和6型最为常见，在欧美国家感染病例中，1型占80%。LP在自然界存活时间长，常在宿主免疫能力下降时依靠胞内寄生功能产生致病性，全年均可发病，夏秋季多，各年龄段均可以发病，成人发病高于儿童，男多于女。LP能引起社区获得性肺炎，特别是重症肺炎，还可引起医院内感染和旅游性肺炎，其潜伏期大约为2~14 d。可能出现前驱疾病，症状包括头痛、肌痛、虚弱和厌食。除了一些免疫功能低下的患者外，通常会出现发热，并且通常伴有相对的心动过缓。肺炎患者出现胃肠道和神经系统表现应提示军团病。胃肠道症状可能很突出，包括腹泻、恶心、呕吐和腹痛。约50%的患者咳嗽时会产生脓痰，并可能出现胸膜炎性胸痛。头痛可能很突出，并伴有意识模糊、癫痫发作和局灶性神经系统表现。 非典型病原 真菌是一种具有真核、能产孢、无叶绿体的真核生物。目前儿童呼吸道真菌感染的常见种类为假丝酵母菌属(Candida)、荚膜组织胞浆菌(Histoplasma capsulatum)、皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)、球孢子菌属(Coccidioides)、曲霉菌(Aspergillus)和新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)等。真菌侵袭性感染常见于免疫功能受损时，尤其是各种免疫功能缺陷病、中性粒细胞减少、接受长期免疫抑制治疗及人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的儿童；某些特殊情况下，如糖尿病酮症酸中毒患者的血清可刺激毛霉菌的生长。呼吸道真菌感染无明显季节特点。 由于全球气候变化和人类活动范围的扩大，真菌感染的流行病学也在发生变化。组织胞浆菌病和球孢子菌病在北美比较多见，芽生菌病和孢子丝菌病在北美和世界其他地区引起散发性病例，东南亚地区马尔尼菲青霉菌(Penicillium marneffei)病在免疫缺陷(如获得性免疫缺陷综合征)患儿中比较常见，而在南美洲，副球孢子菌经常引起皮肤和骨关节的感染。 4.1 假丝酵母菌感染 假丝酵母菌属菌体呈圆形或卵圆形，直径3~6 μm，革兰阳性，着色不均匀。可形成芽生孢子和假菌丝，经培养假菌丝中间或顶端可形成厚膜孢子。具有侵袭性的菌株在体内易形成假菌丝。 多种假丝酵母菌都能引起临床症状，但儿童以白色假丝酵母菌(Candida albicans)感染最常见。临床表现不一，可表现为局部黏膜感染，也可表现为广泛性播散，累及多系统器官。口咽假丝酵母菌病(鹅口疮)常见于小婴儿，也可见于使用抗菌药物、吸入性糖皮质激素(治疗哮喘或鼻炎)、化疗或放疗的年龄较大儿童以及有细胞免疫缺陷的儿童。侵袭性假丝酵母菌病尚与气管插管、中心静脉置管等有关。 4.2 荚膜组织胞浆菌感染 荚膜组织胞浆菌在自然界广泛分布，在被鸟类或蝙蝠粪便污染的土壤中最容易增殖。35 ℃培养时，可见直径3~5 μm，大小均匀的梨形孢子，人体感染荚膜组织胞浆菌后，一般可在巨噬细胞内或其周围发现其孢子，直径约2~4 μm，卵圆形，大小均一。 大多数病例是在较大量的暴露后数周发病，临床表现较轻，除发热外，体格检查通常无明显异常，但也可能发现啰音或实变证据。某些急性组织胞浆菌病患者可表现出流感样症状，伴呼吸道症状和影像学异常。症状通常在数周内缓解，但疲劳和乏力可能持续数月，尤其是病情更严重者。X线影像学通常显示局灶性浸润及纵隔或肺门淋巴结大。组织胞浆菌病经常被误诊为社区获得性肺炎，只有在经验性抗菌药物治疗无效后才会考虑该诊断。 4.3 隐球菌属感染 隐球菌在世界范围内广泛分布，其中新型隐球菌感染最为多见，其为圆形或卵圆形，单芽，厚壁，有宽阔、折光性的胶质样荚膜。隐球菌大小相差很大，一般直径多为4~7 μm，有些直径可达20 μm。周围荚膜由黏多糖组成，厚约3~5 μm。 隐球菌已成为一个重要的真菌感染病原体，可见于免疫功能正常的儿童。中枢神经系统和肺部是两个最常受累的器官，可表现为致命性脑膜脑炎和/或肺炎。咳嗽、呼吸困难和胸痛是最常见的肺部感染症状，但胸部影像学显示肺部结节或隐球菌性肉芽肿的儿童也可能无呼吸道症状。除了累及中枢神经系统和肺部，隐球菌还可累及皮肤、软组织、骨、关节、骨髓和淋巴结等，腹腔内隐球菌病少见。 4.4 曲霉菌感染 曲霉菌是一种典型的丝状菌，主要以枯死的植物、动物的排泄物及动物尸体为营养源。曲霉菌丝有隔膜，直径3~6 μm，分支呈锐角45°，菌丝两侧平行。 曲霉菌感染多见于宿主免疫抑制情况下。侵袭性曲霉菌病最常累及肺部。患儿表现出多种症状和体征，包括发热、胸痛、呼吸急促、咳嗽和/或咯血。中性粒细胞减少的肺曲霉菌病患儿存在典型三联征：发热、胸痛和咯血。胸部影像学检查常见肺结节和/或浸润影。烟曲霉亦可引起变应性支气管肺曲霉病(allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA)，急性期主要为咳嗽、喘息、咯痰、咯血及发热。可咯出棕色痰栓。曲霉尚可以引起中枢神经系统感染。 4.5 毛霉菌(Mucor)感染 毛霉菌在土壤、粪便、禾草及空气等环境中存在。菌丝粗大不规则，无隔、多核、分枝状，直径约5~60 μm，不产生定形菌落。 毛霉菌感染在儿童中发病率逐渐升高，与免疫受损或其他免疫抑制患儿生存率的提高有关。毛霉菌病的特征为菌丝侵犯血管系统导致宿主组织梗死和坏死。糖尿病酮症患儿容易发生鼻脑型毛霉菌病或肺毛霉菌病，这是一种罕见但通常致死的真菌感染。鼻脑型毛霉菌病表现为急性鼻窦炎，伴发热、鼻充血、脓性鼻分泌物、头痛和鼻窦区疼痛。所有鼻窦均受累，并蔓延至邻近结构。肺毛霉菌病主要表现为发热伴咯血，亦有肺梗死及血栓形成。 4.6 马尔尼菲蓝状菌感染 马尔尼菲蓝状菌，原名马尔尼菲青霉菌，是双相型真菌，在30 ℃时呈现为菌丝形态，而在37 ℃时则为酵母形态。在细胞内菌体呈卵圆形、椭圆形，其大小形状一致，直径约2 μm。而游离于组织细胞外的菌则具有多形性，大小形差异大，直径为1~8 μm。 马尔尼菲蓝状菌可引起全身性真菌感染，主要来自东南亚和中国南方，在免疫功能低下者中会发生蓝状菌病。马尔尼菲蓝状菌的传播方式仍不明确。症状和体征不一，轻则为单纯性皮肤病变，重则发生呼吸衰竭和循环衰竭，儿童和成人的表现相似。呼吸系统受累患儿可出现咳嗽、发热、呼吸困难和胸痛，胸片可显示弥漫性网状结节浸润、局限性或弥漫性肺泡浸润。 END 免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。 TDS2025检测自动化建设与应用论坛主会场，大会第一天下午茶歇前授课时间段预定开始，咨询热线：177 0186 0390。点击图片，查看TDS2024会后报告

摘要：手足口病（HFMD）是由小核糖核酸病毒科肠病毒属的病毒引起的一种病毒感染，主要影响儿童。尽管大多数HFMD病例不会引起大的问题，但肠道病毒71型（EV71）的爆发可能产生高风险的神经系统后遗症，包括脑膜炎、脑炎、肺部疾病和死亡率。在亚洲，由EV71引起的HFMD已经出现为一种高度致病潜力的急性传染病，这需要国际医学界的关注。摘要的主体部分：包括NCBI、PubMed、Google Scholar、ProQuest、Scopus和EBSCO在内的一些在线数据库也被用来通过与主题相关的关键词进行数据挖掘。付费文章是通过Siksha O Anusandhan University的中心图书馆设施获得的。这项工作描述了肠道病毒71的结构、爆发、分子流行病学以及不同的EV71疫苗。已经开发了许多疫苗，如灭活全病毒、减毒活病毒、亚病毒颗粒和DNA疫苗，以治疗患者。在亚太国家，灭活EV71疫苗接种仍然面临疫苗标准化、注册、价格以及病原体监测和测量协调方面的相当大的障碍。简短结论：近几十年来，HFMD已经成为亚太国家的严重健康危害。在中国大陆和其他HFMD高发国家，灭活EV71疫苗将是保护儿童健康的重要工具。在生产灭活EV71疫苗时，中国大陆确保保持高标准的疫苗质量。第三阶段临床研究被用来确认疫苗接种的安全性和有效性。 1.背景 肠道病毒71型（EV71）通常会引起5至7岁以下儿童的手足口病（HFMD）或疱疹性咽峡炎和神经系统异常。它在手、足和口腔处引起严重的皮疹，看起来像水泡。症状还包括发热和疼痛性类似水泡的溃疡。这种病毒可以通过粪便、唾液、痰液、呼吸道飞沫等直接从感染者传播给另一个人。此外，EV71也可以通过与感染者接触的钢、铁、纸、塑料等间接传播。通常，5至7岁年龄组的儿童由于免疫力较低，容易受到EV71病毒的影响，而成人很少受到这种病毒的影响，因为他们大多数具有免疫原性。HFMD会导致严重的健康危害，如中枢神经系统异常、呼吸问题、心血管障碍、无菌性脑膜炎、小脑共济失调、类脊髓灰质炎性瘫痪、急性脑干脑炎、心肺衰竭、暴发性神经源性肺水肿，以及死亡率的增加。HFMD通常在高温、温暖地区或春夏季节2和5中被触发，并且在温暖或潮湿的地区迅速传播。HFMD可能更多由EV71引起，而较少由柯萨奇病毒A16（CVA16）、A5、A6、A7、A9、A10、B1、B2、B3和B5引起。肠道病毒71也被称为肠道病毒A71（EV-A71），属于小核糖核酸病毒科。有时，EV71会在儿童中引起类似脊髓灰质炎的疾病和脑炎。根据Chen等人的说法，EV-A71感染对男孩比女孩构成更高的风险，但这种病毒的作用机制仍不清楚。EV71感染是全球公共卫生的主要威胁。Solomon等人报告称，存在100多种人类肠道病毒血清型，包括3种脊髓灰质炎病毒、23种柯萨奇病毒A（CA）、6种柯萨奇病毒B（CB）、31种回声病毒和39种编号的肠道病毒（EV68-71, EV73-102, EV104-107和EV109）。这些感染主要在儿童中检测到，很少在成人中检测到。此外，Lee等人确定人类肠道病毒在系统发育上分为A、B、C和D四种类型。然而，这些不同的EV71菌株是通过从感染者的唾液、痰液、鼻粘液和粪便材料中收集的细胞培养或PCR检测到的。2019年，Alexandra等人发现EV71可以通过粪-口途径进入宿主体内，最初靶向胃肠道上皮细胞而不是呼吸道。之后，它逐渐感染宿主。 2. 正文 2.1.方法论 对截至2021年的文献进行了基本和全面的概述，以识别EV71的病毒感染。考虑了许多离线和在线数据库。Elsevier、Springer、Taylor & Francis imprints和Hindawi等声誉良好的出版商发表的综述文章和研究论文被视为本综述文章数据收集的主要来源。一些在线数据库，包括NCBI、PubMed、Google Scholar、ProQuest、Scopus和EBSCO，也使用与主题相关的关键词进行了数据挖掘。通过Siksha O Anusandhan University的中心图书馆设施访问了付费文章。会议论文、杂志、网页和书籍章节也作为文献的其他来源进行了审查和访问，以最大化关于当前瓶颈、研究程度和主题潜在效用的信息。在这篇综述中，讨论了肠道病毒71的结构、爆发和分子流行病学以及不同的EV71疫苗。EV71感染是全球公共卫生的主要威胁。感染主要见于儿童，很少见于成人。 3.EV71的结构 肠道病毒71的结构是一种单链RNA病毒，RNA基因组大小约为7.4 kb。Folegatti等人报告称，不同的肠道病毒具有不同的结构、序列、基因组和生物活性。EV71是非包膜的，呈二十面体结构，直径约为20-30 nm。此外，EV71的编码区域分为P1、P2和P3三部分。P1编码4种结构病毒蛋白，如VP1、VP2、VP3和VP4。同样，P2编码3种非结构蛋白，如2A、2B和2C，而P3编码4种非结构蛋白，如3A、3B、3C和3D。P2和P3结合形成用于结构蛋白生产的蛋白酶。此外，EV71的衣壳有60个副本的VP1、VP2、VP3、VP4，结构蛋白结合形成原型。进一步地，5个原型形成一个五聚体，12个五聚体结合形成一个病毒颗粒。相比之下，VP1、VP2和VP3存在于病毒衣壳的外层，这3种蛋白质影响宿主免疫系统。此外，VP1的一些中和表位被用作疫苗的生物标志物。基因型A具有原型菌株（Br Cr），而B具有5个亚基因型（B1至B5），C具有5个亚基因型，如C1、C2、C3、C4和C5。EV71依赖于VP1。此外，RNA基因组的5'和3'端存在一个非翻译区（UTR）。5'UTR具有帽独立翻译的内部核糖体进入位点，并与VPg（病毒蛋白）结合，而3'UTR具有聚A尾。翻译成多蛋白的RNA被病毒2A蛋白酶、3D蛋白酶和3C蛋白酶连续切割。病毒蛋白3D显示RNA依赖性RNA聚合酶活性。进一步地，小核糖核酸病毒科病毒基因组由IRES组成。因此，病毒可以进入宿主细胞并在细胞质中释放病毒基因组，IRES可以被病毒RNA解释。在病毒翻译和复制时，病毒需要IRES特异性反式作用因子（ITAFs）。它需要其他因素，如T细胞限制性细胞内抗原1（TIA-1）和TIA-1相关蛋白（TIAR）进行病毒翻译和复制。TIA-1和TIAR与病毒基因组的5'非翻译区的相互作用可以增加复制。EV71的结构如图1所示。 图1 EV71的结构表示 4.肠道病毒的分类 肠道病毒被分类为多种类型，如脊髓灰质炎病毒（PV）是肠道病毒属的一种微小、非包膜病毒，具有单链正核糖核酸基因组，约为7500nt Picornaviridae科。PV是脊髓灰质炎的致病因素，其中运动神经元是主要靶标。PV运动神经元嗜性部分是由于PVR（PV受体）的表达。在这方面，EV71与EV社区相关，但已被拆分为PV、人类EV属A，分为许多属。此外，肠道病毒68在年轻形式的肠道病毒70中诱导下呼吸道感染，这是极端急性出血性结膜炎流行病的代理，其中EV71（肠道病毒71）在多个国家加剧了无菌性脑膜炎和手足口病（HFMD）和脑炎。无菌性脑膜炎、疱疹性咽峡炎、爆发性肌痛（胸膜痛、Bornholm综合征）、手足口病、心肌炎、心包炎、腹泻、皮疹和鼻窦感染是几种疾病的迹象。在特定的先天性畸形中，也许在糖尿病的一些情况下，它们也可以发挥作用。在所有中，回声病毒引起的疾病是无菌性脑膜炎、有或没有咳嗽的发热感染和皮疹。表1描述了EV71的不同类别。 5.EV71受体与宿主细胞结合 一些重要的EV71病毒受体，如P选择素糖蛋白配体1（PSGL-1）、人类清道夫受体（hSCARB2）、人类树突状细胞特异性细胞间粘附分子-3抓取非整合素（DC-SIGN）、膜联蛋白A2（AnxA2）、硫酸肝素（HS）和唾液酸化糖链，具有与宿主细胞结合的能力。病毒受体与宿主细胞结合后，病毒外壳分离，RNA被释放。如图2所示，在宿主细胞内开始蛋白质翻译和病毒复制。 图2 EV71病毒受体与宿主身体结合过程 6.EV71在不同国家的爆发情况 最初，手足口病（HFMD）是在1957年4月在新西兰发现的，当时有8名儿童感染，而在1960年代，手足口病的主要爆发是由CVA16病毒引起的。1969年，在美国一名9个月大患有脑炎的婴儿中检测到了EV71。该病毒也在加利福尼亚被识别出来，之后它传播到了世界各地。1997年，亚太地区首次发生了手足口病的重大爆发。 1981年，手足口病首次在中国上海被识别出来。后来，在2008年，中国大约检测到488,955例病例，死亡率为126人。2008年至2012年间，中国疾病预防控制中心宣布，大约有7,200,092名感染患者被识别出来，死亡率为2,457人。EV71在中国是C4基因型的流行病。2008年5月3日，中国卫生有关部门通报说，EV71的爆发大多发生在阜阳、安徽、浙江、广东等特定地区。2008年，共发现3,3736例病例，其中22例患者死亡，而42例为严重复杂病例。大约415阜阳市24 h检出患者。2008年5月5日，浙江省发现约6,300名患者死亡率为 26 例，其中 5,151 名患者被发现安徽省手足口病病例8531例在中国被发现，受影响婴儿的年龄小于6岁或2岁。在台湾，1998年发现了大约129,101名手足口病患者，其中405名患者被发现患有脑膜炎和脑炎等神经系统疾病，死亡率为78人。2008年，通过手足口病识别出387名重症患者感染了EV71，台湾的死亡率为14人。1998年在台湾，44.4%的患者被识别为EV71，1999年为2%，2000年为20.5%。 1998年检测到的大多数EV71病例为C型基因，而1/10被识别为B型基因。EV71的死亡率在1998年为78人，2000年为25人，2001年为26人。林和邹将1998年台湾的爆发分为两个阶段。第一阶段是在6月7日，大约有405个重症病例，91%的5岁以下婴儿死亡。此外，发现16%的病例出现在六个月或更小的儿童中，而43%是7-12个月的儿童，65名中有78名儿童因肺水肿或出血而丧生，这些都与致命病毒有关。第二阶段发生在10月4日，在台湾南部发现的病例很少。2011年至2012年间，越南首次发现感染EV71的手足口病儿童，大约有200,000例病例，死亡率为207人。大约在2012年的前7个月，检测到63,780例手足口病病例。越南国家婴儿医院副院长Tran Minh Dien宣布，58.7%的病例是由EV71引起的。在韩国，2009年春季首次发现手足口病感染患者并住院治疗；几天后发现所有患者都因严重并发症死亡。此外，手足口病在1997-2000年发生在日本，在1997年发生在新加坡和马来西亚。陈等人证明，EV71主要在亚太国家看到。而且，目前在中国、香港、韩国和越南发现了EV71的C4基因型，而在日本、马来西亚和台湾发现了B5基因型。在澳大利亚，2013年6月，大约有100名儿童感染了EV71，其中悉尼发现了四例。在柬埔寨，2012年4月至7月间，死亡率为64人，2人存活，他们都是7岁以下的儿童。感染的儿童在24小时内死亡，主要症状是呼吸问题、发热和神经异常。2012年7月6日，在24例中发现了15例EV71阳性。之后，感染率逐渐下降。2012年7月15日，世界卫生组织宣布柬埔寨没有EV71。 7.分子流行病学 肠道病毒71型（Enterovirus 71，EV71）的基因型在不同国家被检测到，如表2所示。1969年，在美国一名患有脑炎的儿童体内检测到EV-A71。之后，在1970年代，感染在美国、欧洲和澳大利亚的儿童中迅速传播。2017年，Shin等人报告称，EV-A71由衣壳蛋白VP1、VP2、VP3和VP4组成，其中VP1具有抗原性和中和因子。此外，Yi等人报告称，基于VP1核苷酸序列，EV-A71可以被分类为A、B和C三个独立的基因组。基因组A包含原型EV-A71菌株（BrCr-CA-70），1969年首次在美国检测到，但直到2008年才在中国检测到。根据Solomon等人的研究，基因组B被细分为B1、B2、B3、B4和B5等亚基因组。此外，基因组C也被分类为C1、C2、C3、C4和C5等亚基因组。而且，C4基因组再次被细分为C4a和C4b谱系。然而，基因组D首次在印度检测到，基因组E和F首次在非洲被确认。此外，EV71在亚太地区更为常见。在亚太地区，直到2008年才检测到基因组A，但自1997年以来就已识别出基因组B和C。此外，自1990-2016年以来，像B3、B4、C1和C2这样的亚群在这一地区迅速传播。同时，C4和C4a也在这一地区流行，其中C4a的核苷酸和氨基酸突变与C4b相对相同。进一步研究发现，C4a向C4b的变化是中国神经病毒性流行病增加的主要原因。从遗传和抗原分析来看，据报道C4a不仅从中国传播到越南，而且在2011年在越南南部的胡志明市高度传播。Bible等人报告称，EV-A71菌株也在亚太地区以外传播。从1963年到1986年，在荷兰检测到B0、B1和B2亚群。此外，在1987年，B基因组被C、C1和C2取代。根据流行病学研究，B1、B2、C1和C2亚群逐渐在欧洲、澳大利亚和美国传播。除此之外，从1997年开始，B3-B5、C4和C5在亚太地区被看到，但在该地区之外没有被看到。渐渐地，EV-A71开始在全球传播。从1900年到2016年，由B0、B1和B2、C2、C3、C4a和C4b亚群引起的感染迅速传播。从分子流行病学研究的基础上，发现突变的EV-A71在全球传播，而B5亚群与B1、B4、C2和C4具有不同的抗原性。 8.EV71中的临床症状 在EV71感染患者中最常见的疾病是发热（81%），伴有皮疹（70%）、失眠（66%）、呕吐（62%）、倦怠（40%）、肌阵挛（60%）和共济失调（42%）。在47名客户中进行了脑脊液（CSF）评估，其中45名为多核细胞增多症，中位数为94/ml，范围在15-920/ml之间。然而，他们中没有人的CSF标本中分离出病毒。CA16最常见的诊断载体是手足口病（HFMD），而CA5、CA9和CA10在其他公认的HFMD肠道病毒中被静态识别为HFMD的来源。EV71和CA16是高度神经毒性病毒，已在患者中引起严重的中枢神经系统问题，这些中枢神经系统并发症已被确定为致命HFMD的主要原因。来自西澳大利亚、日本、马来西亚的临床实验表明，由于CA16和EV71，手足口病（HFMD）的皮疹可能是多变的。由于CA16在手臂和腿部出现的皮疹或红斑，比EV71病毒的大水疱更多，其中皮疹在这些病毒中最常见且呈点状。EV71患者的感染三到四天的特征是口腔、牙龈、腭、丘疹和水疱性黏膜疹在唇部、臀部、脚部的分布。一些主要的临床症状在表3中简要显示。 9.病理机制 肠道病毒71（Enterovirus 71，EV71）的病理机制流程图见图3。EV71主要发生在脑干脑炎，特别影响延髓，并与心肺功能障碍有关。EV71感染在亚洲更为常见，死亡率较高。EV71引起的高烧疾病持续3-10天。手足口病的传播不仅可以通过隔离患者来控制，还可以通过保持适当的卫生习惯，比如定期洗手和经常清洁可接触物体的表面。这种病毒会导致严重的健康危害并导致死亡。EV71是一种神经性病毒，主要目标是影响脑干。EV71可以通过两条途径进入中枢神经系统（CNS）。病毒可以通过血脑屏障进入CNS，也可以通过逆行轴突运输通过外周神经进入。EV71病毒还可以通过外周运动神经传播到CNS，骨骼肌会立即被CNS感染，不仅是通过运动神经元，还可以通过其他神经途径。 图3 肠道病毒71的病理机制流程图 根据马来西亚的尸检研究，在脊髓灰质、脑干、下丘脑、下丘脑和齿状核发现了炎症。神经病毒性被认为是死亡的主要原因。Li等人提出，VP1蛋白中的L97R变异增加了EV71的神经元趋向性，尽管VP1、5' NCR和蛋白酶2A的变异影响病毒的毒力。RNA序列中的变异变化会导致一些神经系统感染。EV71感染引起的肺水肿的作用机制是破坏内侧、腹侧和尾侧延髓，导致血液流向肺部。此外，患有EV71脑干脑炎的儿童也会发展成肺水肿。 也有报道称，异常的细胞因子激活会在肺部产生严重的炎症。从几项研究中发现，患有严重EV71脑炎的儿童具有细胞毒性T淋巴细胞抗原单倍型（CTLA-4）。还有报道称，EV71会引起无菌性脑膜炎和发热，这些是儿童的不良健康影响。根据尸检研究，发现台湾和香港的EV71感染死亡率是由脑干脑炎引起的。肠道病毒不仅受病毒因素的影响，还在其生命周期中增殖宿主因素。病毒和宿主因素的相互作用在病毒复制中起着关键作用。尽管基于细胞的系统和动物模型中组织特异性病毒毒力了解甚少，但未来需要更多的研究。 10 .EV71疫苗 一些EV71感染不仅有症状，而且无症状，并且可以通过疫苗来控制。迄今为止，已经开发了不同的EV71疫苗，如灭活病毒疫苗和病毒样颗粒疫苗、DNA疫苗、亚单位疫苗以及减毒活疫苗。从先前的研究中报告，与其他灭活疫苗相比，灭活全病毒EV71疫苗更有效。从先前的发生情况来看，也发现甲醛灭活EV71疫苗对任何动物模型都非常有效和具有保护性。 另一方面，甲醛灭活EV71疫苗被表达为一种佐剂疫苗，它在III期试验中引起交叉中和抗体的回归。根据报告，中国约有30,000名儿童在灭活EV71疫苗的III期临床试验中被治愈。2015年12月，中国食品药品监督管理局正式调查了2种灭活EV-A71疫苗，这些疫苗抑制了儿童中的严重手足口病。另一方面，在台湾和新加坡开发了甲醛灭活EV71疫苗，这些疫苗进行了I期临床试验，结果对预防EV71感染非常出色。尽管灭活EV71疫苗主要用于保护儿童，但它们有潜力抑制病毒基因组的复制。 病毒样颗粒（VLPs）疫苗与灭活全病毒EV71疫苗完全不同。VLPs疫苗具有衣壳蛋白的所有表面表位，并且比灭活疫苗的效果要小。除此之外，还开发了一些新的EV71疫苗，如DNA疫苗、亚单位疫苗和肽疫苗。EV71疫苗的开发在亚洲国家是积极和正在进行的。发达国家和发展中国家的疫苗研究人员和开发人员必须共同努力，开发一种安全有效的EV71疫苗。 11.结论 EV71是一种对全球婴幼儿和儿童构成生命威胁的疾病。这种病毒感染在亚洲迅速蔓延，导致儿童出现手足口病、神经系统异常等长期健康危害。手足口病是一种病毒性和传染性疾病。儿童在接触病毒后3天内被感染，并保持传染性直到10天。这种感染的主要症状包括发热、流鼻涕、打喷嚏、咳嗽、皮疹、口腔溃疡和肌肉疼痛等。迄今为止，尚未发现针对EV71病毒的特定治疗方法。症状轻微的儿童是非脊髓灰质炎肠道病毒感染的原因之一。大多数儿童可以完全康复，但有些可能会遭受严重的并发症或致命的病毒感染。因此，迫切需要治疗这些病毒感染。EV71疫苗是亚太地区乃至全球儿童的无价之宝。对灭活EV71疫苗的临床研究表明，它是对抗与EV71感染相关的严重手足口病爆发的有用武器。亚洲公司在EV71疫苗开发方面处于领先地位，表明这些亚洲国家的疫苗研发和评估有所改进。尽管如此，其他国家在针对婴儿和儿童的重要目标人群中的市场准入批准和应用面临技术和立法障碍。疫苗的可获得性、将EV71疫苗引入EPI的可能性以及疫苗标准的协调是障碍。因此，国际合作对于控制EV71疫苗在发展中国家的传播至关重要。世界卫生组织应带头制定EV71疫苗质量控制和评估标准。好消息是，美国国立卫生研究院的国家食品和药物控制研究所和国家生物标准与控制研究所正在合作为EV71疫苗制定世界卫生组织的中和抗体标准，这可能有助于标准化疫苗质量控制和评估。目前，只有中国成都研究所开发的日本脑炎（JE）疫苗获得了世界卫生组织的预认证。在成本效益高的EV71疫苗广泛可用之前，世界仍有很长的路要走。 为了推动人用及兽用疫苗行业交流，共同探讨该领域的最新研发进展、产业化现状及未来发展趋势，生物制品圈联合四叶草会展将于2024年8月16日-17日在苏州共同举办“第三届新型疫苗研发峰会”。诚邀全国相关领域专家、学者和企业家共享学术盛会。现将有关事宜通知如下。 名称：2024第三届新型疫苗研发峰会 时间：2024年8月16-17日（周五-周六） 地点：苏州（酒店定向通知） 主办单位：四叶草会展、生物制品圈 媒体支持：药时空、抗体圈、细胞基因研究圈 会议费用：点击二维码即可查询。 报名方式：扫描下方二维码→ 填写表格 → 报名成功（报名志愿者，免交报名费，承担一定工作任务）！ 转发分享福利：疫苗研发企业、科研院校和监管机构人员，前30位报名人员转发分享会议信息可免费参会（不含餐饮）报名后，扫描下方二维码加工作人员微信后，发送截图即可。 组委会获得报名信息后，根据报名信息进行初筛，并进一步与报名者沟通确认，实现精准邀请，最终有机会进入大会微信群（严格审核通过）。 大会日程 已经确定的报告人 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

摘要：手足口病（HFMD）是由小核糖核酸病毒科肠病毒属的病毒引起的一种病毒感染，主要影响儿童。尽管大多数HFMD病例不会引起大的问题，但肠道病毒71型（EV71）的爆发可能产生高风险的神经系统后遗症，包括脑膜炎、脑炎、肺部疾病和死亡率。在亚洲，由EV71引起的HFMD已经出现为一种高度致病潜力的急性传染病，这需要国际医学界的关注。摘要的主体部分：包括NCBI、PubMed、Google Scholar、ProQuest、Scopus和EBSCO在内的一些在线数据库也被用来通过与主题相关的关键词进行数据挖掘。付费文章是通过Siksha O Anusandhan University的中心图书馆设施获得的。这项工作描述了肠道病毒71的结构、爆发、分子流行病学以及不同的EV71疫苗。已经开发了许多疫苗，如灭活全病毒、减毒活病毒、亚病毒颗粒和DNA疫苗，以治疗患者。在亚太国家，灭活EV71疫苗接种仍然面临疫苗标准化、注册、价格以及病原体监测和测量协调方面的相当大的障碍。简短结论：近几十年来，HFMD已经成为亚太国家的严重健康危害。在中国大陆和其他HFMD高发国家，灭活EV71疫苗将是保护儿童健康的重要工具。在生产灭活EV71疫苗时，中国大陆确保保持高标准的疫苗质量。第三阶段临床研究被用来确认疫苗接种的安全性和有效性。 1.背景 肠道病毒71型（EV71）通常会引起5至7岁以下儿童的手足口病（HFMD）或疱疹性咽峡炎和神经系统异常。它在手、足和口腔处引起严重的皮疹，看起来像水泡。症状还包括发热和疼痛性类似水泡的溃疡。这种病毒可以通过粪便、唾液、痰液、呼吸道飞沫等直接从感染者传播给另一个人。此外，EV71也可以通过与感染者接触的钢、铁、纸、塑料等间接传播。通常，5至7岁年龄组的儿童由于免疫力较低，容易受到EV71病毒的影响，而成人很少受到这种病毒的影响，因为他们大多数具有免疫原性。HFMD会导致严重的健康危害，如中枢神经系统异常、呼吸问题、心血管障碍、无菌性脑膜炎、小脑共济失调、类脊髓灰质炎性瘫痪、急性脑干脑炎、心肺衰竭、暴发性神经源性肺水肿，以及死亡率的增加。HFMD通常在高温、温暖地区或春夏季节2和5中被触发，并且在温暖或潮湿的地区迅速传播。HFMD可能更多由EV71引起，而较少由柯萨奇病毒A16（CVA16）、A5、A6、A7、A9、A10、B1、B2、B3和B5引起。肠道病毒71也被称为肠道病毒A71（EV-A71），属于小核糖核酸病毒科。有时，EV71会在儿童中引起类似脊髓灰质炎的疾病和脑炎。根据Chen等人的说法，EV-A71感染对男孩比女孩构成更高的风险，但这种病毒的作用机制仍不清楚。EV71感染是全球公共卫生的主要威胁。Solomon等人报告称，存在100多种人类肠道病毒血清型，包括3种脊髓灰质炎病毒、23种柯萨奇病毒A（CA）、6种柯萨奇病毒B（CB）、31种回声病毒和39种编号的肠道病毒（EV68-71, EV73-102, EV104-107和EV109）。这些感染主要在儿童中检测到，很少在成人中检测到。此外，Lee等人确定人类肠道病毒在系统发育上分为A、B、C和D四种类型。然而，这些不同的EV71菌株是通过从感染者的唾液、痰液、鼻粘液和粪便材料中收集的细胞培养或PCR检测到的。2019年，Alexandra等人发现EV71可以通过粪-口途径进入宿主体内，最初靶向胃肠道上皮细胞而不是呼吸道。之后，它逐渐感染宿主。 2. 正文 2.1. 方法论 对截至2021年的文献进行了基本和全面的概述，以识别EV71的病毒感染。考虑了许多离线和在线数据库。Elsevier、Springer、Taylor & Francis imprints和Hindawi等声誉良好的出版商发表的综述文章和研究论文被视为本综述文章数据收集的主要来源。一些在线数据库，包括NCBI、PubMed、Google Scholar、ProQuest、Scopus和EBSCO，也使用与主题相关的关键词进行了数据挖掘。通过Siksha O Anusandhan University的中心图书馆设施访问了付费文章。会议论文、杂志、网页和书籍章节也作为文献的其他来源进行了审查和访问，以最大化关于当前瓶颈、研究程度和主题潜在效用的信息。在这篇综述中，讨论了肠道病毒71的结构、爆发和分子流行病学以及不同的EV71疫苗。EV71感染是全球公共卫生的主要威胁。感染主要见于儿童，很少见于成人。 3.EV71的结构 肠道病毒71的结构是一种单链RNA病毒，RNA基因组大小约为7.4 kb。Folegatti等人报告称，不同的肠道病毒具有不同的结构、序列、基因组和生物活性。EV71是非包膜的，呈二十面体结构，直径约为20-30 nm。此外，EV71的编码区域分为P1、P2和P3三部分。P1编码4种结构病毒蛋白，如VP1、VP2、VP3和VP4。同样，P2编码3种非结构蛋白，如2A、2B和2C，而P3编码4种非结构蛋白，如3A、3B、3C和3D。P2和P3结合形成用于结构蛋白生产的蛋白酶。此外，EV71的衣壳有60个副本的VP1、VP2、VP3、VP4，结构蛋白结合形成原型。进一步地，5个原型形成一个五聚体，12个五聚体结合形成一个病毒颗粒。相比之下，VP1、VP2和VP3存在于病毒衣壳的外层，这3种蛋白质影响宿主免疫系统。此外，VP1的一些中和表位被用作疫苗的生物标志物。基因型A具有原型菌株（Br Cr），而B具有5个亚基因型（B1至B5），C具有5个亚基因型，如C1、C2、C3、C4和C5。EV71依赖于VP1。此外，RNA基因组的5'和3'端存在一个非翻译区（UTR）。5'UTR具有帽独立翻译的内部核糖体进入位点，并与VPg（病毒蛋白）结合，而3'UTR具有聚A尾。翻译成多蛋白的RNA被病毒2A蛋白酶、3D蛋白酶和3C蛋白酶连续切割。病毒蛋白3D显示RNA依赖性RNA聚合酶活性。进一步地，小核糖核酸病毒科病毒基因组由IRES组成。因此，病毒可以进入宿主细胞并在细胞质中释放病毒基因组，IRES可以被病毒RNA解释。在病毒翻译和复制时，病毒需要IRES特异性反式作用因子（ITAFs）。它需要其他因素，如T细胞限制性细胞内抗原1（TIA-1）和TIA-1相关蛋白（TIAR）进行病毒翻译和复制。TIA-1和TIAR与病毒基因组的5'非翻译区的相互作用可以增加复制。EV71的结构如图1所示。 图1 EV71的结构表示 4.肠道病毒的分类 肠道病毒被分类为多种类型，如脊髓灰质炎病毒（PV）是肠道病毒属的一种微小、非包膜病毒，具有单链正核糖核酸基因组，约为7500nt Picornaviridae科。PV是脊髓灰质炎的致病因素，其中运动神经元是主要靶标。PV运动神经元嗜性部分是由于PVR（PV受体）的表达。在这方面，EV71与EV社区相关，但已被拆分为PV、人类EV属A，分为许多属。此外，肠道病毒68在年轻形式的肠道病毒70中诱导下呼吸道感染，这是极端急性出血性结膜炎流行病的代理，其中EV71（肠道病毒71）在多个国家加剧了无菌性脑膜炎和手足口病（HFMD）和脑炎。无菌性脑膜炎、疱疹性咽峡炎、爆发性肌痛（胸膜痛、Bornholm综合征）、手足口病、心肌炎、心包炎、腹泻、皮疹和鼻窦感染是几种疾病的迹象。在特定的先天性畸形中，也许在糖尿病的一些情况下，它们也可以发挥作用。在所有中，回声病毒引起的疾病是无菌性脑膜炎、有或没有咳嗽的发热感染和皮疹。表1描述了EV71的不同类别。 5.EV71受体与宿主细胞结合 一些重要的EV71病毒受体，如P选择素糖蛋白配体1（PSGL-1）、人类清道夫受体（hSCARB2）、人类树突状细胞特异性细胞间粘附分子-3抓取非整合素（DC-SIGN）、膜联蛋白A2（AnxA2）、硫酸肝素（HS）和唾液酸化糖链，具有与宿主细胞结合的能力。病毒受体与宿主细胞结合后，病毒外壳分离，RNA被释放。如图2所示，在宿主细胞内开始蛋白质翻译和病毒复制。 图2 EV71病毒受体与宿主身体结合过程 6.EV71在不同国家的爆发情况 最初，手足口病（HFMD）是在1957年4月在新西兰发现的，当时有8名儿童感染，而在1960年代，手足口病的主要爆发是由CVA16病毒引起的。1969年，在美国一名9个月大患有脑炎的婴儿中检测到了EV71。该病毒也在加利福尼亚被识别出来，之后它传播到了世界各地。1997年，亚太地区首次发生了手足口病的重大爆发。 1981年，手足口病首次在中国上海被识别出来。后来，在2008年，中国大约检测到488,955例病例，死亡率为126人。2008年至2012年间，中国疾病预防控制中心宣布，大约有7,200,092名感染患者被识别出来，死亡率为2,457人。EV71在中国是C4基因型的流行病。2008年5月3日，中国卫生有关部门通报说，EV71的爆发大多发生在阜阳、安徽、浙江、广东等特定地区。2008年，共发现3,3736例病例，其中22例患者死亡，而42例为严重复杂病例。大约415阜阳市24 h检出患者。2008年5月5日，浙江省发现约6,300名患者死亡率为 26 例，其中 5,151 名患者被发现安徽省手足口病病例8531例在中国被发现，受影响婴儿的年龄小于6岁或2岁。在台湾，1998年发现了大约129,101名手足口病患者，其中405名患者被发现患有脑膜炎和脑炎等神经系统疾病，死亡率为78人。2008年，通过手足口病识别出387名重症患者感染了EV71，台湾的死亡率为14人。1998年在台湾，44.4%的患者被识别为EV71，1999年为2%，2000年为20.5%。 1998年检测到的大多数EV71病例为C型基因，而1/10被识别为B型基因。EV71的死亡率在1998年为78人，2000年为25人，2001年为26人。林和邹将1998年台湾的爆发分为两个阶段。第一阶段是在6月7日，大约有405个重症病例，91%的5岁以下婴儿死亡。此外，发现16%的病例出现在六个月或更小的儿童中，而43%是7-12个月的儿童，65名中有78名儿童因肺水肿或出血而丧生，这些都与致命病毒有关。第二阶段发生在10月4日，在台湾南部发现的病例很少。2011年至2012年间，越南首次发现感染EV71的手足口病儿童，大约有200,000例病例，死亡率为207人。大约在2012年的前7个月，检测到63,780例手足口病病例。越南国家婴儿医院副院长Tran Minh Dien宣布，58.7%的病例是由EV71引起的。在韩国，2009年春季首次发现手足口病感染患者并住院治疗；几天后发现所有患者都因严重并发症死亡。此外，手足口病在1997-2000年发生在日本，在1997年发生在新加坡和马来西亚。陈等人证明，EV71主要在亚太国家看到。而且，目前在中国、香港、韩国和越南发现了EV71的C4基因型，而在日本、马来西亚和台湾发现了B5基因型。在澳大利亚，2013年6月，大约有100名儿童感染了EV71，其中悉尼发现了四例。在柬埔寨，2012年4月至7月间，死亡率为64人，2人存活，他们都是7岁以下的儿童。感染的儿童在24小时内死亡，主要症状是呼吸问题、发热和神经异常。2012年7月6日，在24例中发现了15例EV71阳性。之后，感染率逐渐下降。2012年7月15日，世界卫生组织宣布柬埔寨没有EV71。 7.分子流行病学 肠道病毒71型（Enterovirus 71，EV71）的基因型在不同国家被检测到，如表2所示。1969年，在美国一名患有脑炎的儿童体内检测到EV-A71。之后，在1970年代，感染在美国、欧洲和澳大利亚的儿童中迅速传播。2017年，Shin等人报告称，EV-A71由衣壳蛋白VP1、VP2、VP3和VP4组成，其中VP1具有抗原性和中和因子。此外，Yi等人报告称，基于VP1核苷酸序列，EV-A71可以被分类为A、B和C三个独立的基因组。基因组A包含原型EV-A71菌株（BrCr-CA-70），1969年首次在美国检测到，但直到2008年才在中国检测到。根据Solomon等人的研究，基因组B被细分为B1、B2、B3、B4和B5等亚基因组。此外，基因组C也被分类为C1、C2、C3、C4和C5等亚基因组。而且，C4基因组再次被细分为C4a和C4b谱系。然而，基因组D首次在印度检测到，基因组E和F首次在非洲被确认。此外，EV71在亚太地区更为常见。在亚太地区，直到2008年才检测到基因组A，但自1997年以来就已识别出基因组B和C。此外，自1990-2016年以来，像B3、B4、C1和C2这样的亚群在这一地区迅速传播。同时，C4和C4a也在这一地区流行，其中C4a的核苷酸和氨基酸突变与C4b相对相同。进一步研究发现，C4a向C4b的变化是中国神经病毒性流行病增加的主要原因。从遗传和抗原分析来看，据报道C4a不仅从中国传播到越南，而且在2011年在越南南部的胡志明市高度传播。Bible等人报告称，EV-A71菌株也在亚太地区以外传播。从1963年到1986年，在荷兰检测到B0、B1和B2亚群。此外，在1987年，B基因组被C、C1和C2取代。根据流行病学研究，B1、B2、C1和C2亚群逐渐在欧洲、澳大利亚和美国传播。除此之外，从1997年开始，B3-B5、C4和C5在亚太地区被看到，但在该地区之外没有被看到。渐渐地，EV-A71开始在全球传播。从1900年到2016年，由B0、B1和B2、C2、C3、C4a和C4b亚群引起的感染迅速传播。从分子流行病学研究的基础上，发现突变的EV-A71在全球传播，而B5亚群与B1、B4、C2和C4具有不同的抗原性。 8.EV71中的临床症状 在EV71感染患者中最常见的疾病是发热（81%），伴有皮疹（70%）、失眠（66%）、呕吐（62%）、倦怠（40%）、肌阵挛（60%）和共济失调（42%）。在47名客户中进行了脑脊液（CSF）评估，其中45名为多核细胞增多症，中位数为94/ml，范围在15-920/ml之间。然而，他们中没有人的CSF标本中分离出病毒。CA16最常见的诊断载体是手足口病（HFMD），而CA5、CA9和CA10在其他公认的HFMD肠道病毒中被静态识别为HFMD的来源。EV71和CA16是高度神经毒性病毒，已在患者中引起严重的中枢神经系统问题，这些中枢神经系统并发症已被确定为致命HFMD的主要原因。来自西澳大利亚、日本、马来西亚的临床实验表明，由于CA16和EV71，手足口病（HFMD）的皮疹可能是多变的。由于CA16在手臂和腿部出现的皮疹或红斑，比EV71病毒的大水疱更多，其中皮疹在这些病毒中最常见且呈点状。EV71患者的感染三到四天的特征是口腔、牙龈、腭、丘疹和水疱性黏膜疹在唇部、臀部、脚部的分布。一些主要的临床症状在表3中简要显示。 9.病理机制 肠道病毒71（Enterovirus 71，EV71）的病理机制流程图见图3。EV71主要发生在脑干脑炎，特别影响延髓，并与心肺功能障碍有关。EV71感染在亚洲更为常见，死亡率较高。EV71引起的高烧疾病持续3-10天。手足口病的传播不仅可以通过隔离患者来控制，还可以通过保持适当的卫生习惯，比如定期洗手和经常清洁可接触物体的表面。这种病毒会导致严重的健康危害并导致死亡。EV71是一种神经性病毒，主要目标是影响脑干。EV71可以通过两条途径进入中枢神经系统（CNS）。病毒可以通过血脑屏障进入CNS，也可以通过逆行轴突运输通过外周神经进入。EV71病毒还可以通过外周运动神经传播到CNS，骨骼肌会立即被CNS感染，不仅是通过运动神经元，还可以通过其他神经途径。 图3 肠道病毒71的病理机制流程图 根据马来西亚的尸检研究，在脊髓灰质、脑干、下丘脑、下丘脑和齿状核发现了炎症。神经病毒性被认为是死亡的主要原因。Li等人提出，VP1蛋白中的L97R变异增加了EV71的神经元趋向性，尽管VP1、5' NCR和蛋白酶2A的变异影响病毒的毒力。RNA序列中的变异变化会导致一些神经系统感染。EV71感染引起的肺水肿的作用机制是破坏内侧、腹侧和尾侧延髓，导致血液流向肺部。此外，患有EV71脑干脑炎的儿童也会发展成肺水肿。 也有报道称，异常的细胞因子激活会在肺部产生严重的炎症。从几项研究中发现，患有严重EV71脑炎的儿童具有细胞毒性T淋巴细胞抗原单倍型（CTLA-4）。还有报道称，EV71会引起无菌性脑膜炎和发热，这些是儿童的不良健康影响。根据尸检研究，发现台湾和香港的EV71感染死亡率是由脑干脑炎引起的。肠道病毒不仅受病毒因素的影响，还在其生命周期中增殖宿主因素。病毒和宿主因素的相互作用在病毒复制中起着关键作用。尽管基于细胞的系统和动物模型中组织特异性病毒毒力了解甚少，但未来需要更多的研究。 10.EV71疫苗 一些EV71感染不仅有症状，而且无症状，并且可以通过疫苗来控制。迄今为止，已经开发了不同的EV71疫苗，如灭活病毒疫苗和病毒样颗粒疫苗、DNA疫苗、亚单位疫苗以及减毒活疫苗。从先前的研究中报告，与其他灭活疫苗相比，灭活全病毒EV71疫苗更有效。从先前的发生情况来看，也发现甲醛灭活EV71疫苗对任何动物模型都非常有效和具有保护性。 另一方面，甲醛灭活EV71疫苗被表达为一种佐剂疫苗，它在III期试验中引起交叉中和抗体的回归。根据报告，中国约有30,000名儿童在灭活EV71疫苗的III期临床试验中被治愈。2015年12月，中国食品药品监督管理局正式调查了2种灭活EV-A71疫苗，这些疫苗抑制了儿童中的严重手足口病。另一方面，在台湾和新加坡开发了甲醛灭活EV71疫苗，这些疫苗进行了I期临床试验，结果对预防EV71感染非常出色。尽管灭活EV71疫苗主要用于保护儿童，但它们有潜力抑制病毒基因组的复制。 病毒样颗粒（VLPs）疫苗与灭活全病毒EV71疫苗完全不同。VLPs疫苗具有衣壳蛋白的所有表面表位，并且比灭活疫苗的效果要小。除此之外，还开发了一些新的EV71疫苗，如DNA疫苗、亚单位疫苗和肽疫苗。EV71疫苗的开发在亚洲国家是积极和正在进行的。发达国家和发展中国家的疫苗研究人员和开发人员必须共同努力，开发一种安全有效的EV71疫苗。 11.结论 EV71是一种对全球婴幼儿和儿童构成生命威胁的疾病。这种病毒感染在亚洲迅速蔓延，导致儿童出现手足口病、神经系统异常等长期健康危害。手足口病是一种病毒性和传染性疾病。儿童在接触病毒后3天内被感染，并保持传染性直到10天。这种感染的主要症状包括发热、流鼻涕、打喷嚏、咳嗽、皮疹、口腔溃疡和肌肉疼痛等。迄今为止，尚未发现针对EV71病毒的特定治疗方法。症状轻微的儿童是非脊髓灰质炎肠道病毒感染的原因之一。大多数儿童可以完全康复，但有些可能会遭受严重的并发症或致命的病毒感染。因此，迫切需要治疗这些病毒感染。EV71疫苗是亚太地区乃至全球儿童的无价之宝。对灭活EV71疫苗的临床研究表明，它是对抗与EV71感染相关的严重手足口病爆发的有用武器。亚洲公司在EV71疫苗开发方面处于领先地位，表明这些亚洲国家的疫苗研发和评估有所改进。尽管如此，其他国家在针对婴儿和儿童的重要目标人群中的市场准入批准和应用面临技术和立法障碍。疫苗的可获得性、将EV71疫苗引入EPI的可能性以及疫苗标准的协调是障碍。因此，国际合作对于控制EV71疫苗在发展中国家的传播至关重要。世界卫生组织应带头制定EV71疫苗质量控制和评估标准。好消息是，美国国立卫生研究院的国家食品和药物控制研究所和国家生物标准与控制研究所正在合作为EV71疫苗制定世界卫生组织的中和抗体标准，这可能有助于标准化疫苗质量控制和评估。目前，只有中国成都研究所开发的日本脑炎（JE）疫苗获得了世界卫生组织的预认证。在成本效益高的EV71疫苗广泛可用之前，世界仍有很长的路要走。 目前疫苗研发仍然面临着一些挑战，如多种重要的病原体尚无有效疫苗、病原体的变异不断出现需要通用型疫苗等。为了推动人用及兽用疫苗行业交流，共同探讨该领域的最新研发进展、产业化现状及未来发展趋势，生物制品圈联合四叶草会展将于2024年8月16日-17日在苏州共同举办“第三届新型疫苗研发峰会”。诚邀全国相关领域专家、学者和企业家共享学术盛会。现将有关事宜通知如下。 名称：2024第三届新型疫苗研发峰会 时间：2024年8月16-17日（周五-周六） 地点：苏州（酒店定向通知） 主办单位：四叶草会展、生物制品圈 媒体支持：药时空、抗体圈、细胞基因研究圈 会议费用：点击二维码即可查询。 报名方式：扫描下方二维码或点击文章最底部“阅读原文”→ 填写表格 → 报名成功（报名志愿者，免交报名费，承担一定工作任务）！ 转发分享福利：疫苗研发企业、科研院校和监管机构人员，前30位报名人员转发分享会议信息可免费参会（不含餐饮）报名后，扫描下方二维码加工作人员微信后，发送截图即可。 组委会获得报名信息后，根据报名信息进行初筛，并进一步与报名者沟通确认，实现精准邀请，最终有机会进入大会微信群（严格审核通过）。 大会日程 已经确定的报告人 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。