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衰老是多种慢性疾病的主要风险因素，比如心脏病、糖尿病和关节炎。想象一下，你的身体就像一台老旧的机器，随着时间的推移，各个部件开始出现问题。而在这台机器中，有一个特别重要的零件——骨髓中的巨噬细胞（BMMs），它们在老化过程中扮演了“捣蛋鬼”的角色。 骨髓巨噬细胞负责清理我们身体中的废物清除和维护秩序。而随着年龄的增长，这些“指挥者”开始变得不灵敏，它们释放出细胞外囊泡（EVs）这一“信使”，携带着一些特殊的分子，比如微小RNA（miRNAs），传播到身体的其他部位。但当这些“信使”被老化的骨髓巨噬细胞派出时，它们带去的信息却是“老化”的信号。这些信号会导致其他细胞也变老，从而加速全身的衰老过程。 近日，中南大学湘雅医院李长俊研究团队在Nat Aging发表了题为Aged bone marrow macrophages drive systemic aging and age-related dysfunction via ext racellular vesicle-mediated induction of paracrine senescence的研究论文，揭示了BMMs通过EVs载有的miRNA驱动全身性衰老的机制，并提出了非诺贝特（fenofibrate）作为延缓衰老相关疾病的潜在治疗手段，为未来通过靶向骨髓巨噬细胞及其分泌的EVs以抗击衰老及相关疾病提供了新的思路。 研究通过将老年（24个月）和年轻（3个月）小鼠的骨髓分别移植至年轻小鼠体内，评估老年骨髓对全身衰老的影响。 结果显示，接受老年骨髓移植的小鼠（ABMT组）在肝脏、骨骼肌和白色脂肪组织中，衰老相关基因（如Cdkn2a、Cdkn1a）和SASP因子（如Il-1β、Il-6、Mmp13）显著上调。 此外，这些小鼠表现出胰岛素信号通路的失活、高血糖水平、骨小梁体积减少及大脑中神经元尼氏体和谷氨酸受体1（GluR-1）的表达降低，表明老年骨髓可通过传播衰老来诱导系统性老化。 图 1：老年骨髓可通过传播衰老来诱导系统性老化 为了验证清除衰老细胞是否能阻止衰老传播，研究使用了达沙替尼和槲皮素（D+Q）对老年小鼠进行处理，然后将这些处理过的骨髓移植到年轻小鼠体内。 结果表明，去除衰老细胞后，年轻小鼠体内的衰老标志物和SASP因子（如Il-1β、Il-6、Tnf-α等）的表达显著降低，组织中的SA-β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）阳性细胞数量减少。此外，D+Q预处理还改善了年轻小鼠的系统性胰岛素敏感性，减少了肝脏脂肪变性，恢复了骨骼质量，显示去除骨髓中的衰老细胞可以显著缓解全身衰老效应。 通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析，研究人员发现，老化的骨髓巨噬细胞中，衰老相关基因的表达显著高于其他细胞类型。这表明，骨髓巨噬细胞在老化过程中起到了关键作用，它们通过释放EVs传播衰老信号，影响全身的健康。 图 2：骨髓巨噬细胞是导致衰老的主要因素 图 3：衰老BMM分泌的 EV 传播衰老和衰老，而YBMM-EV缓解衰老 进一步的实验表明，将老化的骨髓巨噬细胞（BMMs）移植到年轻小鼠体内，会导致多种组织的衰老标志物升高，包括骨骼、肝脏、肌肉、脂肪和大脑。这些小鼠还会表现出高血糖、肝脏脂肪变性和胰岛素敏感性降低等问题。相反，将年轻的BMM-EVs移植到老年小鼠体内，可以部分缓解老年小鼠的衰老表型，改善胰岛素敏感性和骨质密度，显示年轻BMM-EVs具有延缓衰老的潜力。 通过测序分析，研究人员发现，BMM-EVs中的微小RNA（miRNAs）在调节衰老和代谢紊乱中起关键作用。老化的BMM-EVs中富含miR-378a-3p，而年轻的BMM-EVs中富含miR-191-5p。进一步实验表明，过表达miR-378a的巨噬细胞分泌的EVs会导致小鼠血糖升高、肝脏脂肪变性和胰岛素敏感性降低，表明miR-378a在老年BMM-EVs中促进了衰老效应。 图 4：BMM-EVs中miRNAs在调节衰老和代谢紊乱中的作用 接着，通过生物信息学分析，研究人员发现，miR-378a和miR-191可能靶向过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα），该受体在脂质代谢、炎症和与衰老相关的疾病中发挥重要作用。 代谢组学分析表明，PPAR信号通路在衰老过程中受到抑制，过表达miR-378a会抑制PPARα表达，而抑制miR-378a可恢复其水平，miR-191过表达则上调PPARα。 图 5：非诺贝特延缓了人类年龄相关疾病的发作 基于上述研究结果，研究人员进一步验证了非诺贝特（fenofibrate）对衰老的影响。非诺贝特是一种PPARα激动剂，可以激活过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）。 结果显示，经过非诺贝特处理的老年小鼠（23个月）在多个器官中表现出衰老标志物和炎症因子的减少，胰岛素敏感性提高，骨质流失和认知功能减退也得到了缓解。 总体而言，这项研究发现，老化的骨髓巨噬细胞通过细胞外囊泡（EVs）传播衰老信号，导致多种组织功能障碍。PPARα激动剂非诺贝特（fenofibrate）不仅能改善脂质代谢，还能延缓衰老和相关疾病的发生，显示出降低年龄相关慢性病风险和提高预期寿命的潜力。这一发现为抗击衰老及相关疾病的治疗提供了新的思路。 参考文献： Hou, J., Chen, KX., He, C. et al. Aged bone marrow macrophages drive systemic aging and age-related dysfunction via extracellular vesicle-mediated induction of paracrine senescence. Nat Aging (2024). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s43587-024-00694-0 本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！ 点击下方「阅读原文」，前往生物谷官网查询更多生物相关资讯~

STOCKHOLM, Jan. 4, 2023 /PRNewswire/ -- Sedana Medical AB (publ) (SEDANA: FN Stockholm) today announces that the U.S. Food and Drug Administration (FDA) has granted Fast Track Designation (FTD) for the evaluation of isoflurane via the Sedaconda ACD-S device for sedation of mechanically ventilated patients in the intensive care (ICU) setting. Fast Track is a process designed to facilitate the development, and expedite the review of therapies that treat serious conditions and fill an unmet medical need. The purpose is to get important new therapies to the patient earlier. Clinical programs with Fast Track Designation may benefit from frequent communication with the FDA throughout the development and review process and may be eligible to Accelerated Approval and Priority Review if relevant criteria are met. Another possible benefit may be a Rolling Review, which means that completed sections of the New Drug Application (NDA) can be submitted for review by FDA, rather than waiting until every section of the NDA is completed. "The FDA's decision to grant Fast Track Designation underscores the potential for our product candidates to address a serious unmet need and bring meaningful benefits to ventilated patients in intensive care. We are fully committed to work even more closely with FDA to bring our therapy to US patients as soon as possible," said Johannes Doll, CEO of Sedana Medical. "This excellent news represents an important step forward in our highest potential market." Sedana Medical is aiming for a combination registration of the medical device Sedaconda ACD and the pharmaceutical isoflurane for sedation of mechanically ventilated intensive care patients in the United States. Two identical Phase III studies, INSPiRE-ICU 1 and 2, are ongoing with the objective to confirm the efficacy and safety of inhaled sedation with isoflurane delivered via Sedaconda ACD in intensive care. Sedana Medical will engage in discussions with the FDA on how the development program can benefit from the FTD. At present, the guidance regarding the timeline is unchanged: assuming rapid enrolment of patients and successful trials, Sedana Medical expects the NDA submission in 2024 and a launch in early 2025. About the studies INSPiRE-ICU 1 and INSPiRE-ICU 2 (SED003 and SED004) The INSPiRE-ICU (Inhaled Sedation vs Propofol in Respiratory failure) studies are two identical phase III studies aiming to confirm the efficacy and safety of inhaled isoflurane, delivered via the Sedaconda ACD, for the sedation of adult mechanically ventilated ICU patients, in comparison to intravenous infusion of propofol. The studies will enrol a total of 470 adult patients across 25-30 sites in the US. Patient enrolment is expected to be completed in 2023. The primary endpoint is the proportion of time spent within the target range of sedation depth in absence of rescue sedation, as assessed according to the Richmond Agitation Sedation Scale (RASS). In addition, the studies will investigate several secondary endpoints, including the use of opioids, the wake-up time, the cognitive recovery after end of sedation, and the spontaneous breathing effort. The assessments will be performed by blinded assessors to meet the requirements of the FDA. Further information on the studies is available at (NCT05312385 for SED003 and NCT05327296 for SED004). For additional information, please contact: Johannes Doll, CEO, +46 76 303 66 66 Johan Spetz, CFO, +46 730 36 37 89 [email protected] Sedana Medical is listed on Nasdaq First North Growth Market in Stockholm. The company's Certified Adviser is Erik Penser Bank, +46 8 463 83 00, [email protected] About Sedana Medical Sedana Medical AB (publ) is a pioneer medtech and pharmaceutical company focused on inhaled sedation to improve the patient's life during and beyond sedation. Through the combined strengths of the medical device Sedaconda ACD and the pharmaceutical Sedaconda (isoflurane), Sedana Medical provides inhaled sedation for mechanically ventilated patients in intensive care. Sedana Medical has direct sales in Benelux, France, Germany, Great Britain, the Nordic, and Spain. In other parts of Europe as well as in Asia, Australia, Canada, and South- and Central America, the company works with external distributors. Sedana Medical was founded in 2005, is listed on Nasdaq First North Growth Market (SEDANA) and headquartered in Stockholm, Sweden. The following files are available for download: SOURCE Sedana Medical

人类大脑中约含有100亿个神经元。神经元通过突触结构彼此连接构成神经网络进行信息交流整合，是执行大脑各种生理功能的物质基础。 RNF220作为新型AMPA受体泛素化连接酶调控突触活性和神经行为示意图 人类大脑中约含有100亿个神经元。神经元通过突触结构彼此连接构成神经网络进行信息交流整合，是执行大脑各种生理功能的物质基础。神经元功能调控紊乱是神经精神疾病发生的重要原因之一，也是相关疾病干预治疗的重要靶点。谷氨酸是脑内主要的兴奋性神经递质，对应的谷氨酸受体在神经元突触部位的表达水平，是突触信息传递效率及神经网络活性的决定因素。 AMPA型谷氨酸受体在突触后膜中的表达定位和功能调控，决定兴奋性突触传递活性的强度，同时神经元活性依赖此过程。神经元内AMPA受体的转运调控过程决定其在突触后膜的动态变化，也是突触可塑性（长时程增强LTP和长时程抑制LTD）产生的关键前提。AMPA受体是由不同的GluA1/2/3/4亚基组合构成的四聚体复合物。已知这些亚基的多种蛋白质翻译后修饰（磷酸化、糖基化和棕榈酰化），参与调控突触后膜AMPA受体的动态转运过程。虽然泛素化-蛋白酶体系统介导的蛋白质稳定性调控在突触传递和可塑性中发挥重要作用，但科研人员对AMPA受体泛素化调节的分子机制以及如何影响兴奋性突触传递活性仍知之甚少。目前，已明确的AMPA受体E3泛素连接酶有Nedd4、Nedd4L、APCCdh1和RNF167。它们参与兴奋性突触传递活性调控，并介导AMPA受体蛋白稳定性调控紊乱。同时，它们或与相关神经疾病发生发展密切相关，例如，与癫痫相关的Nedd4L基因点突变影响GluA1受体的泛素化，从而导致神经元过度兴奋。然而，关于AMPA受体泛素化调控在兴奋性突触功能调控中的作用及分子机制，以及这种分子调控与神经疾病之间存在何种联系，尚有待深入研究。 中国科学院昆明动物研究所研究员毛炳宇团队关注E3泛素连接酶RNF220在中枢神经系统发育过程中的作用机制。研究发现，RNF220在神经细胞命运决定和神经管模式化等发育过程中发挥重要作用。一项疾病遗传研究报道了RNF220纯合突变（R363Q和R365Q）导致大脑功能异常，且多种临床症状与突触调控功能紊乱相关，如智力障碍和癫痫。虽然该团队的前期研究表明该基因在小鼠成年皮层和海马中高表达，但对RNF220在成熟神经元中的泛素化底物和生物学功能仍不清楚，特别是该分子调控是否参与突触调控及大脑生理功能和病理过程。对此，昆明动物所研究员盛能印、毛炳宇与复旦大学教授丁玉强团队合作，揭示了RNF220作为AMPA受体新型泛素化连接酶在突触传递活性调控中的功能和分子机制。近日，相关研究成果以RNF220 is an E3 ubiquitin ligase for AMPA receptors to regulate synaptic transmission为题，发表在《先进科学》（Science Advances）上。 为解析RNF220在成熟神经元中的功能机制，针对RNF220在成年小鼠大脑中主要表达于皮层和海马这一特性，科研团队将RNF220fl/fl条件性敲除小鼠与Emx1-Cre工具鼠杂交，实现在前脑区域特异性敲除RNF220分子，发现在此小鼠模型中，大脑皮层和海马的发育和形态结构未见异常，但AMPA受体介导的微小兴奋性突触电流（mEPSC）的振幅和频率及刺激性兴奋性突触电流（eEPSC）均显著性增强，而长时程增强LTP能力显著减弱。同时，神经突触后致密体（PSD）中AMPA受体的表达水平显著上升，而NMDAR及其他兴奋性突触关键蛋白的表达没有明显变化。这一表明，E3连接酶RNF220参与调控兴奋性突触传递和突触可塑性，并提示可能是通过调节AMPA受体的蛋白稳定性来发挥作用。为验证这一假设，科研人员结合体外细胞和培养海马脑片及体内小鼠模型，发现GluA1和GluA2受体是RNF220泛素连接酶的直接底物，且RNF220对AMPA受体介导的eEPSC的增强依赖其泛素化连接酶活性。而将GluA1和GluA2受体胞内端潜在的RNF220泛素化位点突变后，RNF220不能调控两种受体在兴奋性突触后膜的表达定位。此外，RNF220对于AMPA受体的蛋白稳定性调控机制，也参与AMPA受体在神经元细胞膜的转运表达过程。针对上述小鼠模型进行神经行为学分析，发现RNF220分子在前脑缺失后，会显著降低小鼠的短期记忆能力，如恐惧记忆、新物体识别和社交记忆，而其长期记忆水平，如水迷宫和恐惧记忆，则没有明显变化。分子生化分析发现，疾病遗传发现的两种突变R363Q和R365Q，会显著减弱RNF220与AMPA受体的相互作用及对后者的泛素化调节过程。电生理结果也证实这两种突变使得RNF220丧失了调控兴奋性突触传递活性的能力。 综上，该研究发现RNF220是一种新的AMPA受体的E3泛素连接酶，阐明了RNF220在兴奋性突触传递和可塑性调控及学习记忆功能中的作用机制，有助于探究突触蛋白稳定性调控在大脑生理功能及病理过程中的作用机制。研究工作得到国家自然科学基金、中科院及云南省科技厅等的支持。