Disseminated Intravascular Coagulation

今年48岁的赵先生，最近1个月总是感觉到腹痛，因腹痛加重来到医院就诊。肠镜发现直肠有隆起病变，可见一大小0.8*0.9cm隆起，表面光滑。经过行内镜下黏膜剥离术（ESD），病理确诊为神经内分泌肿瘤（NET,G1）。图1HE：肿瘤细胞排列呈巢状、条带状及小梁状分布，细胞大小较一致，圆形核和细腻的染色质。图2免疫组化：突触素（Syn）阳性。它离我们并不遥远神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）这是一类起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的实体肿瘤。也许你对神经内分泌肿瘤一头雾水，不但没听说过，甚至会错误地认为神经和内分泌得了肿瘤？事实上，苹果前CEO乔布斯和知名演员赫本，也是因患上了这种罕见肿瘤去世的，神经内分泌肿瘤并不遥远。发病率明显上升神经内分泌瘤是罕见病，约占所有恶性肿瘤的2%左右，欧美人群的神经内分泌肿瘤的发病率大在2.5～5人/10万人，在过去30年内发病率增加了5倍，相比其他肿瘤，神经内分泌肿瘤发病率的增加更加迅速。国内外研究数据均提示，NENs的发病率在不断上升。美国流行病学调查结果显示，与其他类型肿瘤相比，NENs发病率上升趋势更为显著，在1973-2012年40年间，发病率增加了6.4倍，达到6.98/10万人年，亚洲人群中发病率约0.11～2.20 /10 万人年。遍布全身神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）从字面上就可以大概知道，这是一类起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的实体肿瘤。由于神经内分泌细胞遍布全身各处，特别是广泛分布于消化系统和呼吸系统，所以可发生在除指甲趾甲、毛发除外的体内任何部位，最常见的是胃、肠、胰腺等消化系统神经内分泌肿瘤（约占所有神经内分泌肿瘤的2/3，60%-70%左右），其次是肺支气管神经内分泌肿瘤（约20%-30%左右），另有少数发生在肾上腺、胸腺、甲状腺等部位。根据WHO(世界卫生组织) 整体命名方案，所有来自于神经内分泌细胞和组织发生的肿瘤，都命名为神经内分泌肿瘤。而神经内分泌肿瘤中99%都是恶性，可能发生的区域几乎涵盖了所有的器官。从神经系统里面的垂体、内分泌器官的甲状腺、甲状旁腺到胰腺中的胰岛、消化道中的内分泌细胞等都被纳入进神经内分泌肿瘤的概念中。这些神经内分泌肿瘤只有当恶性程度非常高、分化非常差的时候才命名为“神经内分泌癌”。而分化较好的一部分，仍然以“神经内分泌肿瘤”来命名。这一部分分化较好的瘤又会根据增殖的情况来分级，分成G1、G2甚至G3。但它们仍然还是属于恶性肿瘤的范畴。临床表现多样由于肽能神经元和神经内分泌细胞可合成、分泌、储存多种生物活性胺、小分子多肽或激素等，所以产生各种千奇百怪的多样化的症状表现，常不典型。患者主要表现为压迫症状、神经内分泌症状和转移引起症状。症状轻时无明显症状，重时可出现代谢紊乱，甚至危及生命。（一）典型症状神经内分泌肿瘤的典型症状可分为压迫症状、神经内分泌症状和转移引起症状三大类。1、压迫症状（1）局部肿块：肿瘤生长较大可在原发灶或转移灶触及肿块。（2）非特异性消化道症状（消化道肿瘤）：腹痛、恶心、呕吐、黄疽、肠梗阻、消化道出血等。（3）非特异性呼吸系统症状（呼吸道肿瘤）：咳嗽、咳痰、吞咽困难（压迫食道）气促、呼吸困难（压迫支气管）等。（4）非特异性泌尿道症状：排尿困难、无痛性肉眼尿血等。（5）垂体压迫症状：表现为头痛、视物模糊、视野缺损、失明等。2、神经内分泌症状（1）卓-艾综合征（2）惠普尔（Wipple）三联征（3）库欣综合征（4）肌无力综合征（5）抗利尿激素分泌异常综合征（6）醛固酮增多症3、转移症状（1）脑转移：头晕头痛、呕心呕吐、癫痫、肢体运动障碍等。（2）肝转移：黄疸、腹水、全身瘀点、瘀斑等。（3）肺转移：咳嗽、咳痰、气促、呼吸困难等。（4）骨转移：骨转移部位疼痛、病理性骨折等。（二）部分类型肿瘤典型症状1、胰高血糖素瘤：游走性坏死性红斑、糖耐量受损、体重下降等。2、生长抑素瘤：糖尿病和/或低血糖、胆石症、脂肪性腹泻等。3、血管活性肠肽瘤：严重水样腹泻、脱水、低钾血症、胃酸缺乏或胃酸过少。4、Ⅰ型胃神经内分泌瘤：表现为自身免疫性萎缩性胃炎，胃酸缺乏、缺铁性或巨幼红细胞性贫血，胃镜下可见黏膜下多发息肉或黏膜肿物。5、Ⅱ型胃神经内分泌瘤：胃底体黏膜广泛肥厚、水肿、溃疡及糜烂，多发性消化道溃疡。（三）其他症状1、神经系统病变小脑皮质变性、周围神经病（感觉或运动）、肌无力等神经系统病变，肿瘤经治疗后消失或缓解时，其肌无力症状也随之缓解。2、黑棘皮病3、皮肌炎4、骨关节增生5、弥散性血管内凝血6、皮肤色素沉着7、性激素分泌异常8、生长激素分泌异常9、促甲状腺激素分泌异常诊断根据相应的临床表现，肿瘤标记物检测，影像学检查及病理学检查进行神经内分泌肿瘤的诊断。完整的诊断内容包括肿瘤部位、分级、分期以及功能状态。胃肠胰是NEN最常发生的部位，约占所有NEN的55%-70%。胃肠胰NEN的诊断是基于临床症状、激素水平、各种影像学检查以及组织病理学证实。应采取实验室检查、定位诊断的方法明确，确诊依靠或组织检查或手术组织病理检查。实验室检查：CgA、肽类激素测定、激发实验定位诊断：CT、MRI、SSRS病理检查：细针穿刺、活组织检查、术后病理诊断按照肿瘤的增殖活性将胃肠胰神经内分泌肿瘤分级为：G1、G2、G3。治疗神经内分泌肿瘤的治疗方式多样，包括内镜、外科、内科、核素、介入、化疗、中医、姑息治疗和心理治疗，多学科整合诊疗可以给予患者个体化的治疗方案。选择何种治疗手段，取决于肿瘤的分级、分期、发生部位以及是否具有分泌激素的功能。参考资料1、毛歆歆，陈杰 2022版WHO神经内分泌肿瘤分类解读 中华病理学杂志, 2024,53(7) : 655-659.2、中国临床肿瘤学会神经内分泌肿瘤专家委员会 中国胃肠神经内分泌肿瘤专家共识（2019年版）3、陈旻湖等，消化病学，人民卫生出版社，第一版，2019：930～9434、李洁等，胰腺和胃肠道来源神经内分泌肿瘤分类-2018 ARC/WHO分类框架共识解读，肿瘤综合治疗电子杂志，2018，4（4）：16～205、中国抗癌协会神经内分泌肿瘤整合诊治指南 中国肿瘤临床来源 | 梅斯医学编辑 | 素碧神经系统罕见病交流群↓点击下方“阅读原文”，下载梅斯医学APP吧！

一、什么是凝血酶原时间凝血酶原时间（Prothrombin time，PT）是反映外源性凝血因子的一种筛选实验，它通过在缺乏血小板的血浆中加入过量的组织凝血活酶和钙离子，凝血酶原转化为凝血酶并导致血浆凝固所需的时间，从而反映血浆中凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ的活性指标。凝血酶原时间测定不仅能检查机体外源性凝血系统功能有无障碍，而且还可以反应肝脏疾病，同时也是临床抗凝治疗的重要监测指标。凝血酶原时间正常值为12-14秒(PT时间有争议，有不同的定值规定，大约在11—16秒之间)。PT超过正常对照3秒以上者有临床意义。应用正常血浆的凝血酶原时间/活动度曲线，对比患者血浆的PT，可以求出活动度。活动度的正常值为80%- 100%。那么，它到底是起什么作用，你们都知道吗?小编带大家一起了解一下!二、凝血酶原时间偏低偏高的原因凝血酶原时间是一个有争议的区间范围，虽然说这种时间存在争议，但是如果检查的时候发现凝血酶原时间严重偏低，则也可能说明某些身体方面的疾病或者是问题。其实凝血酶原时间在很大程度上还反映的血浆凝固需要的时间。通过凝血酶原时间可以对慢性病毒性肝炎严重程度进行评估，还可以对肝硬化代偿期以及重型肝炎进行病情程度评估。如果肝硬化病人处于代偿期，但是凝血酶原时间过度偏低，则有可能发生食道静脉曲张的概率非常大，并且还有可能出现预见性的高危出血情况。凝血酶原时间检查最为常见的情况是进行抗凝治疗的过程当中，这个时候应当密切观察凝血酶原时间。如果凝血酶原时间偏低，则原因非常多，比如可能是乙肝或者是肝硬化导致，还有可能是脂肪肝引起。某些血栓性疾病也是有可能使得凝血酶原时间偏低的。如果凝血酶原时间偏高，则很有可能是生气凝血因子大量缺水，比如有的人肝功能异常，这样就会使得凝血因子生成减少，从而导致凝血酶原时间偏高。凝血酶原时间不管偏高还是偏低都预示着身体出现了某些方面的病变，这个时候应当进一步检查治疗。三、凝血酶原时间的测定临床意义①PT延长见于遗传性外源凝血系统的因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ和纤维蛋白原减低，但均很少见。②肝脏疾病：由于外源性凝血因子主要在肝脏合成，因而肝脏疾病时，PT延长。③维生素K缺乏症：胆石症、胆道肿瘤、慢性肠炎、偏食、2～7月龄的新生儿以及长期服用广谱抗生素的患者等，由于VitK吸收或合成障碍，导致肝脏合成异常的凝血酶原、FⅧ、FⅨ、FⅩ等分子，PT延长。④血循环中抗凝物质增加，如肝素或FDP增多等。DIC和原发性纤溶时，由于FDP生成增加，FDP有较强的抗凝能力，故使PT延长。⑤用于香豆素类等口服抗凝剂的监控，一般认为以维持PT值在参考值的2倍左右(1.3～2.5倍)即25～30s，或PTR为1.3～1.5(最大不超过2)，INR为2.0～3.0为宜。⑥PT缩短见于口服避孕药、高凝状态和血栓性疾病等。四、凝血酶原时间测定参考值及报告方式①直接报告患者及正常对照的PT秒数。②报告凝血酶原时间比值(PTR)PTR=受检者PT(秒)/正常对照PT(秒，宜用多份正常人血浆PT的几何均数，或其混合血浆的PT)，参考值为1士0.15.③报告国际标准化比值(INR)：需先求得所用组织活酶的国际敏感度指数(ISI)，它是所用组织凝血活酶与ISI已知的国际参比品或经其标定过的参比品之间敏感度相比较的一个参数。测定方法是用多份凝血因子水平不同的血浆(包括正常人和口服抗凝剂患者的血浆)，用参比品测得它们的PT的对数(logPT)，再用待标定的组织凝血活酶测得它们的logPT，以前者为纵坐标，后者为横坐标作图，经回归求得直线斜率。则待标定的组织凝血活酶的 ISI=已知ISI×斜率。ISI值越低，试剂对有关凝血因子降低的敏感度越高。五、凝血酶原时间异常意义1. 延长：先天性因子ⅡⅤ Ⅶ Ⅹ缺乏症和低(无)纤维蛋白原血症;获得性见于DIC、原发性纤溶症、维生素K缺乏、肝脏疾病;血循环中有抗凝物质如口服抗凝剂肝素和FDP以及抗因子Ⅱ Ⅴ Ⅶ Ⅹ的抗体。2. 缩短：先天性因子Ⅴ增多症、口服避孕药、高凝状态和血栓性疾病。3. 口服抗凝剂的监测：凝血酶原时间是监测口服抗凝剂的常用指标，在ISI介于2.2-2.6时,凝血酶原时间比值在1.5-2.0 INR在3.0-4.5用药为合理和安全.世界卫生组织(WHO)规定应用口服抗凝剂时INR的允许范围：非髋部外科手术前1.5-2.5;髋部外科手术前2.0-3.0;深静脉血栓形成2.0-3.0;治疗肺梗塞2.0-4.0;预防动脉血栓形成3.0-4.0;人工瓣膜手术3.0-4.0。六、PT检测注意事项（一）患者应空腹采血，避免剧烈运动和情绪紧张，避免特定药物如（阿司匹林、华法林、肝素等）。（二）抗凝剂：选择用3.8%的枸橼酸钠,能有效阻止Ⅴ和Ⅷ降解、抗凝剂与血液的比例为1:9。（三）采血：采血过程严格遵循无菌操作，避免抽血时间过长影响结果。采血完成后立即轻轻颠倒混匀采血管5-10次，避免剧烈摇晃，在1小时内完成检测。（四）规范离心：每分钟3000转离心15分钟。（五）运输与保存：标本长期放置、剧烈震荡、环境温度变化等，都可能导致PT结果异常。如不及时检测应将标本放入冰箱2-8℃保存，建议采集后4小时内完成检测以确保结果的准确性。（六）检测前处理：对于重度脂血、溶血和黄疸标本，溶血标本应重新采集血液,重度脂血或黄疸标本在报告上注明标本状况。公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

撰文丨王聪编辑丨王多鱼排版丨水成文成熟的红细胞（RBC）是哺乳动物（包括人类）体内数量最多的细胞，它们充当着氧气运输者和免疫哨兵的角色。因此，红细胞受损对健康构成巨大威胁，包括贫血、炎症、肾功能障碍、肝功能损害、弥散性血管内凝血、休克，甚至死亡。因此，研究人员花费了数十年的时间来阐明溶血的机制。经典理论认为，补体系统在红细胞表面打孔是溶血的主因，靶向红细胞抗原的血型抗体能够激活补体级联反应，从而导致溶血，一旦被激活，丝氨酸蛋白酶级联反应就会在最终通路中汇聚，产生裂解产物，如 C3a、C5a 和 C3b/iC3b，并组织膜攻击复合物（MAC）。近年来，靶向补体系统（尤其是 C3 或 C5）的治疗策略已被开发出来。然而，这些补体抑制剂在临床上的效果参差不齐，这提示我们，除了膜攻击复合物（MAC）的膜攻击作用之外，可能还存在着其他溶血机制。2025 年 4 月 18 日，空军军医大学附属西京医院胡兴斌副教授团队联合华东理工大学刘琴教授团队，在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：Red blood cells undergo lytic programmed cell death involving NLRP3 的研究论文。该研究首次揭示了红细胞中存在一种全新的程序性细胞死亡方式，并将其命名为——spectosis（血影蛋白依赖性死亡），这一发现不仅颠覆了传统认知，更为溶血相关疾病及炎症相关疾病治疗打开了新思路，还可拓展至畜禽、水产养殖业感染性病害防控领域。显微镜下的红细胞的死亡程序经典的补体介导的成熟红细胞溶解，会导致严重的病理变化。然而，针对补体的抑制策略并不总是如预期般有效，这表明尚有未知机制有待阐明。在这项最新研究中，研究团队探究了补体激活后成熟红细胞内的细胞内事件。研究团队通过高精度显微镜观察发现，补体激活后的红细胞并非瞬间破裂，而是经历了圆盘状→棘状→球形→碎片化的渐进过程。这种有序的形态变化提示了红细胞内部存在主动调控的细胞死亡程序。研究团队进一步发现，补体诱导的溶血是一种 caspase-8 依赖的的红细胞程序性死亡。此外，研究团队还在红细胞中还发现了一种截短 NLRP3 蛋白（miniNLRP3），其参与了 NLRP3-ASC-caspase-8 复合物的组装。活化的 caspase-8 直接诱导血影蛋白β亚基（β-spectrin）的蛋白水解，从而破坏红细胞膜的骨架网络，进而导致红细胞解体，引发溶血，研究团队将这种新型细胞程序性死亡方式命名为——spectosis（血影蛋白依赖性死亡）。具体来说，当补体攻击时，miniNLRP3 与 ASC 蛋白组装成信号复合体，招募并激活 caspase-8 酶，caspase-8 精准切割细胞骨架蛋白 β-spectrin，骨架网络崩塌导致红细胞破裂，引发溶血。基因编辑验证：锁定“死亡密码”为确认对 β-spectrin 切割是溶血的关键，研究团队使用腺嘌呤碱基编辑器（ABE）对造血干细胞进行基因编辑，使 β-spectrin 的切割位点发生突变。结果显示：突变的红细胞在补体攻击下溶血减少 50%；红细胞骨架保持完整，形态异常得到显著改善。这些实验结果不仅证实了 spectosis 的机制，更为溶血相关疾病以及炎症相关疾病的治疗提供了潜在靶点。临床应用曙光：双管齐下的治疗新策略接下来，研究团队在两类溶血疾病——自身免疫性溶血性贫血（AIHA）和阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）中发现：红细胞内 NLRP3 复合体异常激活；caspase-8活性升高；β-spectrin 断裂。进一步动物实验显示，联合使用 NLRP3 抑制剂（MCC950）和补体抑制剂，能够显著提高抑制溶血效果。这提示未来可能发展“补体阻断+细胞死亡抑制”的联合疗法以应对溶血相关疾病。颠覆认知的科学启示1、无核细胞（成熟红细胞没有细胞核）也有精密的死亡程序：推翻了“成熟红细胞无法程序性死亡”的传统观点；2、细胞骨架是死亡执行者：发现 β-spectrin 不仅是结构蛋白，更是死亡信号枢纽；3、提出治疗新策略：溶血相关疾病的传统疗法专注于补体抑制，这项新发现提供了细胞内干预新靶点。据悉，研究团队已着手建立以红细胞 spectosis 为核心的药物筛选平台，首批筛选的药物分子在养殖鱼类感染性肠炎的口服治疗中表现出良好效果。这项研究犹如打开红细胞死亡的“黑匣子”，让我们重新审视红细胞这种看似简单的细胞中隐藏的生命智慧。将来，“补体阻断+细胞死亡抑制”或成为对抗溶血相关疾病的新武器。空军军医大学附属西京医院胡兴斌副教授、华东理工大学刘琴教授及华东理工大学陈守文副研究员为共同通讯作者；西京医院陈要臻副研究员、华东理工大学陈守文副研究员、西京医院刘志新副主任技师、王雅芬医师为共同第一作者。论文链接：https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cell/abstract/S0092-8674(25)00389-7设置星标，不错过精彩推文开放转载欢迎转发到朋友圈和微信群 微信加群 为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。点在看，传递你的品味