IL-4Rα x IL-5

关注并星标CPHI制药在线过去25年，自身免疫性疾病治疗领域经历了从广谱抗炎到靶向精准调控的深刻变革（图1）。以肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂（如英夫利昔单抗和阿达木单抗）为代表的细胞因子信号调节药物，奠定了免疫治疗创新的基石，并成为多适应症的标准疗法。近年来，随着白细胞介素（IL）家族抑制剂、JAK/TYK2激酶抑制剂及新兴靶点的崛起，行业正加速向精准化与多样化迈进。全球自身免疫药物市场已稳居第二大治疗领域，2024年TOP100畅销药中自免药物占比15款，总销售额达829.5亿美元。本文将深入分析当前靶点格局、跨疾病影响及未来创新方向。       图1.自身免疫性疾病机制的模式图[2]治疗靶点前景：从传统核心到新兴路径的扩展自 2020 年以来，已推出 4 种针对自身免疫性疾病的 first-in-class 药物，其中 3 种针对皮肤病适应症中的上皮屏障功能障碍和炎症（IL-13、IL-31 和 IL-36 抑制剂）。第四种也在皮肤病学中，是一种酪氨酸激酶 2 （TYK2） 抑制剂，可调节 IL-12 和 IL-23 等细胞因子下游的信号传导。在分析的 92 个治疗靶点中，正在研究的自免药物数量从 2020 年的 131 种增加到 2024 年的 193 种（+47%）（图2）。TNF超家族与IL家族的持续主导尽管TNFα抑制剂仍是基石，但靶向TNF超家族其他成员（如OX40、TL1A、BLyS/BAFF）的疗法正快速推进。2020年仅CD40/CD40L轴处于III期，而2024年TL1A、RANK等靶点药物已进入关键试验阶段，其中TL1A抑制剂在克罗恩病和溃疡性结肠炎中展现出潜力。IL家族则通过选择性增强（如IL-17A/F双靶点抑制剂）、长效化（如GSK的IL-5抑制剂depemokimab）及口服小分子（如礼来的IL-17口服药）实现迭代创新。IL-4、IL-33、IL-18等靶点的首 创新药（first-in-class）成为新焦点，而IRAK4因可同时抑制IL-1家族和Toll样受体信号，被视为多疾病干预的关键靶点（图2）。       图2.自免在研管线及产品[1]下游激酶与联合疗法的突破JAK抑制剂虽在风湿病等领域广泛应用（图2），但其对造血系统的副作用促使行业转向更具选择性的TYK2抑制剂。例如，百时美施贵宝的TYK2抑制剂Sotyktu通过调节IL-12/23通路，在银屑病中展现出优于传统JAK抑制剂的耐受性。联合策略（如IL-17+TNF双靶向、JAK/TYK2双激酶抑制剂）进一步拓宽治疗窗口，尤其在银屑病和克罗恩病中取得进展。2型炎症性疾病的关键靶点竞争针对特应性皮炎、哮喘等2型炎症疾病，IL-4/IL-13抑制剂（如度普利尤单抗）通过阻断IL-4Rα亚基，成为多适应症的重磅药物（图2）。TSLP抑制剂（如tezepelumab）则通过靶向上游警报素，在严重哮喘和COPD中取得突破。此外，IL-31（瘙痒通路）和IL-36（脓疱型银屑病）等新靶点的崛起，标志着皮肤病治疗的进一步细分。       跨疾病影响：从局部到系统的治疗革新皮肤病学的领先突破自2020年以来，皮肤病领域（图3）迎来多款创新药物：IL-13抑制剂：Tralokinumab和Lebrikizumab用于中重度特应性皮炎，显著改善表皮屏障功能。 IL-17A/F双靶点抑制剂：Bimekizumab在斑块状银屑病中实现更高缓解率（PASI90达80%以上），挑战TNF抑制剂地位。IL-36抑制剂：Spesolimab成为泛发性脓疱型银屑病的首个特异性疗法。JAK/TEC抑制剂：辉瑞的Litfulo作为首个获批的脱发治疗药物，凸显激酶抑制剂的多适应症潜力。       图3.一些典型自身免疫性疾病的模式图[2]风湿病与胃肠道疾病的扩展JAK抑制剂在类风湿性关节炎和强直性脊柱炎中持续扩展，选择性JAK1抑制剂（如乌帕替尼）因更低副作用备受青睐。胃肠道领域，IL-23抑制剂（如古塞奇尤单抗）在克罗恩病中对比传统疗法显示优效性，III期试验中内镜缓解率提升76%。嗜酸性食管炎则通过IL-4/13靶向药物（如度普利尤单抗）实现症状显著改善。呼吸系统与系统性疾病的新机遇首个TSLP抑制剂tezepelumab在严重哮喘中降低急性发作率，而IL-33靶向药物（如itepekimab）为COPD提供新治疗类别。系统性红斑狼疮（SLE）和干燥综合征（图3）则通过CD40/CD40L轴（如dazodalibep）和BAFF抑制剂探索突破。       未来展望：精准医疗与多维创新新兴靶点与首创新药的竞争TL1A与OX40/OX40L轴：默克的tulisokibart和罗氏的RVT-3101以及赛诺菲/Teva 的 duvakitug等TL1A抑制剂在炎症性肠病中进入III期，有望为克罗恩病和溃疡性结肠炎患者带来新的治疗方案；安进的 rocatinlimab 和赛诺菲的 amlitelimab 是靶向 OX40/OX40L T 细胞活化轴的新型药物，有望解决 IL-4 和 IL-13 产生的关键上游调节因子。IL-33：阿斯利康的tozorakimab（IL-33/ST2双靶点）和赛诺菲的itepekimab是两种针对 IL-33 的竞争性候选药物，预示COPD等呼吸疾病治疗的进一步分化。此外，CD40/CD40L轴可能引入全身性疾病的治疗替代方案，包括治疗干燥综合征的达唑达利贝 （Amgen） 和治疗系统性红斑狼疮的达匹利珠单抗 （Biogen/UCB）（图2）。       图2.按治疗领域划分的选定自身免疫性疾病的管道靶点前景（II 期和 III 期）的演变[1]从剂型优化到生物标志物中国自免市场快速增长，2030年预计达231亿美元，但生物药占比仍低于全球（2021年32.9% vs. 全球69.8%）。医保覆盖与仿制药冲击（如芦可替尼首仿上市）将加速市场洗牌，而国产IL-17抑制剂（恒瑞、智翔金泰）有望打破外资垄断。口服小分子（如礼来的IL-17口服药）与长效注射制剂（如每月一次的IL-5抑制剂）提升患者依从性。生物标志物驱动的分层治疗（如IL-23抑制剂的黏膜愈合指标）正成为临床研究核心，助力精准患者筛选。联合疗法与多适应症拓展IL-17+TNF双靶向策略在银屑病关节炎中探索协同效应，而JAK/TYK2双激酶抑制剂可能平衡疗效与安全性。多适应症布局（如度普利尤单抗覆盖皮炎、哮喘、嗜酸性食管炎）成为药企提升产品生命周期的重要策略。结语自身免疫治疗正迈向以机制驱动、患者为中心的新时代。未来十年，随着疾病特异性靶点的解析，以及基因编辑、多组学技术的应用，个体化治疗方案将逐步实现。中国凭借庞大的患者基数与创新药企崛起，或重塑全球市场格局。参考资料：       [1]Fauconnier, Alexandre et al. “Trends in the drug target landscape for autoimmune diseases.”Nature reviews. Drug discovery, 10.1038/d41573-025-00061-7. 3 Apr. 2025,[2] Song, Yi et al. “Evolving understanding of autoimmune mechanisms and new therapeutic strategies of autoimmune disorders.”Signal transduction and targeted therapy vol. 9,1 263. 4 Oct. 2024,       [3] Fugger, Lars et al. “Challenges, Progress, and Prospects of Developing Therapies to Treat Autoimmune Diseases.”Cell vol. 181,1 (2020): 63-80.END领取CPHI & PMEC China 2025展会门票来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

旧梦 | 撰文随着PD-1单抗陷入内卷的泥潭无法自拔，市场一直在期待“新王”的诞生。前有以科伦博泰为代表的ADC新生代引领热潮，后有以康方为代表的双抗新势力迅速崛起，在临床和BD两个“战场”都取得了辉煌的战绩。然而，“新王”也并非是biotech们的特权。国内的成熟药企如三生制药也不遑多让，近期，其基于CLF2双抗平台开发的靶向PD-1/VEGF的双特异性抗体获得CDE突破性疗法认定，又给这个领域添了一把新的柴火。II期临床阶段性分析数据显示，三生的PD-1/VEGF双抗SSGJ-707在非小细胞肺癌患者的治疗上，无论单药或与化疗联用均有显著的ORR和DCR。同时，其还在推进707用于治疗结直肠癌、子宫内膜癌、卵巢癌等领域的临床研究，并在此前与百利天恒达成合作，共同推进707和BL-B01D1联合用药，用于实体瘤的治疗，成为被市场寄予厚望的下一个blockbuster。-01-基石多元化业务，迎接时代变化双抗的火热是这两年才慢慢起来的，但三生对双抗技术的布局却较早。凭借稳定的现金流业务，公司在创新赛道里比biotech更能游刃有余，。三生制药2024年年报披露，公司利润达到20.9亿，并且公司去年在港股以2.66亿港币资金合计回购4335万股，占到总股本1.8%，若加上分红，总共对股东的回报超过8亿港币，这在去年的大环境之下相当难得。三制药的信心源自于其多元化业务布局。公司几乎是国内最早专注做重组蛋白的生物药公司，吃到了中国大分子药的第一波红利，围绕促红和升板两大血液领域产品，完成了公司的最初突围，直到如今仍能保持高市场占有率，并持续为公司创造营收，市占率继续保持细分品类第一。现金牛业务奠定了公司业绩的稳步增长，也为公司在其他领域的布局提供了极大的空间。子公司三生国健的TNF-α抑制剂益赛普和抗HER2单抗赛普汀白热化的市场依然保持稳定增长。同时，三生国健重点在自免赛道发力，在IL-17A、IL-1β、IL-4R、IL-5等大靶点上均进行了布局，且是国内第一家覆盖了BDCA2和TL1A两个创新靶点的药企。从2024年开始，三生国健每年都可以达成“一个IND和一个NDA”的研发里程碑。这些对标全球销量TOP 50自免类抗体药的在研产品，在公司成熟的渠道加持下有望稳定贡献利润，乃至成为爆款。另一家子公司三生蔓迪借道进军皮肤用药市场，如今也已经成为公司核心业务之一。2024年蔓迪全渠道贡献营收13.37亿，继续引领OTC皮肤类化药。作为一款消费类产品，蔓迪在各种数字化营销渠道能做的事情很多，这一块能力的搭建，在当下医药分离以及互联网医药的大趋势之下，为其后续减肥和痤疮产品上市后的表现营造了充分的想象空间。在稳健的业务基础上，积极探索一些关联度高、资源可复用的治疗领域；同时不断用研发和外延并购来强化既有领域的布局；最后开拓出一条有着部分政策免疫的偏消费属性赛道，来抵御医改带来的宏观扰动。三生选择了用多元化这一套打法，来适应当前不断变化的时代。-02-合纵连横，开启全新周期无论是辉瑞、默沙东，还是阿斯利康、罗氏，从过去的发展历程不难看出，利用并购手段做企业远比研发快。毕竟，在一个技术、信息和资本共享的时代，如果炉子因火力不足而无法把水烧开，最有效办法是把水壶挪到其它火力旺盛的炉子上，而不是在原有的地方等待水开。做药也一样，当产品开发进入困局的时候，用钱来买别人的成果是最快解决问题的方式。只是中国的制药公司，一方面由于自身体量不足，另一方面国内资产证券化的程度也不够，缺少有效的金融工具来做这种大小资产的整合，使得国内的并购潮一直没有大面积形成。但如今，时代变了。市场景气度下滑的另一面是各类资产价格的大幅贬值，虽然还没到“遍地都是好东西”的阶段，但相比前几年基本已经是泡沫出清的差不多，导致近年来MNC来中国“扫货”的案例不断涌现，与此同时，本土和本土之间的合纵连横也慢慢开始了。比如中生收购康方的PD-1权益、复星在新冠口服药和三代EGFR上的商业化合作、新生代药企百济买下老牌公司绿叶的乳腺癌高端制剂产品……往更大的看，华润系在中药和化药以及流通领域频频出手。三生制药也在这一轮合纵连横浪潮中也动作频频。无论是基石药业的PD-1，还是思安医疗的CS1/BCMA CAR-T产品，三生以开放的心态去挑选产品，公司回归到MNC的运作逻辑：借用资金优势去加速自己的管线布局。而过去一年，也尝试去拿下一些成熟性品种，比如当下火热的多肽类减肥产品，再比如一些通用型肿瘤化药。公司在一步步继续夯实自己的管线梯队。三生这两年在创新药领域的频繁合作，底气来自于其超80亿的财务资源和20亿的经营性现金流，以及公司稳定的研发-生产-注册-商业化体系。这两点互为支撑，相互赋能，为公司在行业低迷时候的逆势扩张提供后盾。而这，也是三生在下一个上升周期里完成跃迁的保证。-03-基业长青的底层逻辑Biotech需要集中资源往更高处突破，要敢于试错。但制药公司的发展，不能有短板。体量一大起来，一个战略性失误，需要的补救措施以及花掉的时间和沉默成本往往需要好几年才能消化。回顾三生制药的发展历史，这是一家基本上没走过弯路的公司。从贫血领域起家，在适当的时机拓展治疗领域，并在围绕这些领域通过自研和合作不断扩大产品的组合，拓展业务的外延，三生制药所展现出的能力之全面与纯熟为国内少见。而如今其双抗的即将起飞，更是源于公司对生物药研发的专注，使其能及早对技术路线进行布局，并对配套的工艺开发、质量控制进行精细的打磨，才能在风真的来临时一举扶摇直上。谋定而后动。在一个变化的时代里，做正确的事，稳即是快。这大概就是三生制药这家公司基业长青的秘密。......欢迎加入读者群交流：吴妮：nora4409

2025年4月10日，CDE相关平台公示了一项来自信达生物的双抗药物IBI3002的临床实验登记信息，用以评估其在健康受试者和哮喘患者中多次给药的安全性和PK，PD，免疫原性的I期研究（CTR20251384）。IBI3002的临床信息而在4月17日，信达生物也公开了IBI3002药物的相关专利。IBI3002专利技术解读首先，为了验证同时阻断IL-4Rα和TSLP是否会对 II 型免疫带来更强的阻断和抑制作用，信达采用了两种不同的功能实验来进行概念证明：1. 利用人外周血单个核细胞（PBMC）来确定由IL-4/IL-13通过IL-4Rα诱导并由TSLP通过TSLPR诱导的CCL-17的释放活性，以及三者之间的协同效应。由上图看出：当三种细胞因子混合用于细胞处理时，它们在较低浓度（0.1-0.3 nM）下对CCL-17 的释放的增加显示出了显著的协同作用。2. 为了更好地模拟CCL-17在生理疾病条件下的释放,信达又使用了不同的抗体组合来检测来进行验证。由上图看出：抗TSLP抗体和抗IL-4Rα抗体的组合在实验条件下表现出良好的抑制作用，CCL-17释放功能完全阻断在较低浓度（0.06 nM），优于单一治疗组。接下来，通过检测Th2细胞因子的释放来确定TSLP的分化功能。由上图看出：用TSLP和T细胞刺激的DC，可显著增强Th2细胞因子的释放（例如，IL-5/IL-13)。相反，仅用TSLP或CD4+ T细胞刺激的DC仅部分释放或不释放IL-5或IL-13。由上图看出：对于IL-5的释放，每个测试组的抑制水平相当，抗TSLP抗体（tezepelumab）的抑制水平较低，表明单独抑制TSLP无法完全抑制由T细胞介导的DC的分化和成熟功能；而对于IL-13的释放，单独施用抗IL-4Rα抗体（dupilumab）或抗TSLP抗体几乎不能抑制其释放，而抗IL-4Rα抗体和抗TSLP抗体的组合施用可以以剂量依赖性方式显著抑制其释放。以上数据证明，同时阻断TSLP和IL-4Rα可以显著抑制单核细胞，特别是抗原呈递细胞如树突细胞对Th2细胞的相关细胞因子和趋化因子的活性，募集和释放的影响。此外，预期抗IL-4Rα/TSLP双特异性抗体可在Th2介导的炎性疾病中发挥更强的功效。基于以上结果，信达设计了三种双抗的结构：并对以上三种双抗进行了活性的验证（抗体阻断实验以及功能性验证）：结果显示，抗IL-4Rα抗体的二价形式比一价形式具有明显更好的阻断活性，而单价抗TSLP分子可实现完全与二价形式相当的阻断活性；而F-1 是TSLPR，其具有阻断TSLP功能，但其活性不优于抗TSLP抗体 tezepelumab。 基于上述数据， 2 + 2  格式（IgG-scfv）被选择为最终分子形式。然而，考虑到一些抗体在转化为scfv形式时可能经历活性的降低，TSLP抗体筛选以scfv的形式进行，从而获得具有高阻断活性的克隆。随后，信达进行了抗IL-4Rα抗体的杂交瘤的制备和嵌合体的构建。经过系统的筛选后，得到了与对照抗体dupilumab的阻断活性相当的嵌合抗体Ch10H4.6。接着，对该嵌合体进行了人源化改造。并通过BLI实验检测该人源化抗体的解离常数，结果如下：接下来，对该人源化抗体进行了亲和力成熟改造，通过对IL-4Rα的亲和力测试筛选出如下抗体：以上候选分子对IL-4Rα的亲和力与 dupilumab 相当。接下来，信达进行了体外功能测试，来检测 抗IL-4Rα候选抗体对IL-4/13 诱导的 TF-1 细胞增殖的抑制作用，结果如下：结果表明，所有候选分子和 dupilumab 能有效抑制IL-4 和IL-13 诱导的TF-1 细胞增殖，具有相当的活性。接下来, 同样的流程筛选到了抗TSLP的嵌合体，亲和力检测结果如下：体外功能分析的结果如下：报告基因检测结果表明，11h7E11嵌合抗体比 tezepelumab 具有更好的阻断活性。体外诱导实验表明，11h7E11嵌合抗体和scfv抗体比tezepelumab具有更强的阻断活性。接下来进行人源化，信达以IgG1 lala亚型作为IgG恒定区骨架，将得到的抗体通过BLI实验来检测亲和力，结果如下：上图数据显示，人源化抗体Hz11H7 保持与嵌合抗体相当的亲和力。随后，信达开始进行双抗的构建，分子结构示意图如下：将得到的双特异性抗体进行与抗原结合的动力学实验（BLI）：结果显示，抗TSLP端的双特异性抗体的抗体亲和力检测与单克隆抗体相似，所有四个候选分子对TSLP的解离常数（kd）值约为 2.50E-10 M，其与tezepelumab相当。下面，信达对双特异性抗体的连接子进行了优化。通过构建不同的连接子，对双抗进行了热稳定性的检测：信达将重链可变区通过连接子2（4 × G4S）连接到抗TSLP抗体的轻链可变区，通过连接子1（6 × G4S）连接到IL-4Rα单克隆抗体分子的Fc结构域的C端，从7A的峰图可以看出热稳定性并不理想。随后，通过用 GGGGG（G5）， 3 ×（G5）和 4 ×（G5）代替 6 × G4S来优化接头长度，以分别产生H6-5G-hz11H7-2-scfv, H6-15G-hz11H7-2-scfv和H6-20G-hz11H7-2-scfv。结果表明，不同的接头长度对阻断功能没有影响（图 8A-8B）。然后，选择具有最短链接子的分子（H6-5G-hz11H7-2-scfv）进行热稳定性测试，结果显示该分子在聚集或碎裂产物（图 7B）中没有显示任何显著增加。在确定了连接子的长度和序列后，进行了双特异性抗体对hIL-4和hIL-13诱导的TF-1 细胞增殖的抑制实验。结果表明：所有双特异性抗体和Dupilumab都能有效抑制IL-4和IL-13诱导的TF-1细胞增殖。接下来，信达进行了双特异性抗体结合TSLP的CTLL2报告基因细胞活性实验。结果表明，所有测试的双特异性抗体和tezepelumab都有效地抑制了TSLP与TSLPR/IL7R在CTLL2报告基因单元表面的结合。与对照抗体tezepelumab相比，测试的双特异性抗体通过结合TSLP表现出优异的对CTLL2报告基因细胞活性的抑制。随后，信达检测了双特异性抗体对由hIL-4，hIL-13和TSLP诱导的PBMC释放CCL-17的抑制效果。结果显示，双特异性抗体抑制了CCL-17从IL-4/IL-13诱导的PBMC中的释放(11A)。并且有效地抑制了CCL-17从TSLP诱导的PBMC中的释放，其抑制活性显著优于对照抗体tezepelumab，dupilumab和tezepelumab组合组(11B)。同样地，双特异性抗体有效抑制了CCL-17从IL-4，IL-13和TSLP共同诱导的PBMC中的释放，抑制活性显著优于对照抗体dupilumab，dupilumab和tezepelumab组合组。综合以上实验结果，表明了与现有的ani-IL-4Rα单克隆抗体和抗TSLP单克隆抗体相比，该双特异性抗体对当前批准的药物dupilumab和tezepelumab具有相当或优异的效果。接下来，信达开始转向体内实验，检测双特异性抗体对哮喘小鼠的治疗作用。在用OVA致敏和刺激之后，模型对照IgG组中的淋巴细胞数量高于空白对照组。CD45阳性细胞的数目，以及嗜酸性粒细胞，单核细胞和嗜中性粒细胞的数目在dupilumab和双特异性抗体组的小鼠的外周血中显著降低。小鼠双特异性抗体的药代动力学研究结果如下：随后，信达对上述四个双抗分子的Fc区三个位点（YTE）进行定点突变，进一步增强其对人FcRn的结合能力，从而延长其在体内的半衰期。用fortebio用来检测上述抗体和人FcRn之间的亲和性。如所预期的，在特定条件下，YTE突变将亲和力增加10倍以上。最后，确定了抗体血清药物浓度以及药代动力学参数，结果如下：（该专利中构建的其它三个YTE分子表现出与D5-11H7-YTE相当的药代动力学性质。)基于以上结果，信达的IBI3002目前的临床研究进展以及分子结构图公布于其官网：欢迎感兴趣的朋友欢迎进群讨论，群二维码如下：推文用于传递知识，如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药速览。原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。有问题可发邮件至yong_wang@pku.edu.cn获取更多信息。©2021 医药速览 保留所有权利往期链接“小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点 人人学懂免疫学| 人人学懂免疫学（语音版）综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普|医药前沿笔记PROTAC技术| 抗体药物| 抗体药物偶联-ADC核酸疫苗 | CAR技术| 化学生物学温馨提示医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群请扫描上方二维码，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送①点击标题下方“医药速览”  ②至右上角“...”  ③点击“设为星标