邵志敏、范蕾团队发布突破性研究：成功逆转三阴性乳腺癌免疫治疗耐药
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2025年1月9日，复旦大学附属肿瘤医院的邵志敏和范蕾教授团队在《Biomarker Research》期刊上发表了一项重要研究。该研究首次揭示了MORF4L2（死亡因子4类似蛋白2）在三阴性乳腺癌（TNBC）中如何通过GRHL2/MORF4L2/H4K12Ac/CSF1轴诱导免疫抑制微环境，从而导致免疫治疗耐药性。
乳腺癌是全球女性中发病率最高的恶性肿瘤，尤其以TNBC预后最差，因为缺乏有效的治疗靶点。近年来，免疫疗法作为一种新兴的治疗方案显示出广阔的前景。临床试验如KEYNOTE-355、IMpassion131和TORCHLIGHT证明，免疫治疗可以显著提升晚期TNBC患者的生存预期。然而，对于PD-L1阴性患者，抗PD-1疗法的效果较为有限，且无论PD-L1状态如何，许多患者仍然可能经历原发性或继发性耐药。这使得探索免疫治疗耐药机制和优化治疗方法显得尤为重要。
早在1889年，Stephen Paget提出的“种子与土壤”学说指出，肿瘤细胞的生存需依赖于合适的微环境。巨噬细胞作为微环境中的重要组成部分，对肿瘤的发展起着双重作用。M1型巨噬细胞有促炎特性，能抑制肿瘤，而M2型巨噬细胞与肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）类似，通过多种路径促进肿瘤进展和抑制免疫响应。研究表明，巨噬细胞可以驱动免疫治疗耐药，然而其潜在机制依然未完全明确，需要进一步研究。
在这项研究中，研究团队对接受免疫治疗的TNBC患者的肿瘤组织进行转录组学分析，以识别导致免疫治疗耐药的关键基因，发现高表达的MORF4L2与免疫疗法效果不佳存在相关性。MORF4L2参与染色质修饰及基因调控，该研究发现其能上调CSF1表达，引起巨噬细胞极化，进而导致抗PD-1耐药。粒头样转录因子2（GRHL2）被证实调控MORF4L2的表达，并参与NuA4组蛋白乙酰转移酶复合物的形成，从而促进CSF1的转录激活。研究表明，阻断CSF1可以抑制TNBC对抗PD-1疗法的耐药性，进一步的研究还发现CSF1受体抑制剂BLZ549可通过干扰GRHL2/MORF4L2/H4K12Ac/CSF1轴来恢复抗PD-1治疗的敏感性。这些发现为TNBC耐药机制提供了新的洞见，并指明了可能的治疗靶点。
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