英矽智能再登Nature子刊，AI助力创新免疫疗法研发

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免疫检查点抑制剂的引入为肿瘤治疗带来了重大改变，使多种恶性肿瘤的患者得以受益。然而，目前接受这类治疗的患者中，能够获得显著而持久疗效的比例仅为10%至35%，这亟需新颖的治疗策略。近日，英矽智能在《Nature Communications》上发表了一项创新性研究，集中探讨ENPP1这一目标，以及其调节STING通路和加强肿瘤免疫的小分子抑制剂开发。研究团队利用尖端的生成式人工智能平台，深入分析并验证了ENPP1作为关键免疫检查点在多种实体瘤中的作用，从而推动开发高特异性口服ENPP1抑制剂ISM5939的进展。这标志着自2025年以来，英矽智能第三篇以AI推动药物研发为主题的研究在Nature子刊发表，同时也是其AI驱动药物发现管线的第四篇Nature子刊论文。

 

在肿瘤免疫治疗中，激活STING通路被认为能够有效增强抗肿瘤免疫反应。然而，目前的STING直接激动剂在应用上存在两大主要问题：其必须通过肿瘤内注射进行给药，导致生物利用度不足，并不适合广泛的转移性肿瘤；此外，这些激动剂还可能激发全身性炎症反应和T细胞凋亡，从而限制了其临床效果。对此，英矽智能选择以靶向ENPP1作为突破口。ENPP1在心血管、神经和免疫调控等多种生理活动中均具有重要作用，并在多种肿瘤中呈高表达状态，其与肿瘤转移、免疫逃逸及恶性肿瘤不良预后息息相关。机制上，ENPP1通过降解环磷酸鸟苷腺苷酸（cGAMP），封闭STING通路的激活，抑制肿瘤微环境中的抗肿瘤免疫活动。因此，靶向ENPP1可能有助于精准调控肿瘤内部的STING信号通路，恢复局部的免疫激活，提升抗肿瘤免疫反应。这为肿瘤免疫治疗提供了一条新途径及一个具有前景的策略。

 

研究的首要步骤是确定ENPP1高表达的肿瘤类型。英矽智能团队基于其AI驱动的PandaOmics发现平台，结合癌症基因组图谱（TCGA）等数据库进行分析，系统识别和排列与ENPP1失调相关的适应症。结果显示，三阴性乳腺癌、肝细胞癌、急性髓性白血病、卵巢癌、结直肠腺癌、乳腺癌、头颈癌和ER阴性乳腺癌中，ENPP1有显著的高表达。同时，团队通过单细胞测序及空间转录组学研究，进一步确认了ENPP1高表达与免疫抑制型肿瘤微环境的密切关联。此外，生物信息学分析表明：ENPP1抑制剂与免疫检查点抑制剂及DNA损伤相关化疗药物的联合使用，是值得探索的潜在治疗途径。

 

接下来，研究人员借助英矽智能的Chemistry42生成式人工智能引擎，针对ENPP1目标设计并优化小分子抑制剂。通过已知的ENPP1抑制剂作为起点，Chemistry42基于结构的药物设计方法加速了化合物的创新生成，仅用3个月便获得一系列初步化合物。在分子优化过程中，结合能计算、ADMET特性预测等功能，研究组优先筛选出具有低结合能、低hERG毒性及更优抑制能力的候选化合物。ISM5939通过多轮优化脱颖而出，展现出强大的ENPP1抑制选择性和效力。临床前数据显示，ISM5939在多种疗法联用时表现出良好的疗效，能够通过免疫调节和增强治疗效果提升现有癌症疗法的效果。在与抗PD-1疗法结合时，该化合物增加了T细胞活性及抗肿瘤免疫力，而与化疗合用时则增加了肿瘤微环境中的cGAMP累积，激活了抗原呈递细胞中的STING通路，从而改善疗效。与PARP抑制剂结合，ISM5939进一步激活STING，增强抗肿瘤免疫反应。ISM5939较直接STING激动剂安全性更高，没有显著诱发促炎细胞因子，也未导致效应T细胞死亡。

 

英矽智能于2023年5月将ISM5939列为ENPP1免疫治疗候选药，2024年11月获得美国FDA临床试验许可。英矽智能此前在2024年分别于3月和12月在《Nature Biotechnology》发表了其他靶向研究成果。英矽智能通过先进的AI及自动化技术展示了显著的效率提升，并为AI驱动的药物研发设立了新标杆。对比传统药物研发的较长周期，从2021至2024年间，英矽智能提名的22个候选药物项目中，平均耗时仅12-18个月，成功率达100%。 

 

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