上海有机所与广州科恩泰联合研发的高选择性FGFR2抑制剂KNT-0916获中美临床批准
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近日，中国科学院上海有机化学研究所在成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）领域取得了重要突破。FGFR2属于跨膜受体酪氨酸激酶家族，与FGFR1、FGFR3和FGFR4同类。在配体FGF结合后，FGFR会发生二聚化和自磷酸化，从而激活影响细胞存活和增殖的多条信号通路。在多种癌症中，FGFR2因基因融合、重排、突变、扩增或过表达，引发异常激活，尤其是在胆管癌、乳腺癌、胃癌和子宫内膜癌中表现突出。
现有几款泛FGFR抑制剂，如Pemigatinib、Futibatinib、Infigratinib和Erdafitinib，已用于治疗携带FGFR2融合/重排的胆管癌患者及具有FGFR2/FGFR3基因异常的尿路上皮癌患者。尽管这些药物验证了FGFR2在癌症治疗中的重要性，但其脱靶毒性和耐药性问题仍需解决。例如，针对FGFR1的抑制导致高磷血症的发生几率达55-91%，同时FGFR4的抑制会导致15-36%的患者出现腹泻。因此，针对性更强的FGFR2抑制剂研发是一个巨大的临床需求。
上海有机化学研究所马大为院士和丁克教授团队在这一领域再创佳绩。他们在之前研发的FGFR2选择性抑制剂LHQ490基础上，成功设计并合成了新型候选分子BW710。此成果以“Discovery of BW710 as a potent, selective and orally bioavailable fibroblast growth factor receptor 2 (FGFR2) inhibitor”为题，发表于药物化学领域权威期刊Eur. J. Med. Chem.。研究表明，BW710对BaF3 - FGFR2的增殖抑制作用极为显著，其IC50仅为2.8 nM。同时，在1 μM浓度下，该分子具有良好的靶标特异性，对其他75种酪氨酸激酶抑制率很低。此外，BW710在小鼠模型中表现出良好的药代动力学性质，具有29%的口服生物利用度。
不仅如此，马大为院士和丁克教授团队与广州科恩泰团队紧密合作，进一步优化了FGFR2抑制剂的结构，成功研发出临床候选化合物KNT-0916。近期，该化合物已获得美国FDA的临床默示许可和中国国家药监局（NMPA）的新药临床实验批准。
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