罗氏开创性小分子药物研究荣登《新英格兰医学杂志》

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日前，美国圣裘德儿童研究医院的科学家们在《新英格兰医学杂志》上发表了一项开创性的研究，揭示了在全球范围内首次于母体子宫内通过口服药物risdiplam治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）患儿的案例。此研究中的婴儿在出生后超过两年时间里，未出现任何显著的SMA症状。研究团队指出，这一成果显示了在胎儿出生前进行SMA治疗的可行性，并为进一步的研究奠定了基础。

 

SMA是一种由于生存运动神经元蛋白（SMN）缺乏导致的疾病，尤其是SMA-1型患者，其体内编码该蛋白的SMN1基因普遍存在突变或缺失。这些基因变异使得患者无法合成足够的正常SMN蛋白，SMN2基因虽然能够弥补部分功能，但不足以抵御疾病的侵袭。如果不加以治疗，SMA常会引发进行性肌肉无力并最终造成生命危险。SMN蛋白在胎儿发育末期及出生后初期的需求量极大，因此，干预时间点与病情严重程度呈现显著相关性。基于此临床背景，圣裘德的研究团队研究了使用罗氏公司开发的risdiplam在子宫内对SMA-1型胎儿进行治疗的可行性。

 

Risdiplam是一种由基因泰克与PTC Therapeutics联合开发的SMA小分子疗法，被称为Evrysdi。该药作为一款用于调节SMN2基因mRNA剪接的小分子药物，能够提高正常SMN蛋白的表达水平，进而缓解SMA患者的病症。Evrysdi已经在2020年获得FDA批准，用于治疗2个月及以上的SMA患者。

 

在这项研究中，患儿的父母均为SMN1基因突变的已知携带者，曾有一名SMA-1型婴儿因病夭折。在妊娠期间通过基因检测确认后，本案例中的婴儿被判定会患有SMA-1。由于临床前研究表明risdiplam能够通过胎盘传递，因此，研究团队在孕期的最后六周内每日给予孕妇5毫克risdiplam。

 

出生后，婴儿被查出三项发育异常：心室间隔缺损、视神经发育不良及脑干不对称。然而，这些异常都被认定是在胎儿发育早期未接触risdiplam时发生的。在以往的动物实验中，出生前后应用risdiplam均未显示类似的发育异常。

 

该婴儿在出生后继续服用risdiplam，并在接近两岁时接受了诺华推出的基因疗法Zolgensma。经过在圣裘德医院的多次评价，目前她已两岁半，未发现与SMA相关的典型症状，如肌张力低下、无力或反射消失。

 

研究的通讯作者Richard Finkel博士表示，这项研究的首要目标是评估risdiplam在子宫内治疗的可行性、安全性和耐受性。结果显示，这项创新性治疗策略取得了积极的成果，为进一步大规模研究奠定了基础。

 

SMA研究领域在过去十年间取得了显著进展，目前美国FDA已批准了包括反义寡核苷酸疗法Spinraza、基因疗法Zolgensma和口服疗法Evrysdi在内的三款创新药物。然而，这些疗法均是在婴儿出生后使用。Finkel博士指出，对于那些在出生时即显现症状的SMA重症患者，治疗效果仍有提升空间。这项新的研究有望激发更多的治疗策略，进一步改善患者生活质量。

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