靶向ENPP1的新型抑制剂在抗肿瘤免疫中的突破，发表《自然》子刊

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近年来，免疫检查点抑制剂为肿瘤治疗带来了革命性的改变，大幅提升了多种恶性肿瘤患者的治疗效果。然而，目前仅有10%-35%接受此类治疗的患者可获得显著且持久的疗效，这表明亟需开发创新策略以增加治疗的广泛有效性。英矽智能最近在《自然-通讯》（Nature Communications）上发表的研究，揭示了一项创新进展：通过其靶点发现平台PandaOmics和生成化学平台Chemistry42，成功设计出了一种新型ENPP1小分子抑制剂，并在临床前模型中证明其可以更高效、更安全地调节cGAS-STING通路，为肿瘤免疫治疗带来了新的思路。上述研究标志着ENPP1抑制剂ISM5939的诞生。

 

重新审视cGAS-STING通路

自2013年发现以来，cGAS-STING通路一直被视为免疫治疗领域中一大潜力靶点。当细胞中的DNA被cGAS识别后，cGAS会催化生成一种称为环状GMP-AMP（cGAMP）的信号分子，cGAMP进一步与STING结合后激活多条信号通路，引发I型干扰素及促炎因子的释放，最终启动先天免疫反应。研究发现，激活此通路不仅能连接天然免疫与适应性免疫，还能通过诱导细胞凋亡和细胞周期停滞，抑制早期肿瘤的进展。此外，cGAS-STING通路可促进抗原提呈细胞的活化，刺激促炎性细胞因子的产生，赋予机体更严格的肿瘤免疫监视能力。然而，尽管此通路在肿瘤免疫治疗中展现出广阔前景，还需要克服其在安全性和疗效方面的挑战。以往针对STING的直接激动剂在药代动力学和安全性方面存在一定局限，易引发全身性细胞因子风暴，限制了临床应用价值。因此，必须探索一个更为可控且精准的方法来调节STING通路。

 

寻求安全性与疗效并存的突破

为解决上述难题，英矽智能的研究团队以ENPP1为切入点，探索更优解决方案。ENPP1是一种调控多种生命活动的重要酶，其高表达与肿瘤进展及免疫逃逸密切相关。有研究表明，ENPP1抑制剂可通过增加胞外cGAMP的浓度，激活cGAS-STING通路。团队推测，抑制ENPP1能阻止cGAMP的降解，进而在肿瘤环境中积累cGAMP，反过来激活cGAS-STING通路，并增强宿主的抗肿瘤免疫效应。与直接靶向STING的方式不同，ENPP1抑制剂通过局部升高cGAMP来激活STING，这样在安全性上有明显优势，避免了系统性激活STING可能引起的炎症反应。

 

AI驱动的分子设计与评估

研究过程中，英矽智能团队首先识别了与ENPP1密切相关的肿瘤类型，通过AI平台PandaOmics分析数据，发现在多种恶性肿瘤中如三阴性乳腺癌等，ENPP1高表达的现象十分普遍。进而，团队利用平台Chemistry42进行小分子设计，以已知ENPP1抑制剂支架为基础，针对结合位点生成大量新颖化学结构，并通过多参数体系评估候选物的药效，最终快速锁定了具有高效力的ISM5939。这一AI驱动的策略显著加速了研发进程。

 

ISM5939的临床前研究

在随后的临床前研究中，ISM5939展示出卓越的ENPP1抑制活性和成药性，不同于传统的抑制策略在生理条件下表现欠佳，ISM5939即使在酸性环境下也具有高效能和特异性。进一步的体内外测试显示，ISM5939在小鼠及人源肿瘤模型中均能有效抑制多种肿瘤，并增强抗肿瘤免疫反应。在与现有的抗PD-1疗法结合时，ISM5939显著提升T细胞活性，与化疗结合时则促进了抗肿瘤效果的增强。

 

转化研究和临床前景

为确保该药物未来的临床应用，研究团队还正在筛选ISM5939反应灵敏的生物标志物，以预测患者对药物的应答情况，从而为个性化治疗提供参考。近年来，ENPP1与多种化疗耐药及免疫逃逸机制紧密相关，该研究努力为未来ENPP1靶向治疗方案开辟新的方向。英矽智能已于2023年提名ISM5939为研发候选药物，并于2024年获得美国FDA的临床试验许可。此项研究不仅展现了AI在新药研发中的巨大潜力，也为肿瘤免疫治疗提供了新的机遇，期待该策略能在未来助推新一代创新疗法的落地。

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