于强团队揭示P4HA1作为实体瘤免疫治疗新靶点的潜力
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成功的免疫治疗关键在于同时实现肿瘤内和全身的免疫反应，但这一目标在大多数癌症患者中尚未实现。
2024年12月26日，新加坡科技局基因组研究院的于强团队在国际著名期刊Cell的子刊Cancer Cell上发表了一篇重要研究论文。此论文由马世俊、Ong Li Teng和蒋泽民作为共同第一作者，题为《靶向P4HA1促进CD8 T细胞祖细胞扩增，从而增强免疫记忆及系统性抗肿瘤免疫》。
研究团队揭示，脯氨酰羟化酶P4HA1对CD8+ T细胞的分化及其耗竭具有重要的调控作用。这一发现为克服当前免疫检查点阻断疗法和CAR-T细胞疗法在实体肿瘤中的局限性提供了新的潜在靶点。
在研究中，团队发现P4HA1基因，该基因编码脯氨酰-4-羟化酶1，是调控CD8+ T细胞分化的关键因子，并在肿瘤引流淋巴结和缺氧的肿瘤微环境中高度上调。
P4HA1在细胞线粒体中积累，打破三羧酸循环（TCA），导致α-酮戊二酸和琥珀酸代谢异常，从而引发线粒体功能障碍和T细胞耗竭，并抑制祖细胞的扩增。通过靶向P4HA1，研究者能够增强过继性和内源性TCF1+ CD8+ T祖细胞的扩增，减少其在肿瘤、淋巴结及血液中的耗竭，从而实现显著且持久的全身抗肿瘤免疫。
研究的关键发现如下：
1. 在CD8+ T细胞活化及耗竭过程中，P4HA1表达增加；
2. P4HA1通过扰乱三羧酸循环，导致线粒体功能障碍和T细胞耗竭；
3. 靶向P4HA1可促进CD8+ T细胞祖细胞扩增，增强全身抗肿瘤免疫；
4. P4HA1+ CD8+ T细胞亚群可以作为肿瘤进展和免疫监测的生物标志物。
研究团队认为，P4HA1在肿瘤中对CD8+ T细胞的诱导调控与免疫逃逸程序相关，为实体肿瘤的系统性免疫治疗提供了新的方向和靶点。
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