Gastric Neuroendocrine Tumor

据中国国家药监局药品审评中心（NMPA）消息，近期（2024年9月23日~2024年10月6日）共有11款一类创新药/新技术，首次在中国获得临床试验默示许可（IND），其中包括ADC药物、双抗类药物、CAR-T细胞疗法、TCR-T细胞疗法等。下面全球肿瘤医生网帮大家简单汇总一下，以供癌友们参考。 一、首次在中国获批临床的一类新药大汇总 （一）ABBV-706 1、药品信息 ①药物名称： ABBV-706注射用冻干粉。 ②研发公司： AbbVie（艾伯维）。 ③治疗靶点： 靶向SEZ6。 ④适应证： 复发/难治小细胞肺癌。 2、药物介绍 ABBV-706注射用冻干粉是一款靶向SEZ6（是一种跨膜蛋白，在小细胞肺癌、中枢神经系统肿瘤、其他神经内分泌肿瘤中表达）的ADC药物，与拓扑异构酶1抑制剂有效载荷结合，在治疗小细胞肺癌(SCLC)、其他神经内分泌肿瘤(NEN)、中枢神经系统肿瘤(CNS)方面展现出了良好的疗效。 在2024 ASCO大会上，公布了ABBV-706的1期临床研究数据（NCT05599984），本次共入组49例患者（包括22例小细胞肺癌、5例中枢神经系统肿瘤、22例其他神经内分泌肿瘤），既往接受过2.5线治疗（范围1-6）。 结果显示：对于33名RECIST可评估患者，客观缓解率（ORR）达到21%（详见下图），其中7例达到部分缓解（PR）。除了ABBV-706这款在研的ADC药物外，2024全球还获批上市了多款ADC药物，阅读原文了解详情：【速览】2024年全球15款获批ADC药物大汇总，一文掌握！ ▲图源“NMPA”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 值得一提的是，其中一位76岁高级别胃神经内分泌肿瘤（胃部G3 NET转移）患者，既往曾接受过术前肿瘤切除手术+标准一线化疗，入组接受ABBV-706 治疗6周后，达到部分缓解（PR），肿瘤缩小78% ； 治疗第12周，肿瘤进一步缩小至91% （详见下图）！ ▲图源“NMPA”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 （二）INV-9956胶囊 1、药品信息 ①药物名称： INV-9956胶囊。 ②研发公司： 原力生命科学。 ③治疗靶点： CYP11A1。 ④适应证： 晚期转移性去势抵抗性前列腺癌。 2、药物介绍 INV-9956是原力生命科学自主研发的一款强效且高选择性的口服CYP11A1抑制剂，可用于治疗去势抵抗性前列腺癌（CRPC），具有卓越的体内抗肿瘤疗效。2024年9月30日，INV-9956胶囊的新药IND申请获中国国家药监局药品审评中心（NMPA）批准，拟用于治疗晚期转移性去势抵抗性前列腺癌。在此之前（2024年7月16日）INV-9956就已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，开展临床研究。 （三）JNJ-78278343 1、药品信息 ①药物名称： JNJ-78278343注射液。 ②研发公司： 强生公司。 ③治疗靶点： KLK2-CD3。 ④适应证： 成年男性晚期前列腺癌。 2、药物介绍 JNJ-78278343注射液是由强生公司研发的一款KLK2-CD3双特异性抗体在研新药，通过与T细胞上的CD3结合，从而诱导T细胞活化，并将T细胞重定向至肿瘤细胞，最终导致T细胞介导的KLK2表达肿瘤细胞的裂解。目前JNJ-78278343的新药IND申请已获得中国NMPA的批准，拟用于成年男性的晚期前列腺癌的治疗。 （四）BT8009 1、药品信息 ①药物名称： BT8009。 ②研发公司： Bicycle公司。 ③治疗靶点： Nectin-4。 ④适应证： 尿路上皮癌。 2、药物介绍 BT8009是一种双环毒素结合物（BTC），由一种高度选择性的双环肽组成，该肽靶向nectin-4（是一种粘附分子，在尿路上皮癌等多种肿瘤中表达），通过可裂解的连接体与MMAE连接，可以高亲和性和选择性与靶标结合，具有高肿瘤渗透性。 （五）CG009301 1、药品信息 ①药物名称： 注射用CG009301。 ②研发公司： Cullgen Inc。 ③治疗靶点： GSPT1。 ④适应证： 复发/难治性血液恶性肿瘤。 2、药物介绍 CG009301是一种高选择性GSPT1降解剂，用于治疗复发或难治性血液系统恶性肿瘤[包括但不限于急性髓系白血病（AML）、急性淋巴细胞白血病（ALL）、高风险骨髓增生异常综合征（MDS）]。2024年10月8日，中国国家药品监督管理局(NMPA)已批准CG009301的临床试验(IND)申请，Cullgen将很快在中国启动CG009301的I期临床试验。 （六）SYN818 1、药品信息 ①药物名称： SYN818片。 ②研发公司： 圣域生物。 ③适应证： 晚期实体瘤。 2、药物介绍 SYN818片是由圣域生物自主研发的一款新型强效且高选择性的1类小分子化合物，可精准靶向并高效抑制Polθ（DNA聚合酶θ）的活性，从而抑制肿瘤细胞的DNA损伤修复，最终达到抗肿瘤的目的。2024年9月30日，——SYN818片的新药IND申请，获得中国NMPA批准，用于晚期实体瘤的治疗。 （七）GTA182 1、药品信息 ①药物名称： GTA182片。 ②研发公司： PRMT5。 ③适应证： MTAPnull/lost晚期实体瘤。 2、药物介绍 GTA182是一种是一款可穿透血脑屏障的第二代蛋白质精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)抑制剂，具有甲硫腺苷(MTA)协同作用，对MTAP缺失的癌细胞具有高度选择性，而且不针对MTAP正常表达的非癌细胞，这种选择性有望为MTAP缺失型癌症患者提供更有效、更安全的治疗选择。 约有10%的实体瘤存在MTAP缺失，包括胶质母细胞瘤、肺癌、胰腺癌和膀胱癌等，这些肿瘤的治疗选择很有限，患者的大量临床需求尚未得到满足。而GTA182对MTAP缺失型肿瘤的高选择性及其穿透血脑屏障的能力，使其成为可能治疗中枢神经系统肿瘤和非中枢神经系统适应症的临床开发的best-in-class药物，已在先前的研究中展现出具有抑制肿瘤生长和肿瘤消退的显著效果。 （八）PTX-912 1、药品信息 ①药物名称： 注射用PTX-912。 ②研发公司： 博致生物。 ③适应证： 局部晚期/转移性实体瘤。 2、药物介绍 注射用PTX-912是由博致生物自主研发的新一代免疫细胞靶向的IL-2前药融合蛋白，显示出对 PD-1 通路的剂量依赖性抑制，可使IL-2前药在肿瘤微环境中被特异性激活，有助于改善IL-2的外周毒性问题，还可充分发挥IL-2的免疫激活及抗肿瘤功效。2024年10月12日，注射用PTX-912的临床试验默示许可获中国国家药品监督管理局批准，拟用于治疗局部晚期/转移性实体瘤。 （九）YY2201 1、药品信息 ①药物名称： YY2201片。 ②研发公司： 亚尧生物。 ③治疗靶点： ATR。 ④适应证： 晚期实体瘤。 2、药物介绍 YY2201片是由亚尧生物自主研发的一款口服ATR小分子抑制剂，在此前的研究中，展现出良好的体内/体外活性。该药已获得中国NMPA及美国食品药品监督管理局（FDA）的IND临床批件（IND173030），用于晚期实体瘤的治疗。 二、首次在中国获批临床的新技术大汇总 （十）IM96 CAR-T 1、药品信息 ①药物名称： IM96 CAR-T细胞注射液。 ②治疗靶点： GUCY2C。 ③适应证： 结直肠癌。 2、药物介绍 IM96 CAR-T细胞注射液是由我国自主研发的一款靶向GUCY2C的CAR-T细胞产品，目前新药IND申请已获我国NMPA批准，用于治疗晚期结直肠癌。 值得欣慰的是，在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，我国研究团队携IM96 CAR-T的I期临床数据（NCT05287165）惊艳亮相！结果显示：在19例可评估患者中，疾病控制率（DCR）高达73.7%，客观缓解率（ORR）达到26.3%（详见下图），可见IM96 CAR-T在转移性结直肠癌患者中，具有持久的疗效且安全性可控。此外，在DL3亚组中，无论有无肝转移，客观缓解率（ORR）均能达到40.0%，可见该药在肝转移患者中显示出很高的治疗潜力！ ▲图源“ASCO”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 （十一）IPM001 1、药品信息 ①药物名称： IPM001注射液。 ②研发公司： 臻知医学。 ③治疗靶点： 多抗原靶点。 ④适应证： 进展期原发性肝细胞癌。 2、药物介绍 IPM001注射液是由北京臻知医学自主研发的一款多抗原靶点的自体工程化T细胞（TCR-T）注射液，可靶向数十种肝癌相关抗原与新生抗原。2024年10月9日，IPM001注射液的新药临床研究申请，正式获得国家药品监督管理局（NMPA）默示许可，用于经二线系统性抗肿瘤治疗失败或不耐受的进展期原发性肝细胞癌的治疗，有望成为中国晚期肝癌患者的重要治疗选择之一。 （十二）IX001 TCR-T 1、药品信息 ①药物名称： IX001 TCR-T注射液。 ②研发公司： 镔铁生物。 ③治疗靶点： KRAS G12V突变。 ④适应证： 晚期胰腺癌。 2、药物介绍 IX001 TCR-T注射液是一款针对KRAS G12V突变的创新型TCR-T细胞疗法，可将特异性识别KRAS G12V突变的TCR基因序列，转入T细胞中，使其精准识别并杀伤胰腺癌细胞。2024年10月9日，该药的临床试验默示许可获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，拟用于HLA-A*11:01基因型、KRASG12V抗原表达阳性晚期胰腺癌的治疗。 三、小编寄语 以上新药/新技术仅为众多研发热点中的一小部分，还有多款抗癌新药或新型免疫疗法正在研发中，而且目前有多款在研药物已相继开展临床试验。对现有治疗方案不满意的患者，可将近期影像学及病理检查报告、治疗经历等资料，提交至 全球肿瘤医生网医学部 ，进行初步评估或了解详细的入排标准。 四、参考资料 [1]QI C,et al.Phase I study of GUCY2C CAR-T therapy IM96 in patients with metastatic colorectal cancer[J]. 2024. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/234018 [2]Chandana S R,et al.First-in-human study of ABBV-706, a seizure-related homolog protein 6 (SEZ6)–targeting antibody-drug conjugate (ADC), in patients (pts) with advanced solid tumors[J]. 2024. https://ascopubs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.3001 [3]https://www.cde.org.cn/ 本文为全球肿瘤医生网原创，未经授权严禁转载

萎缩性胃炎是一种非常常见的疾病，不少人被诊断为萎缩性胃炎，会很焦虑，因为很多胃癌患者都是发生在萎缩、肠上皮化生的基础上的，因此一旦得了萎缩性胃炎，都很想找到导致萎缩的原因，从而想办法逆转萎缩或延缓萎缩性胃炎的进展。 实际上萎缩性胃炎的病因大多数是与HP（幽门螺杆菌）感染引起的，通过积极杀菌，去除病因，早期是够逆转或延缓萎缩进展的。然而还有一种萎缩性胃炎，并不是与HP感染相关，虽然很少，常被医生忽视或漏诊误诊，但危害不小，下面就重点介绍这种萎缩性胃炎-自身免疫性胃炎（A型胃炎）。 一 什么叫萎缩性胃炎？ 萎缩性胃炎也称慢性萎缩性胃炎，即胃黏膜萎缩，即固有胃腺减少或消失和黏膜变薄，固有腺发生肠上皮化生（胃固有腺被肠上皮取代）和幽门腺化生（胃底腺被幽门腺取代）。 二 如何知道自己得了萎缩性胃炎？ 没有特异性症状，不要给自己对症下诊断，一般通过胃镜检查+病理活检来确诊，血清学检查胃蛋白酶原和胃泌素等有一定的辅助诊断价值。因此想知道自己是不是有萎缩性胃炎务必要找一个有经验的内镜医生给自己做一个精查胃镜是很重要的。其他的检查如抽血化验、呼气试验、B超、CT、胶囊内镜等等都不是最佳选择。 三 萎缩性胃炎的诊断是依内镜诊断为准还是以病理为准？ 这方面的认识误区很多，包括一些消化科医生，不少人认为有没有萎缩以病理诊断为准，多数人认为病理是金标准，病理是最后的诊断，而对病理的局限性了解甚少，实际是萎缩性胃炎的诊断依靠高质量内镜诊断，萎缩肠化的分布一般是灶性分布或区域性分布，如果内镜医生活检到萎缩的地方病理就是萎缩，如果内镜医生活检到非萎缩的地方就非萎缩，因此病理诊断受活检医生的影响很大，病理诊断萎缩性胃炎的局限性很大。而内镜医生的优势就很明显，现在的高清内镜可以对胃的整体情况进行精准的评估，但是前提是高质量的内镜和经过正规培训的优秀内镜医生。 四 萎缩性胃炎会癌变吗？ 目前被认为是胃癌的一种癌前病变，中国又是胃癌大国，因此有很多萎缩性胃炎的人担心发生胃癌，总想着去吃药逆转萎缩，不停的求医问药，实际是没必要的，胃癌的发生确实很大一部分发生在萎缩的基础上，但一般与萎缩和肠化的范围及程度有关，如果只是胃窦的萎缩，癌变率几乎为零，几乎不用担心。如果萎缩范围蔓延到了胃体、胃底，则需要引起重视，需要定期精查胃镜。因此拿到一个萎缩性胃炎的报告，一定跟医生问清楚你的萎缩范围，进行危险分级，高风险的人群定期复查胃镜即可，胃癌的发生发展有一定有时间窗，完全可以通过胃镜检查发现早期胃癌，通过内镜下微创切除，从而获得治愈性切除，不影响生活质量和生存寿命。 五 萎缩性胃炎的原因是什么？ 1.幽门螺杆菌（Hp）感染是萎缩性胃炎最为重要的原因，60%以上的人群存在HP感染，也是世界上公认的慢性胃炎的重要病因。因此预防萎缩性胃炎发生最最重要的要对幽门螺杆菌进行彻底清除。因此一定要确认有没有感染HP，只要确认有HP感染，不管有没有症状，都应该积极杀菌。 2.其他原因：如饮食习惯、吸烟，饮酒，食物刺激，损坏胃黏膜的药物、胆汁反流等等。但最重要性远不及第1条。 3.免疫因素：这也是这次要讲的自身免疫性胃炎，也称A型胃炎。这类病人血清中多存在抗壁细胞抗体和（或）内因子抗体，通常也会合并其他自身免疫性疾病，如桥本氏甲状腺炎、糖尿病、干眼症等。 六 什么是自身免疫性胃炎（AIG）？ 是一种比较少见的慢性胃炎，又称为A型胃炎，其特征是一种自身免疫性疾病，因体内产生了抗壁细胞抗体和（或）内因子抗体，导致分泌胃酸的壁细胞被破坏，从而破坏胃底腺，引起胃体胃底为主的萎缩，而胃窦萎缩不明显。 七 自身免疫性胃炎（AIG）的发病情况（流行病学）如何？ AIG的患病率相对于普通性萎缩性胃炎，发病率要低的多，约为1-2%，女性比男性更常发生，且患病率随年龄增长而增加，总体年龄比普通性萎缩性胃炎要年轻。年轻的患者常合并其他自身免疫性疾病，如桥本氏甲状腺炎，Ⅰ型糖尿病等。 八 为什么会得自身免疫性胃炎（发病机制）？ 它是一种自身免疫性疾病，体内产生了抗壁细胞抗体和（或）内因子抗体，由于壁细胞大量破坏，导致病人胃酸过少或缺乏，从而引起的高胃泌素血症、缺铁性贫血、神经内分泌肿瘤；内因子依赖性维生素B12缺乏症可引起巨细胞-巨幼细胞性贫血；胃内酸性环境的破坏，胃癌等其他肿瘤的发生率也大大增高。 九 如何确诊自身免疫性胃炎？ 早期同样没有特异性症状，因此诊断往往被延迟。目前自身免疫性胃炎的诊断缺乏统一的国际标准，通常确诊需要结合内镜、血清学检查和病理诊断，内镜下往往表现为胃体、胃底明显的萎缩，而胃窦没有明显萎缩，一般不伴有HP感染背景，被称之为逆萎缩（普通性萎缩性胃炎多伴与HP感染有关，萎缩先从胃窦开始，慢慢延伸到胃角、胃体、胃底）。血清学检查多存在抗壁细胞抗体和（或）内因子抗体。病理上也能看逆萎缩（胃体底萎缩明显，胃窦萎缩不明显）、逆炎症（胃体底炎症重，胃窦炎症轻），炎症模式也与HP感染所到胃炎不尽相同。 其他检测有一定辅助价值，如胃蛋白酶原和胃泌素检测可以用于筛查，但没有特异性，如胃蛋白酶原（pepsinogens，PG）对诊断胃体萎缩有重要意义。PG I只在胃体中产生，PGII一般由胃窦粘膜固有腺产生。因此，在AIG中，随着胃体的进行性萎缩，PG-I和PG-II水平均降低；然而，由于胃窦萎缩不明显，PG-II的下降幅度小于PG-I。因此，PG-I：PG-II比值在胃体萎缩的诊断中是有用的。有文献报道，PG-I：PG-II≤2.1诊断中晚A胃的敏感性为100%，特异度为95%，对中、重度胃体萎缩有较好的鉴别能力。自身免疫性胃炎中，胃酸分泌的减少会引发体内的代偿反应，导致胃泌素水平的增加(胃泌素是一种刺激壁细胞释放胃酸的激素)。有研究显示胃泌素水平超过355 pg/mL在自身免疫性胃炎的鉴定中有诊断意义。 十 自身免疫性胃炎有哪些危害（临床表现）？ AIG通常没有症状。当出现症状时，通常是非特异性的，患者最常表现为消化不良，如餐后痛等，但到了后期，可以一系列胃内和胃外的症状及相关疾病。 1、贫血。贫血在自身免疫性胃炎中很常见，多为缺铁性贫血和（或）巨细胞-巨幼细胞性贫血，患病率约为50%，最常见的病因是铁和维生素B12缺乏。AIG患者壁细胞被破坏，胃酸缺乏，胃酸对铁的还原和吸收胃酸对酶的激活和微量营养素的释放非常重要。因此遇到原因不明的贫血，要想到AIG可能性。 2、维生素B12缺乏和其他营养物质缺乏。AIG患者的维生素B12缺乏可能与壁细胞丢失以及针对内因子抗体（IF）的自身抗体有关。IF主要是结合维生素B12并促进回肠末端的摄取。铁的储备比维生素B12的储备消耗得更快，因此缺铁性贫血通常是AIG的早期表现。维生素B12缺乏的患者可能无症状，但随着疾病进展可能有症状后遗症。如舌炎或更灾难性的不孕症症状，早期复发性流产，甚至血栓形成，以及周围神经系统症状。胃酸过少/胃酸缺乏还可能导致其他微量营养素的缺乏。如维生素D和叶酸等。 3、伴随的自身免疫性疾病和其他疾病。最常见的是患有自身免疫性甲状腺炎（桥本氏甲状腺炎），研究显示有36-44%的患者合并有自身免疫性甲状腺炎，同样自身免疫性甲状腺疾病有40%的患有胃体萎缩性胃炎。在1型糖尿病（T1DM）患者中，AIG的风险是普通人群的3-5倍。其他自身免疫性疾病，如白癜风，慢性自发性荨麻疹，重症肌无力、自身免疫性肝炎等患AIG的风险均高于正常人群。还有脱发、秃头、乳糜泻、不孕不育等。 4、胃体多发性增生性息肉。胃的增生性息肉除了与HP感染的相关性胃炎有关以外，大部分可能是自身免疫性胃炎引起的。 5、伴发肿瘤。AIG被认为是一种癌前病变，AIG病人患胃腺癌或胃神经内分泌肿瘤的风险明显增加，胃内70%左右的神经内分泌肿瘤是发生在自身免疫性胃炎的基础上，患胃腺癌的风险也高于普通人群。随着病变的进展，患肿瘤的风险比普通人群高7倍，甚至可能被低估。 6、呼气实验和（或）尿素酶实验反复假阳性。不少AIG患者就误诊为HP感染，反复除菌失败，反复使用抗生素，而实际上是自身免疫性胃炎（AIG)引起的假阳性，可能是由于胃内胃酸减少，导致胃内其他杂菌生长而引起呼气实验和（或）尿素酶假阳性。 十一 确诊了自身免疫性胃炎如何治疗？ 目前还没有任何办法能逆转AIG的病情进展，只能内科对症处理，纠正贫血，补充铁、维生素B12等，内镜定期监测肿瘤的发生，在肿瘤早期阶段内镜下切除。通过科学的医学管理也是可以最大限度的保证病人的生活质量和预期寿命的。 AIG是一种相对比较少见的特殊的萎缩性胃炎，病程进展缓慢，临床表现往往不易被察觉，特别是在早期，诊断被延误漏诊是比较常见的。常伴发贫血、维生素B12缺乏、自身免疫性甲状腺炎等自身免疫性疾病，随着病变的进展，易患胃神经内分泌肿瘤，患胃腺癌的风险的也大大提高。因此医生和病人均要提高对该疾病的认识，早诊断早监测，做好临床和病人自我的管理，最大限度的保证病人的生活质量和延长预期寿命。 本文由 主任医师张黎、主任医师颜红柱 提供

“不投核药，泡沫太大。”在医药投资人圈子里，核药是一个特别的存在。人们对它态度分明、观点对立。看好核药者认为，这种能为肿瘤患者续命的神药，临床价值明确、商业价值巨大，万事俱备，只欠东风。而这些在不看好核药的人眼里，都只是镜花水月，因为核药应用门槛太高，根本不适合做商业化推广。伴随着这对冲突的观点，核药赛道的高热度已经持续了超过2年。2024年刚过去一小半，已经有6家国内的核药创新企业完成融资。在资金环境并不宽松的当下，有限的弹药被集中投向核药，足见这个行业的韧性，很多人在为之坚持。或许，传统的医药投资逻辑和叙事框架，并不适用于核药。面对这个复杂程度极高的赛道，人们从各自的知识储备出发，给出了截然不同的结论，大家都还在摸着石头过河。一个重磅药点燃一个赛道在国内，核药的概念几乎是伴随Pluvicto上市和畅销而热起来的。2022年3月，诺华旗下的治疗性核药Pluvicto被FDA批准上市，用于治疗PSMA阳性mCRPC（转移性去势抵抗性前列腺癌）患者，成为了全球首款靶向PSMA的放射性配体疗法。不同于传统的肿瘤药物，Pluvicto的活性成分会影响不同位置的癌细胞，不仅可以对抗原发性肿瘤，还可以对抗转移癌细胞，很快在临床上应用开来。Pluvicto的商业化势能惊人。在上市的首年，Pluvicto就实现了2.7亿美元销售额。到2023年，Pluvicto销售总额达9.8亿美元，同比增长261%，距离成为重磅炸弹药物只有一步之遥。要知道，作为一款划时代的ADC药物，Enhertu在刚刚上市的2020年，也只完成了2亿美元的销售额，次年仅扩大到4.26亿美元。由于患者太多，Pluvicto产能不够用，诺华甚至暂停了为Pluvicto招募新患者的工作。Pluvicto是一种放射性核素偶联药物（RDC），又称靶向核药，是核药领域近年来的研发热点。据动脉橙数据库统计，在全球范围内，正在开展的RDC药物临床研究有超6000起。RDC由靶向配体、连接子和医用同位素组成。其中，医用同位素是RDC药物的活性成分。在体内，医用同位素可以直接杀伤肿瘤细胞，或作用于肿瘤基质细胞，后者被核素照射后，受到损伤或者死亡，不能再向肿瘤细胞提供营养，间接杀伤肿瘤细胞。经过长期临床试验，现阶段，全球已经有多种医用同位素在临床上应用。除了两款上市的RDC药物选择的Lu-177外，I-131被用于治疗甲状腺功能亢进、非霍奇金淋巴瘤、结直肠癌、前列腺癌等，是最经典的医用同位素，Y-90用于非霍奇金淋巴瘤、前列腺癌、胃肠道肿瘤等，都是眼下比较热门的医用同位素，此外，Lu-177也还在被探索用于于黑色素瘤、卵巢癌等适应症。早前，由于放射性同位素在体内的靶向聚集难以调控，核药方案在临床上的应用十分单一，获益的患者不多。随着药物偶联技术的发展，人们可以用小分子、抗体、多肽等作为靶向载体，把特定的医用同位素运送到想要的位置，去可视化或者杀伤肿瘤细胞。2016年后，全球有11款RDC药物相继获批上市。不过，除了诺华的Lutathera和Pluvicto外，这些新上市的RDC均为诊断性核药。相比治疗性核药，诊断性核药的天花板并不足以吸引投资人和创业者加入。因此，在Pluvicto上市的2022年以前，国内鲜少看到核药项目获得融资。而在过去2年间，资本簇拥之下，核药领域频频出现大额融资。在这个过程中，先通医药、智核生物、核欣医药、新旭医药、辐联医药等核药创新企业成为炙手可热的明星项目。其中，先通医药在2023年7月完成超11亿元人民币新一轮融资，创下了国内核药风险投资的纪录，而核欣医药、纽瑞特医疗等，在早期轮次就获得超亿元融资，足见投资机构对这一赛道的重视。值得注意的是，抢先布局国内创新核药的机构，既有红衫中国、启明创投、维梧资本等专业的顶级投资机构，也有已经占有一定市场份额的核药大厂，比如，东诚药业就参与了新旭医药的C轮融资。此外，2022年末，东诚药业买入新旭医药的18F-APN-1607的临床试验批件和研发资料，并获得该产品在中国大陆地区的临床开发、生产和市场销售的独家权利。到2023年12月，东诚宣布提前完成18F-APN-1607的临床3期受试者全部入组，后续将进行临床总结，上市申请等工作。国内医疗机构开展核药治疗的时间并不短，但这种看起来很神秘的治疗方案，一直都比较小众。据统计，2019年，全国有770个核医学科开展核素治疗工作，提供核素治疗病床超过2500张，主要开展甲状腺疾病和骨肿瘤转移癌的治疗。资本推动下，越来越多患者开始接触核药。2023年初开始，在少数一线城市的大医院，肝癌、结直肠癌肝转移、神经内分泌肿瘤等患者可以参与核药临床试验，作为末线以后的治疗方案。此前有记者走访浙江省肿瘤医院、浙大一院、浙大二院等长三角城市医院发现，近年间，利用核药治疗的患者人数，年均增长10%左右。对于进入疾病终末期的患者，核药带来了新的生命之光。不断有患者通过核药获益，比如，一位前列腺癌骨转移患者，在化疗耐药后，经过核药治疗恢复自主行动能力，再如，一位胃神经内分泌肿瘤患者，在肿瘤细胞出现远端转移后，接受了核药靶向治疗，肿瘤细胞基本消失、血象显示正常。“等待接受核药治疗的患者，一直在排队。”有医生表示。对于尚处于持续投入阶段的国内核药创新企业而言，资金涌入无疑是好事。但如何在争抢热门项目份额的同时，保持一份冷静，筛选出性价比足够高的项目，考验着投资人的专业能力。投不出研发管线与热闹的投融资市场形成鲜明对比的是，国内创新核药的临床试验并不算活跃。动脉网梳理国内核药研发管线后发现，进入临床试验阶段的国内企业的核药项目数量不多，并多为分子功能显像的诊断用途，同时治疗性核药项目屈指可数。在国内核药研发管线中，所应用医用核素、靶向载体、所选择适应症，多与国外获批的核药类似，同时我们也观察到，随着时间的进展国内核药的创新程度正在逐渐增加。在2024年5月初举办的第八届VBEF未来医疗生态展会上，专注于提供核药临床研究服务的领先CRO公司夸克医药创始人苑大为表示，在全球范围内，新近进入临床前和临床I期、II期的核药项目，远远多于临床III期研究阶段的项目。目前随着众多的企业入局，核药开发的热潮已经来临，大量的对于新型核素、新型靶点、新型载体/配体、新的诊断应用、新的治疗应用的研究，也预示着突破性的核药研究成果将接踵而至。“在随后的数年内，我们将看到国内企业逐步建立起具有较高创新特征的核药研发管线。”苑大为指出，相对于非核药类项目而言，核药具有所见即所治的特点，可通过开展微剂量IIT等研究和可能的真实世界应用数据，对其成药性进行早期评估，因此进入注册性临床研究阶段的核药项目大都具有较高的成药性，对进入后期临床阶段的核药项目，最终获准注册可能性也比较高“基本可以达到70%以上”。此外，国内核药行业将相对成熟的管线推向临床应用的节奏，并不算快。现阶段，国内外的核药治疗条件，差距仍然很大。眼下最热门的靶向核药，还没有在国内完成商业化。要知道，在国内医疗水平快速提升的近年间，双抗、ADC、细胞治疗等其他类型药物实现同步的创新，甚至超越，成为重要的拉动力量。对于大多数国内患者而言，首次接触核药，是远大医药引进的钇[90Y]微球注射液，于2022年在中国获批，用于治疗结直肠癌肝转移患者，此外，纽瑞特医疗自主研发的钇[90Y]炭微球注射液已经国内开展I期临床试验，用于治疗原发性和转移性肝癌。不过，在海外，钇[90Y]的临床商业化应用，已经超过20年。有一个很有意思的现象，尽管在谈及核药产业化门槛时，国内医用同位素产能不足，一直被作为头号限制性因素，但有核药从业者曾表示，客观来说，现在国内的医药同位素供给能力，是足够满足核药的临床应用和开发需求的。这反应了一个很尴尬的事实，即国内治疗性核药开发，还处于相当早期。另据据动脉橙数据库统计，海外有超7000条核药管线进入临床试验，而国内的相应管线不到100条。      国产核药似乎陷入了一种困境，大量资金涌入进来，却拉不动核药在临床端的应用创新。而国内核药创新企业已经成立少则3~5年，多则超过10年，理应正值产品开发的冲刺阶段。与此同时，全球核药市场已经进入白热化竞争阶段，生态合作被大多数药企作为优势策略。此前，诺华斥资60亿美元收购两家做核药的生物科技公司，建立并拓展了放射性配体疗法平台，获得了两款Lutathera、Pluvicto这两款革命性核药。此后，MNC与核药创新企业的合作新闻层出。生态合作的背后，是各大药企对核药市场争夺压力的加剧，倒逼着行业形成了创新接力的模式，不同资源禀赋的药企各施其职，来尽可能压缩核药开发的试错时间。留给国内创新核药的时间，不多了。孤独的战斗国内创新核药管线不足的背后，核药企业花了大量时间、精力，在开发核药之外。首先是取得合法资质，过程繁琐。核医学行业由于其原料特殊，国内各方面监管的复杂与严格程度要远高于普通药品，企业开发、生产、销售核药，会面临来自国家核安全局、公安部、卫健委、海关总署、交通运输部、中国民用航空局、国家国防科工局等多个监管部门的严格监管，涉及放射性药品及医疗器械注册申报、同位素、放射源及射线装置使用、放射性物品的回收再利用及环境保护等各个环节，核药创新企业有许多事务性工作需要完成。此前，有核药从业者对媒体表示，在创业的头几年，一直在做合规工作，从场地到原料、人员，每个环节都涉及资质，“很多环节还没有专业第三方提供外包服务，资质几乎全靠自己跑。”但总体而言，国内对核药监管创新的脚步明显加快，CDE组建了专门审评放射性药物的团队，并逐步下放了放射性场所资质审批权限，核药的监管环境持续优化。其次是产能建设。核药最重要的原料医用同位素，主要通过反应堆或加速器辐照后，经过一系列放化分离手段获得。其中，反应堆辐照是获得医用同位素最重要，在所有医用同位素种类占比超过80%，常用的医用同位素99Mo/99mTc、I-131、Sr-89、Lu-177、Y-90、C -14等，都通过反应堆获得。不过，由于多种原因，目前我国除少量I-131 和Lu-177 外，大部分反应堆辐照获得的医用同位素都依赖于进口，产业链稳定性不高。2021年6月发布的《医用同位素中长期发展规划（2021-2035年）》，推动了我国医用同位素自己自足供应能力的提升、特别是秦山核电站、夹江堆、绵阳堆堆产医用同位素的建成，打破了核药开发过程中医用同位素制备和供应环节的瓶颈。苑大为指出，作为核技术研究和应用大国，随着医用同位素实现自主供给，国内核药产业（从医用同位素制备、核药制剂的药学研究、临床前和临床研究，直至临床诊疗实践中的核药应用）已经形成了完整的闭环。在政策和产业需求的推动下，一些核药企业也在尝试构建内生产能。不过，医用同位素的制备涉及复杂的核技术，如放射性示踪剂技术、放射性同位素分离、分析和测量技术等，要求企业在核医学领域有较多的经验累积和合格的核技术专业人员，对核药创新企业形成不小的挑战。除此之外，除医用同位素的国产化制备和供应外，国内核药企业也正在核药产业的一些特殊环节（包括医用同位素的运输、使用环节）构建符合核药特质的生产和应用网络。在核药制备，配送、使用过程中，核药在都在不间断地进行着物理衰变，因此“需要个精心设计核药生产场地到医院之间的网络体系。苑大为表示，“如果我们把核药的放射性同位素的生产制备设施（如反应堆）比作母牛，区域性药学研究制备实验室就相当于奶站，将医用同位素由母牛输送到奶站，再由奶站制备为核药输送到医疗机构，是核药行业的特色，每个环节都要精准把握。”比如，目前临床上应用最广泛的正电子发射断层成像术（Positron Emission Tomography），即PET技术，使用的医用同位素为F-18，半衰期不到2小时，常规的生产、运输思路难以满足PET技术的活性要求，通常要求回旋加速器在PET中心或紧邻的位置。当然，不同的医用同位素，半衰期不同，但核药的临床医用，离不开专门的运输、流通网络做配套。这就要求核药企业在开发管线的同时，布局相应的核药房。在当前的产业生态下，核药房往往只能自建。从某种意义上讲，核药开发者在孤独地战斗。但任何新药的广泛应用，都建立在一定的生态系统之上，只有产业链的各个环节可以形成合力，才能实现良性发展、高效循环。对于核药而言，尤其如此。在核药的百亿美元叙事和现实之间，隔着一个不太成熟的产业生态。从资质监管、原料生产到临床应用，制约核药发挥价值的，早已不是核药本身。*封面图片来源：123rf近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台