Hypopharyngeal Carcinoma

9月11日，根据药渡数据，康方生物在药物临床试验登记与信息公示平台上登记了一项III期研究：PD-1/VEGF双抗药物AK112（依沃西单抗）+CD47单抗AK117（莱法利单抗/Ligufalimab）vs PD-1抑制剂帕博利珠单抗一线治疗PD-L1表达阳性复发/转移性头颈部鳞状细胞癌，预计目标入组510人。 据悉，这是全球首个启动的CD47实体瘤III期研究，也是PD-1/VEGF双抗药物AK112的第5项头对头III期临床研究。 关于AK112 AK112是康方生物自主研发的、全球首创PD-1/VEGF双特异性肿瘤免疫治疗药物。 2022年12月，康方生物与Summit Therapeutics达成合作协议，授予后者美国、加拿大、欧洲和日本的开发和商业化AK112的独家许可权，交易总金额高达50亿美元。 今年5月，AK112获得NMPA批准上市，用于治疗EGFR-TKI治疗进展的局部晚期或转移性nsq-NSCLC，成为全球首个获批上市的“肿瘤免疫+抗血管生成“协同抗肿瘤机制的双特异性抗体新药。 先前一周，AK112头对头对比帕博利珠单抗单药，在非小细胞肺癌领域中取得了决胜性PFS优势，在肺鳞癌中PFS风险比更是达到了0.48。基于该项结果，康方已提交AK112单药一线治疗PD-L1表达阳性的晚期NSCLC的sNDA，获得优先审评，并继续推进有关于AK112在鳞状非小细胞肺癌的III期研究。 与此同时，AK112还在同步进行多项III期NSCLC研究，除了已启动的头颈鳞癌，亟待启动的还有胆道癌和胰腺癌的III期临床研究。 关于AK117 CD47是一种广泛表达的跨膜糖蛋白，通过与SIRPα的相互作用向巨噬细胞传递抗吞噬信号。CD47在肿瘤细胞中高表达，同时其过表达与预后不良相关。目前世界范围内正积极开发CD47抗体在癌症治疗中的作用，其中血液毒性是其最具挑战的问题。 康方生物自主研发的AK117是一种新型人源化IgG4抗CD47抗体，无血凝作用，可诱导巨噬细胞对肿瘤细胞的强大吞噬作用，无需较低的预剂量来预防贫血，且抗肿瘤活性良好。 此外，AK117单药或联合AK112在小鼠模型中抗肿瘤疗效明显，抗肿瘤活性良好。 关于头颈部鳞癌 头颈部鳞状细胞癌是最常见的一类头颈部肿瘤。起源于上皮细胞，常发生于口腔、咽部和喉部等部位。排除皮肤和甲状腺，>90％的头颈部恶性肿瘤属于鳞状细胞（表皮样）癌，其他类型大多为腺癌、肉瘤和淋巴瘤。 中国国家癌症中心2022年发布的数据显示，中国唇癌/口腔癌、喉癌、口咽癌和下咽癌的新发病例和死亡病例数分别约为7.8万例和4.0万例。 且由于早期症状不典型，大多数患者确诊时已处于局部晚期。以标准剂量顺铂为基础的同期放化疗是局部晚期头颈部鳞状细胞癌患者的标准非手术治疗模式，但仍有一半患者在初次治疗2年内发生复发或转移。对于新型的有效治疗方法，仍然存在较大临床需求。 临床进展 在ESMO大会上，康方生物将口头报告AK112+AK117作为PD-L1阳性复发/转移性头颈部鳞状细胞癌一线治疗的安全性和有效性。 根据摘要，截至2024年3月19日，共招募了30名参与者。在接受AK117+AK112联用治疗的20名患者中，ORR为60%，DCR为90%，DOR未达到，mPFS达7.1个月。 20（66.6%）名患者发生TRAE， 1名患者经历了3-4级TRAE。没有因TRAE而导致治疗中断或死亡。最常见的TRAE是蛋白尿和甲状腺功能减退症。 根据临床试验登记与信息公示平台，即将开展的III期联合研究设计如下所示： 参考资料 康方生物官网 抗EGFR单抗治疗局部晚期头颈部鳞状细胞癌临床共识（2023年版） 2024 ESMO摘要集

2024 年 ESMO 年会将于当地时间 9 月 13 日至 17 日在西班牙巴塞罗那召开。本次大会上，康方生物将首次公布依沃西（PD-1/VEGF 双抗）联合莱法利单抗（CD47 单抗）治疗多种实体瘤的研究结果。其中，依沃西联合或不联合莱法利单抗与 FOLFOXIRI 联合作为转移性结直肠癌一线治疗的 2 期研究入选了口头报告。数据显示，两组的 ORR 分别为 81.8%、88.2%，DCR 均为 100%。 依沃西联合或不联合莱法利单抗用于结直肠癌一线治疗 截图来源：ESMO 大会官网 FOLFOXIRI 加贝伐珠单抗是转移性结直肠癌的标准一线治疗。而免疫疗法对微卫星稳定 (MSS) 转移性结直肠癌的益处仍不清楚。依沃西（Ivonescimab）是一种靶向 PD-1 和 VEGF 的四聚体双特异性抗体。莱法利（Ligufalimab ）是一种靶向 CD47 的新型人源化 IgG4 单克隆抗体。 本次入选大会口头报告的是一项开放标签、多中心、2 期随机研究。在该研究中，未经治疗的 mCRC 患者被随机分配 (1:1) 接受 FOLFOXIRI + 依沃西 (A 组) 或 FOLFOXIRI +依沃西 +莱法利 (B 组) 治疗，最多 8 个周期，然后用 5-氟尿嘧啶 +依沃西联合 (B 组) 或不联合莱法利 (A 组) 进行维持治疗。主要终点是 RECIST v1.1 的客观缓解率 (ORR) 和安全性。 截至 2024 年 2 月 29 日，40 名 mCRC 患者入组并随机分配到 A 组 (n=22) 和 B 组 (n=18)。A 组 11 例（50%）患者发生 KRAS/BRAF 突变，B 组 11 例（61.1%）患者发生 KRAS/BRAF 突变。除 1 例患者状态不明外，其余患者均为 MSS。A 组和 B 组的中位随访时间分别为 9 个月和 9.6 个月。B 组 1 例患者未进行基线后肿瘤评估。有效性数据显示： A 组的 ORR 为 81.8%（18/22），B 组的 ORR 为 88.2%（15/17）。两组的疾病控制率（DCR）均为 100%。中位无进展生存期（PFS）和总生存期尚未成熟。  A 组 9 个月的 PFS 率为 81.4%（95% CI：52.1%-93.7%），B 组为 86.2%（95% CI：55%-96.4%）。 安全性数据显示： A 组共有 18 名患者（81.8%）和 B 组共有 18 名患者（100%）出现至少一次治疗相关不良事件 (TRAE)；B 组中仅有 1 名患者因 TRAE 停止治疗。 A 组中有 12 名 (54.5%) 患者和 B 组中有 8 名 (44.4%) 患者出现 ≥3 级 TRAE。最常见的 3/4 级 TRAE（发生率≥10%）包括中性粒细胞计数减少、白细胞计数减少、腹泻和高血压。 研究认为，依沃西与联合或不联合莱法利，与 FOLFOXIRI 联合治疗作为 mCRC 患者的一线治疗，均显示出良好的疗效和可耐受的安全性。 依沃西联合莱法利单抗作为 PD-L1 阳性复发/转移性头颈部鳞状细胞癌一线治疗 截图来源：ESMO 大会官网 尽管 PD-1 抑制剂已被批准作为复发/转移性头颈部鳞状细胞癌（R/M HNSCC）的一线治疗，中位总生存期约为 12 个月，但仍需要新的治疗策略来进一步提高生存获益。CD47 是一种在 HNSCC 中过度表达的巨噬细胞免疫检查点，可能与免疫抑制状态相关，包括 PD-(L)1 表达升高。 本次大会中，依沃西联合莱法利单抗的一项开放、多中心 II 期研究入选了壁报，该研究旨在依沃西+莱法利单抗对 PD-L1 阳性 R/M HNSCC 患者的疗效和安全性。在这项研究中，入组的是符合条件的 PD-L1 阳性疾病（CPS≥1）的 R/M HNSCC 患者，包括口咽癌、下咽癌、喉癌或口腔癌。患者接受依沃西（10 mg/kg Q3W）单药治疗或与莱法利单抗（45 mg/kg Q3W） 联合治疗。主要终点是研究者根据 RECIST v1.1 评估的 ORR。 截至 2024 年 3 月 19 日，入组患者 30 人，中位年龄为 60 岁，100% 的患者为 ECOG 1，56.7% 的患者为 CPS≥20。有效性数据显示： 依沃西单药组 10 例患者 ORR 为 30.0%，DCR 为 80.0%，中位 DoR 未达，中位 PFS 为 5.0 个月。 依沃西+莱法利单抗组 20 例患者 ORR 和 DCR 分别为 60.0% 和 90.0%，中位 DoR 未达，中位 PFS 为 7.1 个月，6 个月 PFS 率为 71.8%。 依沃西+莱法利单抗组 11 例 CPS≥20 患者 ORR 和 DCR 分别为 72.7% 和 81.8%，9 例 1≤CPS<20 患者 ORR 和 DCR 分别为 44.4% 和 100.0%。 安全性数据显示：所有患者中，有 20 名 (66.6%) 患者发生了治疗TRAE，1 名患者经历了 3-4 级 TRAE，没有 TRAE 导致治疗停止或死亡；最常见的 TRAE 是蛋白尿和甲状腺功能减退。 研究认为，依沃西联合或不联合莱法利单抗对 PD-L1 阳性 R/M HNSCC 患者表现出了良好的抗肿瘤活性，且安全性良好。 来 Insight 数据库，一键直达 ESMO 大会数据 本届 ESMO 大会的常规摘要正文已于 9 月 9 日起公布，LBA 正文将会于 9 月 13 日起陆续公布。Insight 数据库临床试验结果模块正在持续更新 2024 ESMO 数据中。目前已经上线快速筛选项，一键直达 2024 ESMO 最新临床结果数据，欢迎点击阅读原文，申请试用！ 截图来源：Insight 数据库 封面来源：企业 Logo 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 编辑：馨药 PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验 点击阅读原文，立刻解锁！

转载自：医学界日前，中山大学肿瘤防治中心马骏院士团队携手全国多家医疗机构共同完成了全球首个PD-1抑制剂联合放化疗治疗局部晚期鼻咽癌（LANPC）的III期临床试验——CONTINUUM研究，首次创新局晚期鼻咽癌患者“增效”治疗策略，显著提高了鼻咽癌患者的无事件生存率。这项研究成果应邀于2023年美国临床肿瘤学年会（ASCO）做口头报告，入选ASCO的最新突破摘要（LBA），并被评为Best of ASCO，是当年中国唯一获此殊荣的研究。并于北京时间2024年5月31日在线发表于国际顶尖医学期刊《柳叶刀》（THE LANCET）。鼻咽癌是中国高发恶性肿瘤，年新发病人数超过6万例，其中75%患者诊断时已属局部晚期，治疗需求迫切。目前美国、中国、欧洲的指南推荐局部晚期鼻咽癌采用诱导化疗及同期放化疗作为1类推荐的方案。但是，即使接受了上述标准治疗以后，仍有20%的病人会出现局部区域复发或者远处转移。因此，局晚期鼻咽癌患者如何进一步提高生存成为重要科学问题。CONTINUUM研究在局晚期鼻咽癌领域做出巨大突破，显著提高了患者的无事件生存率。鉴于CONTINUUM研究的重大意义，我们特别邀请了该研究的Leading PI中山大学肿瘤防治中心的马骏院士，为我们进行深入解读。我国是鼻咽癌的高发国家，近75%的患者初诊时已是局晚期鼻咽癌，CONTINUUM研究是全球首个PD-1抑制剂联合放化疗治疗局晚期鼻咽癌的III期临床研究，近期这项研究发表于国际顶级医学期刊The Lancet，请您谈谈设计这项研究的初衷以及这项研究对于我国局晚期鼻咽癌患者的诊疗有何重要意义？马骏院士：当前，尽管诱导化疗结合同期放化疗是局部区域晚期鼻咽癌的标准疗法，仍有大约20%的患者会出现转移或复发，迫切需要更有效治疗。CONTINUUM研究正是基于这一需求，首次在该人群中引入了PD-1抑制剂。正是基于这样的背景，我们设计了CONTINUUM研究。这项研究在既往的标准放化疗基础上，加用了新型的免疫治疗药物——PD-1抑制剂信迪利单抗。此创新性尝试显著提升了局部晚期鼻咽癌患者的三年无事件生存率，增幅达到了10%。这也是首个在局部晚期鼻咽癌中进行的III期临床试验，证实了PD-1抑制剂在该治疗领域中的价值。全球每年约有120,000多鼻咽癌患者，其中75%是局部区域晚期，也就是说，预计有近84,000名患者可能因这项研究而受益。此外，这项研究不仅展示了中国本土的原创性成果，还是全球首个在局部晚期鼻咽癌中取得阳性结果的PD-1抑制剂联合放化疗III期临床试验，进一步巩固了中国在鼻咽癌治疗领域的领先地位。CONTINUUM研究的成果能够发表在国际顶级权威医学期刊《柳叶刀》(THE LANCET)上，表明它得到了国际同行的高度认可，这无疑将增强我国临床医生在使用这些药物时的信心。CONTINUUM研究的治疗方案与传统的治疗方案相比，具体有哪些创新之处，如何针对性地解决了我国鼻咽癌患者所面临的治疗难题？马骏院士：CONTINUUM研究相较于传统治疗方案，在设计上展现出了显著的创新性和针对性，尤其是在解决我国鼻咽癌患者的治疗挑战方面。在此之前，已有三项大型III期临床试验（KEYNOTE-412、JAVELIN Head&Neck100和IMvoke010）探究了PD-1或PD-L1抑制剂与放化疗联用在局部晚期头颈部肿瘤中的应用，这些研究涵盖了口腔癌、口咽癌、下咽癌和喉癌。然而，遗憾的是，这些研究均没有得到阳性结果。相比之下，CONTINUUM研究是首项专注于PD-1抑制剂与放化疗联合治疗局部晚期鼻咽癌的III期临床试验，也是在所有头颈部肿瘤中首个报告无事件生存期（EFS）显著改善的研究。其成功的关键在于创新的治疗时机选择——不同于以往研究在放疗中或之后引入免疫治疗，CONTINUUM研究前瞻性地在放疗前开始使用免疫治疗。这一改变旨在避免放疗可能对免疫系统产生的不利影响，从而更充分地发挥免疫治疗的潜力，这可能是研究获得突破性成功的重要因素。美国耶鲁大学的Barbara Burtness教授高度评价了CONTINUUM研究，认为其在根治性放疗前应用免疫治疗的策略，为其他头颈部肿瘤的研究提供了重要启示和策略借鉴，进一步体现了这一研究的全球影响力和临床指导价值。我们观察到，CONTINUUM研究方案使用是本土创新PD-1药物信迪利单抗，这对于治疗方案在我国临床中进一步落地与应用是否有积极意义？马骏院士：在CONTINUUM研究方案中，我们采用了本土创新的PD-1药物信迪利单抗，这无疑对治疗方案在我国临床中的进一步落地与应用具有积极意义。首先，本土创新药在价格和供应上相比进口药物具有明显优势。它们更容易获得国家政策的支持和医保的覆盖，这不仅降低了患者的经济负担，还提高了药物在基层和欠发达地区的可及性。这意味着更多的患者能够享受到这一前沿治疗方案带来的益处。其次，使用本土创新药物代表着我国在生物医药领域创新能力的提升，以及在免疫治疗领域研究的实力和领先地位。这将增强患者对国内临床医生推荐的治疗方案的信心，提高患者的依从性。最后，CONTINUUM研究的成功将进一步激励国内科研机构和制药企业加大研发投入，推动更多具有自主知识产权的创新药物问世。这将为各类癌症患者提供更多高效、安全的治疗选择，推动我国医疗卫生事业的持续发展。结语CONTINUUM研究不仅是局晚期鼻咽癌的巨大突破，也是对免疫疗法的一次认知迭代。通过引入本土创新的PD-1药物信迪利单抗，并结合独创性的治疗方案，CONTINUUM研究显著提高了局晚期鼻咽癌患者的生存率，为全球范围内的局晚期鼻咽癌治疗提供了新的方案，也为头颈部肿瘤的免疫治疗使用方式打开了思路。CONTINUUM研究的成功也彰显了中国在生物医药领域创新能力的提升，以及在国际医学舞台上日益增强的影响力。未来，我们期待看到更多类似的本土创新药物和疗法问世，为更多患者带来希望。专家简介 马骏院士中山大学肿瘤防治中心  中国科学院生命科学和医学学部院士中山大学肿瘤防治中心常务副院长教授、博士生导师国务院学位委员会特种医学评议组召集人第八届教育部科学技术委员会生命医学部委员中国临床肿瘤协会鼻咽癌委员会首任主任委员中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会主任委员致力于鼻咽癌临床分期、综合治疗及精确调强放射治疗等方面的研究。以最后/唯一通讯作者在国际医学顶尖刊物如N Engl J Med、Lancet（3篇）、JAMA、BMJ（2篇）、Nat Med、Lancet Oncol（5篇）和J Clin Onco（2篇）等发表论文140余篇，其中14篇IF > 50，14篇入选ESI 1%高被引论文，2篇入选1‰热点论文；系统性创新性研究成果在国内外广泛推广应用。作为主席领导制定了《中国-美国临床肿瘤学会鼻咽癌诊治指南》，为国际鼻咽癌诊疗提供了“中国智慧”，这也是医学领域内首个由中国学者牵头、联合美国学术组织合作制定的国际循证指南。以第一完成人（独立完成单位）获得2项国家科技进步二等奖，并分别各有2项成果共6项入选中国高等学校十大科技进展、中国生命科学十大进展及中国医学科学院中国医学重大进展，还获得何梁何利基金科学与技术进步奖、吴阶平医药创新奖、谈家祯生命科学奖及首届全国创新争先奖状等。本文旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，信达不推荐任何未获批的药品/适应症使用。