阿尔茨海默病靶向基因治疗与递送策略探索

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近日，在AD（阿尔茨海默病）治疗领域，基因疗法的研究取得了新进展，尤其是小干扰RNA（siRNA）基因疗法成为业界关注的热点。阿尔茨海默病是一种严重影响记忆和认知的神经退行性疾病，其主要特征是神经元外的β-淀粉样蛋白（Aβ）聚集成老年斑，以及细胞内高磷酸化的Tau蛋白形成神经原纤维缠结。现有常规药物往往只能暂时改善患者症状，未能有效阻止病情的发展。

针对AD的病理机制，科学家们识别出多个关键基因作为潜在的药物靶点。这些基因包括淀粉样前体蛋白（APP）、β-分泌酶-1（BACE1）、糖原合成激酶3β（GSK3β）、载脂蛋白E（APOE）、以及Rho关联卷曲螺旋蛋白激酶2（ROCKⅡ）等。

APP基因的突变与体内毒性Aβ聚集的增加密切相关。通过引入特定的病毒APP突变，可以减少Aβ的积累。APOE基因在脂质代谢中扮演关键角色，其表达的上调可能会加剧淀粉样蛋白和Tau的异常沉积。此外，BACE1基因也参与Aβ的形成，抑制其表达能够显著减少Aβ产生。

GSK3β基因与Tau蛋白的过度磷酸化相关，是AD病理学中的一个重要因素。而ROCKⅡ基因的表达抑制则有利于神经元存活和突触再生。siRNA疗法通过RNA诱导的沉默机制，有望通过短期沉默这些相关基因的表达，从而减少AD病理性蛋白的产生。

尽管siRNA疗法在翻译水平展现出对抗AD的潜力，但其有效递送到大脑内依然面临不小的挑战。体内递送障碍包括体循环、血脑屏障（BBB）以及溶酶体和内涵体的屏障。纳米载体的大小、电荷和表面修饰直接影响siRNA在体内的稳定性和分布，特别是如何穿越BBB将药物准确递送至大脑。

目前，研究人员正积极探索非侵入性方法，例如基于受体介导的跨细胞转运途径，以实现更安全有效的药物递送。此外，如何提高siRNA从内涵体或溶酶体中的逃逸率，也成为递送系统优化的关键。

尽管挑战重重，但siRNA基因疗法显现出的治疗潜力，标志着AD治疗新希望的曙光。科学界期待进一步的试验和临床研究能够为AD患者带来切实的疗效改善。

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