GRIA1

为了应对生理条件的变化，细胞需要各种类型的细胞凋亡程序。近日，Developmental Cell 期刊以「Voices」专栏发表了题为 The story behind the emergence of different forms of cell death 的文章，并特别邀请了该研究领域的科学家讲述他们参与识别和解析细胞凋亡通路背后的故事，并讨论此类研究的未来方向。中国科学院外籍院士、美国国家科学院院士、中国科学院有机化学所生物与化学交叉研究中心主任袁钧瑛受邀采访。近 40 年来，袁钧瑛院士始终致力于细胞凋亡机制的研究，不仅世界细胞凋亡研究领域的开拓者之一，同时也是世界上第一个细胞凋亡基因的发现者！ 2024 年 1 月 4 日，袁钧瑛团队与中国科学院上海有机化学研究所许代超团队合作在 Nature Structural & Molecular Biology （IF = 12.5）上发表题为 Reduction of DHHC5-mediated beclin 1 S-palmitoylation underlies autophagy decline in aging 的文章。该文章研究了衰老如何导致自噬下降，以及蛋白质  S-棕榈酰化在此过程中的作用。该研究展示了蛋白 S-棕榈酰化在自噬中的作用。Beclin 1 是自噬的关键调节蛋白，其与 VPS34、ATG14L 和 VPS15 结合形成 PI3KC3-C1 复合物，促进自噬体的形成。该研究发现棕榈酰酰基转移酶 DHHC5 通过介导 beclin 1 的棕榈酰化来调节自噬，这反过来又通过促进 beclin 1 与适配器蛋白 ATG14L 和 VPS15 之间的疏水相互作用，来促进含有 ATG14L 的 III 类磷脂酰肌醇-3 激酶复合物 I 的形成及其脂激酶活性。进一步的研究表明，DHHC5 在衰老的人脑和非人灵长类动物脑中表达显著降低，这可能是导致自噬下降的原因之一。总的来说，这些研究结果揭示了衰老诱导自噬下降的一种潜在机制，并为开发治疗衰老相关疾病的药物提供了新的靶点。 图 1  相关研究（图源：Nature Structural & Molecular Biology） 2024 年 1 月 30 日，袁钧瑛团队与中国科学院上海有机化学研究所何凯雯团队合作在 Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America（IF = 9.58）上发表题为 RIPK1 activation in Mecp2-deficient microglia promotes inflammation and glutamate release in RTT 的文章。该文章研究了 Rett 综合征（RTT）中 Mecp2 缺失在小胶质细胞中的作用及其与神经功能障碍之间的关系。研究发现抑制受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 1（RIPK1）激酶可改善 Mecp2 基因敲除小鼠发病后运动功能障碍的进展，并延长其生存期。研究发现，RIPK1 的激活促进了小胶质细胞中的氧化应激、细胞因子产生以及谷氨酸释放介导的兴奋性毒性相关基因的表达。此外，Mecp2 缺失的小胶质细胞释放高水平的谷氨酸，损害谷氨酸介导的兴奋性神经传递，并促进 GluA1 和 GluA2/3 蛋白的增加。总的来说，该研究揭示了  Mecp2 缺失在小胶质细胞中的作用机制，为 RTT 的治疗提供了新的思路。同时，该研究也强调了 RIPK1 抑制剂可能对其他神经炎症性疾病，如自闭症、精神分裂症、多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化症、阿尔茨海默病和帕金森病也具有治疗潜力。 图 2  相关研究（图源：Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America） 2024 年 3 月 7 日，袁钧瑛团队与中国科学院上海有机化学研究所许代超团队合作在 Molecular Cell（IF = 14.5）上发表题为 PARP5A and RNF146 phase separation restrains RIPK1-dependent necroptosis 的文章。该文章研究了程序性坏死，一种由 RIPK1、RIPK3 和 MLKL 下游信号通路介导的细胞死亡形式，以及 PARP5A 和 RNF146 蛋白如何通过相分离机制抑制程序性坏死。研究发现，在程序性坏死激活和 TAX1BP1 蛋白的招募下，PARP5A 和 RNF146 蛋白会发生相分离，形成类似液滴的凝聚体，对激活的 RIPK1 进行多聚 ADP 核糖化（PAR）和 PAR 化依赖性泛素化（PARdU）。此外，文章还发现，PARP5A/RNF146 复合物与 TAX1BP1 蛋白相互作用，并被招募到激活的 RIPK1 上，发挥抑制程序性坏死的作用。总的来说，这项研究揭示了相分离机制在细胞死亡调控中的重要作用，并为开发新型抗坏死药物提供了新的思路。 图 3  相关研究（图源：Molecular Cell） 2024 年 3 月 27 日，袁钧瑛团队与中国科学院上海有机化学研究所许代超团队合作在 Nature Cell Biology（IF = 17.3）上发表题为 Defective prelamin A processing promotes unconventional necroptosis driven by nuclear RIPK1 的文章。ZMPSTE24 是一种锌金属蛋白酶，负责将前体层蛋白 A 切割成成熟的层蛋白 A，而层蛋白 A 是核纤层的重要组成部分。该篇文章研究了  ZMPSTE24 缺陷导致的前体层蛋白 A 处理异常，并揭示了其导致细胞坏死和炎症的机制。研究发现，当  ZMPSTE24 缺陷时，前体层蛋白 A 会积累，导致早衰症等疾病。研究发现，积累的前体层蛋白 A 会招募 RIPK1 到细胞核，并在肿瘤坏死因子刺激下促进其激活。激活的 RIPK1 进一步促进 RIPK3 介导的 MLKL 激活，导致核膜破坏和细胞坏死。除此之外，研究人员还发现，RIPK1 和细胞坏死在 Zmpste24-/- 小鼠的多个组织中都被激活，而遗传抑制 RIPK1 或敲除 Ripk3 或 Mlkl 可以显著改善 Zmpste24-/- 小鼠的疾病表型并延长其寿命。总的来说，该研究揭示了  ZMPSTE24 缺陷导致的前体层蛋白 A 处理异常会导致细胞坏死和炎症的机制，并强调了 RIPK1 可能是治疗与前体层蛋白 A 相关的早衰症的一个潜在靶点。 图 4  相关研究（图源：Nature Cell Biology） 2024 年 5 月 25 日，袁钧瑛团队和美国赛诺菲公司 Dimitry Ofengeim  合作在 Nature Reviews Molecular Cell Biology（IF = 81.3）上发表题为 A guide to cell death pathways 的文章。细胞死亡是机体发育和成人体内平衡的重要组成部分。消除发育过程中多余的细胞对于保证正常的形态发生和器官发生是非常重要的。在成人生活中，消除自身反应性免疫细胞、癌细胞和受损细胞对体内平衡至关重要。细胞凋亡、坏死和焦亡是三种程序性细胞死亡方式。半胱氨酸蛋白酶 caspase 家族是程序性细胞死亡的关键调控因子。该研究介绍了内源性凋亡和外源性凋亡的机制，重点讲解了 BCL-2 家族蛋白、caspase 家族蛋白以及死亡受体在凋亡中的作用。其中，在细胞凋亡过程中，caspase 激活的级联介导信号转导和细胞破坏，而当激活的 caspase 切割 Gasdermins 时发生焦亡，Gasdermins 随后可以在质膜上形成孔。此外，该研究也解释了 RIPK1、RIPK3 和 MLKL 蛋白在坏死性凋亡中的作用，以及 TNF、FasL 和 TLR3 等配体如何激活坏死性凋亡。总的来说，该研究概述了主要的细胞死亡机制，重点介绍了它们复杂的调控和执行的最新见解，以及它们与人类疾病的相关性。 图 5  相关研究（图源：Nature Reviews Molecular Cell Biology） 2024 年 11 月 7 日，袁钧瑛团队和中国科学院上海有机化学研究所单冰、朱正江团队合作在 Nature Cell Biology（IF = 17.3）上发表题为 Spermidine mediates acetylhypusination of RIPK1 to suppress diabetes onset and progression 的文章。亚精胺一直以来被认为具有抗炎、抗衰老的保健作用，可以预防各种与衰老相关的疾病，但对其中的分子机制却尚不明晰。丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 1（RIPK1）是炎症和细胞死亡的关键调节因子，该研究发现 mNAT1 和 hNAT2 在受体相互作用 RIPK1 上可调节一种涉及乙酰化亚精胺的翻译后修饰，并将其命名为乙酰羟丁胺化（acetylhypusination）。该研究报道了亚精胺介导 RIPK1 acetylhypusination 修饰的分子机制，揭示了 NAT1 敲除可促进 RIPK1 激活及血管内皮细胞死亡而导致糖尿病的发生，进而认为运用亚精胺和 RIPK1 抑制剂能够抑制糖尿病的发生及其并发症的发展。研究结果表明，体内补充亚精胺可降低 RIPK1 介导的细胞死亡以及 NAT1 缺乏引起的糖尿病表型。此外，抑制 RIPK1 也可阻断 NAT1 缺陷小鼠血管病理介导的胰岛素抵抗和糖尿病肾病。该研究发现 RIPK1 介导的血管内皮细胞死亡和炎症对糖尿病的发生和发展起到了重要的作用，可以直接诱导 2 型糖尿病的发病，促进糖尿病血管并发症的发展以及难以治疗的肾损伤，这表明 RIPK1 是治疗代谢紊乱、糖尿病及终末期血管损伤并发症的重要靶点。总的来说，该研究强调了血管病理在糖尿病的发生和发展中起作用，并确定了 RIPK1 激酶的抑制是治疗 2 型糖尿病的潜在方法，为深入研究糖尿病的机理与开发新的治疗手段提供了重要的新思路。 图 6  相关研究（图源：Nature Cell Biology） 袁钧瑛院士四十年如一日将一生奉献给科学创新，为世界细胞凋亡研究领域奠定了研究基础，引发了全球众多的实验室从不同的角度开始对细胞凋亡进行系统的研究。目前，她带领团队发起了对科研「无人区」的挑战  - 开发通过调控细胞死亡，从而治疗某些神经退行性疾病的药物。最后，希望袁钧瑛院士及其团队能够取得丰硕的科研成果！ 专家介绍（上下滑动查阅） 袁钧瑛 博士，研究员，博士生导师。袁钧瑛院士于 1977 年以上海市应届生高考第一名的优异成绩考入上海复旦大学生物化学专业。1982 毕业，获学士学位。同年考入上海第一医科大学（现复旦大学医学院）研究生院，并以优异成绩考入 CUSBMBEA 项目赴美国哈佛大学医学院攻读博士学位。1989 年获哈佛大学博士学位，同年进入麻省理工学院进行博士后研究。1990 受聘于哈佛大学医学院，任助理教授。1996 年任哈佛大学医学院副教授。2000 年至今任哈佛大学医学院终生正教授。袁钧瑛教授的主要研究目标是揭示哺乳动物细胞中调控细胞死亡的分子机制。袁钧瑛教授为开创两个主要的细胞死亡研究领域，包括细胞凋亡（apoptosis）和细胞坏死（necroptosis），做出了里程碑式的贡献。她的工作阐明了一系列在这两种细胞死亡方式中的关键驱动分子, 分子机制以及与人类疾病的关系。袁钧瑛教授曾兼任  Bristol-Meyers Squibb, Pfizer, GlaxoSmithKline, Aventis, Merck, Millennium, Amgen 等众多国际大型药物公司的顾问以及 Journal of Cell Biology、 Current Biology 等多个国际著名期刊的编委。袁钧瑛教授在细胞凋亡领域取得了卓越成就，并先后当选为美国艺术和科学院院士（2007 年）、美国科学促进会会士（2010 年）、美国科学院院士（2017 年）、中国科学院外籍院士（2023 年）。 Reference Conradt B, Miao EA, Yuan J, et al The story behind the emergence of different forms of cell death. Dev Cell. 2024 Oct 7;59(19):2519-2522. Guo R, Liu J, Min X, et al. Reduction of DHHC5-mediated beclin 1 S-palmitoylation underlies autophagy decline in aging. Nat Struct Mol Biol. 2024 Feb;31(2):232-245. Cao Z, Min X, Xie X, et al. RIPK1 activation in Mecp2-deficient microglia promotes inflammation and glutamate release in RTT. Proc Natl Acad Sci U S A. 2024 Feb 6;121(6):e2320383121. Hou S, Zhang J, Jiang X, et al. PARP5A and RNF146 phase separation restrains RIPK1-dependent necroptosis. Mol Cell. 2024 Mar 7;84(5):938-954.e8. Yang Y, Zhang J, Lv M, et al. Defective prelamin A processing promotes unconventional necroptosis driven by nuclear RIPK1. Nat Cell Biol. 2024 Apr;26(4):567-580. Yuan J, Ofengeim D. A guide to cell death pathways. Nat Rev Mol Cell Biol. 2024 May;25(5):379-395. doi: 10.1038/s41580-023-00689-6. Epub 2023 Dec 18. 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

引言 阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）是当今最具挑战性的神经退行性疾病之一，严重影响全球数千万人的生活质量。随着世界各地人口逐渐老龄化，AD的发病率也在不断上升，带来了巨大的社会和经济负担。在此背景下，研究阿尔茨海默病的发病机制显得尤为重要。近年来，研究人员逐渐意识到，唐氏综合征（Down Syndrome, DS）患者具有极高的阿尔茨海默病发病风险，这种特殊关联为我们理解AD的病理学提供了独特的视角。唐氏综合征患者由于21号染色体的三体性，往往在较年轻时就开始出现与AD相似的病理变化，这为研究AD的早期发病机制和潜在的干预手段提供了宝贵的机会。11月22日Nature Genetics的研究报道“Spatial and single-nucleus transcriptomic analysis of genetic and sporadic forms of Alzheimer’s disease”，通过空间转录组学（Spatial Transcriptomics, ST）和单核转录组学（Single-nucleus RNA-seq, snRNA-seq）等技术，深入探讨了DS与AD之间的分子联系，揭示了两者在基因表达和病理特征方面的异同，希望为AD的早期诊断和治疗提供新的思路。 阿尔茨海默病的病理机制主要涉及β-淀粉样蛋白（Amyloid-β, Aβ）沉积和神经纤维缠结（Neurofibrillary Tangles, NFT）的形成，这些病理变化会导致神经元功能的衰退和死亡。对于唐氏综合征（DS）患者，阿尔茨海默病的发病风险显著增加，约80%的65岁以上DS患者会发展为阿尔茨海默病样痴呆。这一显著的风险增加与21号染色体的三体性密切相关，因为编码淀粉样前体蛋白（Amyloid Precursor Protein, APP）的基因位于21号染色体上，APP的过表达会加速Aβ的形成和沉积。 尽管散发型阿尔茨海默病（sporadic AD, sAD）与唐氏综合征相关阿尔茨海默病（DSAD）在分子和病理特征上存在诸多相似之处，但两者之间的异同点目前研究较少。因此，该研究通过ST和snRNA-seq方法对DSAD和sAD的分子特征进行系统比较，以期更深入了解这两种病理机制的异同。空间转录组学与单核转录组学的结合 为了揭示阿尔茨海默病的病理过程，研究团队采用了空间转录组学（Spatial Transcriptomics, ST）和单核转录组学（Single-nucleus RNA-seq, snRNA-seq）这两种技术。ST技术可以显示大脑组织内特定空间位置的基因表达情况，而snRNA-seq则能够提供单细胞分辨率的基因表达信息，从而实现对特定细胞类型基因表达的深入分析。 研究团队采集了来自不同群体的前额叶皮层（Frontal Cortex, FCX）样本，包括正常对照组（n=10）、早期AD患者（n=9）、晚期AD患者（n=10）和DSAD患者（n=10）。此外，研究人员还利用了5xFAD转基因小鼠（模拟人类AD中Aβ沉积的模型）以及野生型小鼠，分别在4、6、8和12个月龄进行采样分析，从而进行跨物种比较。 对阿尔茨海默病（AD）的遗传型和散发型进行的空间转录组学（ST）和单核转录组学（snRNA-seq）分析（Credit: Nature Genetics） 实验设计和样本情况：在人类额叶皮层（Frontal Cortex）和小鼠大脑中进行了ST实验，使用10x Genomics Visium技术。人类样本包括10名认知正常对照、9名早期AD患者、10名晚期AD患者和10名唐氏综合征相关阿尔茨海默病（DSAD）患者，共115,251个ST点，每个点平均检测到1,316个基因。小鼠样本包括4、6、8、12个月龄的5xFAD模型和野生型（WT）小鼠，共212,249个ST点，每个点平均检测到2,438个基因。 空间转录组学结果：图b中展示了各疾病条件下的人类ST样本，采用BayesSpace聚类分析对大脑皮层进行注释。图c中展示了不同时间点的5xFAD小鼠样本，每个点根据大脑区域注释，以显示疾病进程中的空间基因表达变化。 单核转录组学结果：在人类前额叶皮层（FCX）和后扣带皮层（PCC）进行了snRNA-seq实验，样本包括27名认知正常对照和21名DSAD捐赠者。此外，还纳入了前期三项AD皮层的snRNA-seq数据（27名对照、23名早期AD和48名晚期AD），总共585,042个单核数据。图e展示了单核转录组数据的UMAP降维图，其中每个点代表一个细胞，根据Leiden聚类分析分配的细胞类型进行颜色标注，包括兴奋性神经元（EX）、抑制性神经元（INH）、小胶质细胞（MG）、星形胶质细胞（ASC）、少突胶质细胞（ODC）等主要脑细胞类型。 跨物种转录组特征比较 通过对人类和小鼠大脑样本的分析，研究人员发现了显著的跨物种特征。在DSAD患者中，21号染色体上的基因表现出显著的过表达，这与APP基因的三体性密切相关。然而，特定大脑皮层区域（如L3/L4层）的APP表达水平并未显著高于正常对照组，提示局部调控机制的存在。 对空间差异表达基因（Differentially Expressed Genes, DEG）的分析表明，许多显著上调的基因主要来源于神经胶质细胞（glial cells）和血管相关细胞，提示这些细胞在AD病理进展中的关键作用，尤其是在炎症反应和血脑屏障功能障碍方面。在人类样本中，共有585,042个单核通过质量控制，识别出了所有主要的大脑细胞类型，包括稀有的血管细胞群。 为了进一步支持这些发现，研究团队进行了基因共表达分析，发现多个与免疫反应相关的基因模块在DSAD样本中显著上调。这些基因包括IL1B和TNF等炎症标志物，它们在小胶质细胞和星形胶质细胞中高度表达，表明炎症反应在DSAD患者的病理进展中起着重要作用。 值得注意的是，小鼠模型研究也得到了类似的发现。在5xFAD小鼠中，小胶质细胞和星形胶质细胞随着年龄增长表现出显著的活化状态，尤其是在12个月龄时，多个与炎症和免疫反应相关的基因模块显著上调。这一现象与人类DSAD患者中观察到的炎症反应高度一致，提示小胶质细胞和星形胶质细胞的异常活化在AD的病理进展中起到重要作用。 阿尔茨海默病（AD）不同亚型的基因表达特征变化（Credit: Nature Genetics） 基因表达差异分析：图a中使用热图展示了DSAD（唐氏综合征相关阿尔茨海默病）相对于对照组的差异基因表达（DEGs），并按染色体和空间区域对基因进行分类。统计显著的基因（FDR < 0.05），且在至少一个区域的平均log2(FC)绝对值≥0.25的基因被展示。图b通过堆叠条形图展示了各空间区域中DSAD与对照组之间的差异表达基因（DEGs）数量，并按染色体进行分类。 与晚期AD共享的空间DEGs：图c显示了在snRNA-seq数据集中，DSAD与晚期AD共享的空间差异表达基因的基因表达值的热图。 空间DEGs的分析：图d中通过snRNA-seq集群标记基因对空间DEGs进行了分析。顶部和底部的柱状图显示了每个空间集群中上调或下调的DEGs数量，中间的比例柱状图显示了空间DEGs中也为snRNA-seq集群标记基因的比例，灰色部分表示不在snRNA-seq标记基因中的空间DEGs。 早期AD与DSAD之间的差异效应大小比较：图e比较了早期AD相对于对照组和DSAD相对于对照组的基因表达差异效应大小，蓝色表示方向一致的基因，黄色表示方向不一致的基因，灰色表示效应大小小于0.05的基因。 晚期AD与DSAD之间的差异效应大小比较：图f比较了晚期AD相对于对照组和DSAD相对于对照组的基因表达差异效应大小，布局与图e相同。 通路富集分析结果：图g和图h展示了在晚期AD和DSAD中上调或下调的基因的选定通路富集结果，这些基因在晚期AD和DSAD中相对于对照组具有相似的变化趋势。图i和图j展示了仅在晚期AD中上调或下调的基因的选定通路富集结果。图k和图l展示了仅在DSAD中上调或下调的基因的选定通路富集结果。 阿尔茨海默病不同阶段的基因表达变化 通过对早期和晚期AD患者样本的差异表达分析，研究人员发现，早期AD主要表现为皮层L3/L4层基因的下调，而这些基因与认知功能相关的突触连接密切相关。这一结果表明，AD在早期可能通过影响皮层突触连接引起认知障碍。在ST分析中，特定的基因模块在不同病理阶段表现出显著的调控差异，例如L3/L4层的基因下调与认知功能衰退密切相关。 进一步的分析显示，与突触可塑性相关的基因（如SYT1和SYP）在早期AD患者中显著下调，表明突触功能障碍是早期AD的重要特征之一。这与认知功能的下降密切相关，进一步证明突触连接的损伤在疾病早期具有核心作用。 同时，研究还观察到，在晚期AD患者中，与突触功能相关的基因进一步下调，表明突触丧失的加剧是疾病进展的一个重要特征。此外，与突触结构维持相关的基因（如PSD95）也在晚期患者中显著减少，进一步支持了神经元功能的显著退化。这些数据表明，从早期到晚期，AD的病理变化表现为突触连接的逐步丧失，最终导致严重的认知功能障碍。系统水平的基因共表达网络分析 为了深入了解AD中的基因表达网络，研究团队进行了高维加权基因共表达网络分析（high-dimensional Weighted Gene Co-expression Network Analysis, hdWGCNA）。在每一皮层层次中共识别出七个基因模块，并基于表达模式的相似性将其归类为15个“元模块”。这些模块的层次聚类揭示了不同皮层层次在AD各个阶段的系统变化。例如，L3/L4层的基因模块与神经递质传递和Aβ生成密切相关，提示该区域可能在AD早期病理变化中扮演重要角色。 特别值得注意的是，L3/L4层中与神经递质传递相关的基因模块在早期AD中显著下调，包括GRIA1和GRIN2B等谷氨酸能受体基因。其下调可能导致神经元间通信效率下降，从而引发认知能力的衰退。这为靶向神经递质系统的早期干预策略提供了可能性。 此外，在后续分析中，研究人员还发现了一些新的基因模块，这些模块主要涉及到神经炎症和氧化应激的调控。这些基因模块在AD的早期和晚期均表现出动态变化，尤其在晚期阶段，氧化应激相关基因（如GPX1和SOD2）显著上调，表明神经元可能受到氧化损伤。这些数据进一步支持了AD的多因素病理机制，包括炎症、突触功能障碍和氧化应激。唐氏综合征与阿尔茨海默病的关联：基因与炎症反应 在比较DSAD与sAD时，研究团队发现，尽管两者在某些基因表达特征上存在差异，但它们也共享了许多重要的病理特征。例如，在DS患者中，与AD风险相关的基因在L1层、L3/L4层和白质（White Matter, WM）中显著富集，这些基因与炎症反应、神经元死亡和Aβ纤维的形成密切相关。 在5xFAD小鼠模型中，随着年龄增长，AD风险基因的表达逐渐增加，尤其在皮层深层和白质中显著上调，这支持了唐氏综合征与AD之间的相似性。进一步分析显示，IL-6、C3和C1QA等炎症相关基因在小胶质细胞中显著上调，与小胶质细胞的持续激活密切相关。小胶质细胞的过度激活会导致神经元损伤，加速AD的病理进程。这些数据支持了炎症反应在AD发病机制中的关键作用，尤其是在DSAD患者中更为显著。 进一步的证据来自于跨物种的比较研究。人类DSAD患者和小鼠模型中均观察到了小胶质细胞的异常活化状态，这一现象表明炎症反应可能在AD的进展中具有高度保守的作用。此外，研究还发现，特定的炎症相关基因（如TLR4和NLRP3）在DSAD患者中显著上调，这些基因与炎症信号通路的激活密切相关，进一步提示了免疫系统在AD进展中的核心作用。阿尔茨海默病的性别差异 AD的发病机制中存在显著的性别差异。在该研究中，研究团队发现DSAD在不同性别中表现出不同的转录组特征。在女性患者中，与炎症、氧化应激和葡萄糖代谢相关的基因显著上调，而在男性患者中，更多与染色质组织和细胞骨架相关的基因上调。 例如，女性患者的微胶质细胞（microglia）在皮层L6b层和白质中表现出更强的激活状态，而在男性患者中，Aβ相关过程则集中在皮层L3–L5层。这些性别特异性的差异可能与AD在不同性别中的发病机制有关。此外，基因共表达网络分析显示，在女性患者中，L1层中的一个基因模块（M11）显著上调，包含与免疫反应和神经元死亡相关的基因，如C1QB和C3。 成像质谱细胞术（Imaging Mass Cytometry, IMC）分析进一步证实，与炎症反应相关的蛋白（如C3和GFAP）在女性患者中的表达水平显著高于男性，这表明女性患者在AD过程中表现出更强的炎症反应。这种性别特异性的差异可能对AD的个性化治疗策略具有重要意义。 此外，进一步的分析揭示，女性患者中的氧化应激标志物（如HMOX1和NOS2）显著上调，这表明女性可能在疾病过程中经历更强的氧化压力。这一发现提示，在制定治疗策略时，需要考虑到性别差异以实现更精确的治疗。基于质谱成像的蛋白表达分析 为了验证转录组学的结果，研究团队还使用成像质谱细胞术（IMC）分析大脑样本中的蛋白表达。结果显示，AD患者神经元中的Aβ和磷酸化tau蛋白显著增加，而神经元特异性蛋白（如Map2）则减少，表明神经退行性改变的存在。此外，DSAD患者神经元中磷酸化tau蛋白的负担更高，提示tau病理在该人群中更为严重。 IMC进一步揭示，DSAD和晚期AD患者大脑样本中，小胶质细胞和星形胶质细胞中的Cystatin C（CST3）显著过表达。CST3的过度表达与Aβ共定位，表明其在病理进程中可能起着重要作用，尤其在神经炎症恶化和神经元损伤方面。特别是，在晚期AD患者中，CST3与磷酸化tau的共表达增加，提示CST3可能与tau病理的加剧有关，为未来开发针对CST3的靶向治疗提供了新方向。 该研究通过结合ST和snRNA-seq技术，深入探讨了遗传型与散发型AD的分子特征及其差异。尽管DSAD和sAD在基因表达特征上存在某些差异，但它们也共享许多关键的病理特征，特别是在炎症反应和Aβ积累方面。此外，性别差异在AD发病机制中的重要性也得到了强调。 这些发现加深了我们对AD分子机制的理解，为未来开发更具针对性的治疗策略提供了新方向。未来研究可以利用更多的组学技术，结合大规模临床样本，更全面地揭示AD的病理机制，探索如何通过干预这些机制来延缓或逆转疾病的进展。 特别地，未来研究可以进一步关注炎症反应在AD中的作用，特别是在DS患者中。DS患者表现出的独特基因和蛋白表达模式提示炎症是其发病过程中重要的环节。此外，考虑到性别差异在AD进展中的影响，制定个性化的性别特异性干预措施可能是有效的治疗方向。 未来还可以重点研究氧化应激在AD中的作用，尤其是其在不同性别中的表现差异。这些信息将有助于开发更加精确和个性化的干预措施，从而提高治疗效果。此外，靶向小胶质细胞和星形胶质细胞的抗炎治疗策略在未来也应得到更多关注，因为这些细胞在AD的进展中扮演了重要角色。 参考文献 Miyoshi, E., Morabito, S., Henningfield, C.M. et al. Spatial and single-nucleus transcriptomic analysis of genetic and sporadic forms of Alzheimer’s disease. Nat Genet (2024). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41588-024-01961-x 责编|探索君 排版|探索君 转载请注明来源于【生物探索】 声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！ End 往期精选 围观 一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版） 热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？ 热文 Cell | AI取代科研人员还有多远？ 热文 新英格兰 | 司美格鲁肽（semaglutide）又有新发现：助力关节炎治疗 热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell 综述

衰老是多种慢性疾病的主要风险因素，比如心脏病、糖尿病和关节炎。想象一下，你的身体就像一台老旧的机器，随着时间的推移，各个部件开始出现问题。而在这台机器中，有一个特别重要的零件——骨髓中的巨噬细胞（BMMs），它们在老化过程中扮演了“捣蛋鬼”的角色。 骨髓巨噬细胞负责清理我们身体中的废物清除和维护秩序。而随着年龄的增长，这些“指挥者”开始变得不灵敏，它们释放出细胞外囊泡（EVs）这一“信使”，携带着一些特殊的分子，比如微小RNA（miRNAs），传播到身体的其他部位。但当这些“信使”被老化的骨髓巨噬细胞派出时，它们带去的信息却是“老化”的信号。这些信号会导致其他细胞也变老，从而加速全身的衰老过程。 近日，中南大学湘雅医院李长俊研究团队在Nat Aging发表了题为Aged bone marrow macrophages drive systemic aging and age-related dysfunction via ext racellular vesicle-mediated induction of paracrine senescence的研究论文，揭示了BMMs通过EVs载有的miRNA驱动全身性衰老的机制，并提出了非诺贝特（fenofibrate）作为延缓衰老相关疾病的潜在治疗手段，为未来通过靶向骨髓巨噬细胞及其分泌的EVs以抗击衰老及相关疾病提供了新的思路。 研究通过将老年（24个月）和年轻（3个月）小鼠的骨髓分别移植至年轻小鼠体内，评估老年骨髓对全身衰老的影响。 结果显示，接受老年骨髓移植的小鼠（ABMT组）在肝脏、骨骼肌和白色脂肪组织中，衰老相关基因（如Cdkn2a、Cdkn1a）和SASP因子（如Il-1β、Il-6、Mmp13）显著上调。 此外，这些小鼠表现出胰岛素信号通路的失活、高血糖水平、骨小梁体积减少及大脑中神经元尼氏体和谷氨酸受体1（GluR-1）的表达降低，表明老年骨髓可通过传播衰老来诱导系统性老化。 图 1：老年骨髓可通过传播衰老来诱导系统性老化 为了验证清除衰老细胞是否能阻止衰老传播，研究使用了达沙替尼和槲皮素（D+Q）对老年小鼠进行处理，然后将这些处理过的骨髓移植到年轻小鼠体内。 结果表明，去除衰老细胞后，年轻小鼠体内的衰老标志物和SASP因子（如Il-1β、Il-6、Tnf-α等）的表达显著降低，组织中的SA-β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）阳性细胞数量减少。此外，D+Q预处理还改善了年轻小鼠的系统性胰岛素敏感性，减少了肝脏脂肪变性，恢复了骨骼质量，显示去除骨髓中的衰老细胞可以显著缓解全身衰老效应。 通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析，研究人员发现，老化的骨髓巨噬细胞中，衰老相关基因的表达显著高于其他细胞类型。这表明，骨髓巨噬细胞在老化过程中起到了关键作用，它们通过释放EVs传播衰老信号，影响全身的健康。 图 2：骨髓巨噬细胞是导致衰老的主要因素 图 3：衰老BMM分泌的 EV 传播衰老和衰老，而YBMM-EV缓解衰老 进一步的实验表明，将老化的骨髓巨噬细胞（BMMs）移植到年轻小鼠体内，会导致多种组织的衰老标志物升高，包括骨骼、肝脏、肌肉、脂肪和大脑。这些小鼠还会表现出高血糖、肝脏脂肪变性和胰岛素敏感性降低等问题。相反，将年轻的BMM-EVs移植到老年小鼠体内，可以部分缓解老年小鼠的衰老表型，改善胰岛素敏感性和骨质密度，显示年轻BMM-EVs具有延缓衰老的潜力。 通过测序分析，研究人员发现，BMM-EVs中的微小RNA（miRNAs）在调节衰老和代谢紊乱中起关键作用。老化的BMM-EVs中富含miR-378a-3p，而年轻的BMM-EVs中富含miR-191-5p。进一步实验表明，过表达miR-378a的巨噬细胞分泌的EVs会导致小鼠血糖升高、肝脏脂肪变性和胰岛素敏感性降低，表明miR-378a在老年BMM-EVs中促进了衰老效应。 图 4：BMM-EVs中miRNAs在调节衰老和代谢紊乱中的作用 接着，通过生物信息学分析，研究人员发现，miR-378a和miR-191可能靶向过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα），该受体在脂质代谢、炎症和与衰老相关的疾病中发挥重要作用。 代谢组学分析表明，PPAR信号通路在衰老过程中受到抑制，过表达miR-378a会抑制PPARα表达，而抑制miR-378a可恢复其水平，miR-191过表达则上调PPARα。 图 5：非诺贝特延缓了人类年龄相关疾病的发作 基于上述研究结果，研究人员进一步验证了非诺贝特（fenofibrate）对衰老的影响。非诺贝特是一种PPARα激动剂，可以激活过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）。 结果显示，经过非诺贝特处理的老年小鼠（23个月）在多个器官中表现出衰老标志物和炎症因子的减少，胰岛素敏感性提高，骨质流失和认知功能减退也得到了缓解。 总体而言，这项研究发现，老化的骨髓巨噬细胞通过细胞外囊泡（EVs）传播衰老信号，导致多种组织功能障碍。PPARα激动剂非诺贝特（fenofibrate）不仅能改善脂质代谢，还能延缓衰老和相关疾病的发生，显示出降低年龄相关慢性病风险和提高预期寿命的潜力。这一发现为抗击衰老及相关疾病的治疗提供了新的思路。 参考文献： Hou, J., Chen, KX., He, C. et al. Aged bone marrow macrophages drive systemic aging and age-related dysfunction via extracellular vesicle-mediated induction of paracrine senescence. Nat Aging (2024). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s43587-024-00694-0 本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！ 点击下方「阅读原文」，前往生物谷官网查询更多生物相关资讯~