研发热潮势不可挡——KRAS G12D抑制剂

过去，尽管KRAS在一些关键信号通路中处于核心位置并具备确切的生理功能，但由于技术限制，几乎无法成为药物靶点。然而，AMG 510的出现彻底颠覆了人们对于KRAS不可成药的观念，引导着国内外对KRAS G12C/D小分子抑制剂的研发热潮。尤其是在该领域的专利布局，呈现出前所未有的繁荣景象。本报告将在介绍KRAS核心信息的基础上，对当前关键品种进行简要概述，并重点对KRAS G12D的专利情况进行统计分析，以展示全球对于KRAS G12D小分子抑制剂的最新开发概况。

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KRAS能最终能成药的原因与其信号通路密切相关。在正常细胞中，细胞膜上的EGFR与细胞外配体结合形成二聚体，经过磷酸化后激活下游信号通路。具体而言，EGFR的激活可以激活GRB2，并进一步激活鸟苷酸交换因子SOS，从而促使KRAS蛋白的活化。在细胞内部，KRAS蛋白在GTP和GDP结合构象之间循环，当KRAS与GTP结合时，它会激活下游信号通路，而与GDP结合时，则会抑制下游信号通路的活动。此外，KRAS还能刺激PI3K的活化，进而激活AKT和MTOR信号通路。这些信号通路在细胞的生长、分化、增殖等方面发挥着重要的调控作用，也成为抗肿瘤药物开发中的重要靶点之一。

KRAS突变是导致许多相关疾病的主要原因之一。这些突变主要发生在KRAS的12、13和61号密码子上，其中最常见的是12号密码子的突变。KRAS突变的种类繁多，分布范围广泛。在KRAS第12位密码子的突变中，最常见的有KRAS G12C、KRAS G12V和KRAS G12D。不同的癌症类型存在不同类型的KRAS突变。例如，KRAS G12C在非小细胞肺癌中较为常见，而KRAS G12V和KRAS G12D的突变则常见于胰腺癌和结直肠癌。图2展示了不同肿瘤类型中的KRAS突变情况。

Sotorasib（AMG510），作为安进公司研发的一款药物，成功靶向KRAS G12C，是打破KRAS不可成药的“功臣”。由此，KRAS G12C抑制剂的开发掀起了一股热潮。在KRAS G12C抑制剂的蓬勃发展过程中，KRAS G12D也迎来了开发的高潮。目前，最具代表性的KRAS G12D抑制剂品种是MRTX1133，并且在国内也有一些品种进入临床开发阶段，例如HRS 4642。此外，许多品种已经完成了专利布局。

以报告中介绍的Sotorasib（AMG510）为例，该药物由安进公司开发，具备许多值得关注的特点。最为突出的是其对于“不可成药靶点”KRAS G12C的挑战。该药物成功获得上市批准后，不仅意味着一种药物的成功上市，更重要的是它改变了整个行业对于曾经被认为不可成药的靶点的看法。它向我们展示了曾经被认为无法攻克的目标实际上是可以实现的。

安进公司在挑战不可成药靶点的同时，其对于小分子结构改造的技术也是非常值得借鉴和学习的。最初，安进利用Carmot Therapeutics公司的chemo type evolution技术平台（迈克尔加成+成药骨架片段库）筛选出苗头化合物，并进行制备。通过对苗头与KRAS G12C的共晶对分子作用模式进行梳理，对母核结构进行了深入的调整。随后，根据共晶数据，开始调整"支链"结构。在这个阶段，细胞IC50值已经达到了微摩尔水平，但动物试验的生物利用度数据相对不佳。为了调整药代数据，进行了骨架的优化。在这一过程中，借助了许多共结晶数据进行理性结构设计，并解决了转阻异构问题。随后，进一步提高了活性，并对生物药剂性质进行了优化，最终确定了候选药物AMG510。AMG510的专利申请策略同样值得学习。

在2019年的美国ASCO大会上，公开了关于Sotorasib的研究数据。该研究中，共有10例非小细胞肺癌（NSCLC）患者入组，其中4例患者病情稳定，50%的患者达到部分缓解，90%的患者达到疾病控制。此外，在2019年的世界WCLC大会上，公布的结果显示，在23例NSCLC患者中，整体有效率（ORR）达到48%。其中，在接受最高剂量960mg的患者中，ORR达到54%。而疾病总体控制率达到100%。此外，安进公司的官方网站上也对该品种的临床结果进行了介绍，具体情况可参考下图。

通过使用智慧芽专利数据库搜索（2023.06.05），我们输入了关键词“KRAS G12D”，发现相关的专利数量共计9026件。接着，我们输入关键词“KRAS G12D inhibitor”，发现相关的专利数量共计6503件。在进一步限制受理局为世界知识产权组织后，我们发现相关的专利数量为1256件。

从申请时间维度分析（以WO专利类型统计），近20年来针对KRAS G12D抑制剂的专利申请呈现增长态势。在2010年之前，该领域的专利保护数量较少。而在2014年至2019年期间，专利申请数量总体保持平缓。然而，从2020年至2022年，我们观察到专利申请数量出现了高峰。

通过使用智慧芽专利地图进行分析，我们可以看到在上述专利数量范围内，与KRAS G12D相关度较高的化合物结构为嘧啶通式结构和杂环化合物。而与适应症相关度较大的是肿瘤，尤其是胰腺癌。进一步对结构进行网格分析后，我们发现苯并嘧啶、吡啶酮、大环、杂环、桥接、环肽等词汇的出现频率较高。

报告中还对KRAS G12D抑制剂专利技术进行了详细解析，具体内容请点击下方图片免费阅读&下载该报告。