Low-density lipoprotein

他汀类药物可以通过调脂、改善内皮功能、稳定斑块、抑制血管炎症、预防动脉粥样硬化等多种作用来保护心脑血管，可以说治疗心脑血管疾病没“他”不行。但是，他汀类药物也并非万能，很多情况下单靠他汀并不能达到理想的治疗效果，这时往往需要联合用药。研究显示，前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂能降低机体中PCSK9结合低密度脂蛋白（LDL）受体（LDLR）的能力，减少PCSK9介导的LDLR分解，清除机体中的LDL，进而发挥降脂作用。本文仅就近年PCSK9抑制剂联合他汀类药物在心血管病治疗中的应用进行总结，以供临床参考。阿利西尤单抗/依洛尤单抗+瑞舒伐他汀治疗家族性高胆固醇血症（FH）FH临床特征为血清总胆同醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平异常，极易诱发心血管类疾病。临床治疗以降低LDL-C为目标，他汀类药物为首选治疗方案。但研究显示，仅有约38.4％的患者可达到LDL-C控制目标，而伴有动脉硬化性疾病的人群LDL-C达标率更低。临床需要更为理想的降脂方案。临床治疗结果显示，阿利西尤单抗与依洛尤单抗分别联合瑞舒伐他汀治疗FH均能有效改善脂代谢、冠状动脉血流储备及血管内皮功能。用药方法：瑞舒伐他汀钙片口服10 mg，1次/天。在此基础上，阿利西尤组加用阿利西尤单抗注射液皮下注射7 mg，每2周1次；依洛尤组加用依洛尤单抗注射液皮下注射140 mg，每2周1次。连续治疗3个月评估疗效。阿利西尤单抗+阿托伐他汀治疗LDL-C不达标冠心病的有效性及对动脉粥样硬化斑块的影响LDL-C水平升高是冠心病（CHD）发病的关键因素，降低LDL-C是CHD防治的核心。循证医学证据支持CHD治疗应尽早应用他汀类药物使LDL-C下降至理想水平。然而研究发现，超过33％的CHD患者即使规律服用他汀类药物，其LDL-C仍难以达标。临床治疗结果显示，阿利西尤单抗联合他汀类药物可显著降低经他汀治疗血脂仍不达标的CHD患者LDL-C水平，增加斑块纤维帽的厚度和管腔横截面积，降低斑块内部脂质负荷，提高斑块的稳定性，且安全性良好。用药方法：对照组患者原他汀类药物治疗方案不变，阿托伐他汀钙片80 mg，1次/天，口服；研究组在原他汀类药物治疗基础上，阿利西尤单抗注射液皮下注射，每2周1次。两组均进行3个月的治疗。依洛尤单抗+阿托伐他汀治疗他汀疗效不佳的急性冠脉综合征（ACS）经皮冠状动脉介入治疗（PCI）是目前ACS急救的重要手段。然而大量研究显示，ACS患者恢复过程中仍有较高死亡风险，其与动脉斑块不稳定，存在高炎症反应等因素有关。加强ACS患者的血脂管理是延缓其疾病进展并改善远期预后的重要举措。临床实践证实，单用他汀类药物往往难以使LDL-C水平达到理想目标值，而PCSK9抑制剂可以在他汀治疗基础上进一步降低LDL-C水平并使其达标。临床治疗结果显示，单用他汀LDL-C水平不达标的ACS患者，联用PCSK9抑制剂能迅速降低血脂水平，并使其达标后稳定在一定的水平，同时能够降低TC、甘油三酯（TG）、脂蛋白(a)[Lp(a)]水平；降低主要心血管不良事件的发生率且安全性良好，显著优于他汀+依折麦布治疗组。用药方法：PCI术后规律口服他汀后（半年左右）LDL-C水平仍不达标的ACS患者，观察组给予依洛尤单抗注射液皮下注射420 mg每月一次+阿托伐他汀钙片20 mg每晚睡前一次服用；对照组阿托伐他汀钙片20 mg每晚睡前服用+依折麦布片10 mg每日一次口服。连续治疗3个月评估疗效。依洛尤单抗+中等强度他汀治疗老年非ST段抬高型ACS老年非ST段抬高型ACS（NSTE-ACS）为超高危人群，全球指南推荐将LDL-C降至<1.4 mmol/L且较基线降低幅度超过50%。然而临床上发现老年NSTE-ACS患者行PCI能显著获益，但基线LDL-C水平明显升高，单用他汀类药物往往难以快速达到目标值。PCSK9抑制剂因其有效性、安全性及耐受性好等多种优点成为“后他汀时代”重要的降脂药物。临床治疗结果显示，老年NSTE-ACS患者PCI术后在中等强度他汀治疗基础上尽早联用依洛尤单抗可使LDL-C快速达到目标值，且患者耐受性好，使用安全性高，显著优于单用中等强度他汀治疗的对照组。用药方法：对照组口服瑞舒伐他汀钙片10 mg或阿托伐他汀钙片20 mg，1次/天，依洛尤单抗组在他汀治疗基础上联合依洛尤单抗，每2周皮下注射140 mg，首次注射在犯病支架植入24 h内。疗程均为6个月。阿利西尤单抗+阿托伐他汀对ST段抬高型心肌梗死患者血脂水平的影响PCI术极大降低了急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者病死率，但STEMI患者PCI术后再发心肌梗死，再次血运重建，支架内血栓，支架内再狭窄发生率仍居高不下。研究提示，其与血脂异常尤其是LDL-C、Lp(a)控制不达标密切相关。临床治疗结果显示，急性心肌梗死术后患者在他汀类药物治疗的基础上加用PCSK9抑制剂能够进一步降低LDL-C、TC和Lp(a)，从而改善急性STEMI患者的远期预后，且安全性较高。用药方法：所有患者均行急诊PCI术，均接受标准化的冠心病药物治疗。对照组阿托伐他汀20~40 mg，1次/天，睡前口服；治疗组在此基础上联用阿利西尤单抗75 mg皮下注射，每2周1次。两组治疗时间均为3个月。依洛尤单抗+匹伐他汀对非体外循环冠状动脉旁路移植术患者术后新发房颤的影响非体外循环冠状动脉旁路移植术（OPCABG）是目前治疗冠心病的主要方法。术后新发房颤（POAF）是OPCABG术后早期最常见的并发症。CABG-POAF的形成机制可能为CABG手术过程中创伤、缺血再灌注损伤等因素导致炎症、氧化应激反应加重，水、电解质及代谢紊乱，形成了电重构的病理基础，最终导致CABG-POAF的发生。临床治疗结果显示，术前使用PCSK9抑制剂——依洛尤单抗的治疗组术后房颤发生率明显降低；治疗组术后炎性指标C反应蛋白（CRP）与白介素-6（IL-6）也明显低于对照组。提示依洛尤单抗可能是通过降低患者术后机体炎症反应，以达到降低术后房颤发生率的作用。另外，治疗组术后ICU时间与住院时间均明显短于对照组，提示术前使用依洛尤单抗是提高OPCABG手术疗效的潜在因素。用药方法：治疗组术前使用依洛尤单抗联合口服匹伐他汀行降脂治疗；对照组单纯使用匹伐他汀。依洛尤单抗的使用方式为患者术前2周内使用1支，或术前1个月内一次性使用3支。匹伐他汀按常规口服剂量应用。依洛尤单抗+瑞舒伐他汀在不稳定型心绞痛药物球囊介入治疗后的应用药物球囊介入治疗目前已广泛用于支架内再狭窄及冠状动脉小血管病变的治疗。但在球囊预扩张狭窄病变过程中可能导致血管机械性损伤、局部斑块不稳定。因此，术后降脂对抗血栓形成及逆转斑块有重要意义。PCSK9抑制剂有快速、强效、持久的特点，通过调节血LDL-C水平，稳定动脉粥样硬化斑块，明显降低心血管疾病患者心血管事件发生率，可单独使用或与他汀类药物联合治疗。临床治疗结果显示，不稳定型心绞痛（UAP）患者药物球囊介入后，在他汀治疗基础上联合PCSK9抑制剂，可明显改善临床症状，降低血脂水平，减少主要不良心血管事件（MACE）发生，显著优于不用PCSK9抑制剂治疗的对照组。用药方法：药物涂层球囊介入治疗后，对照组在常规双联抗血小板治疗基础上给予瑞舒伐他汀钙片10 mg，1次/天，长期口服；观察组在对照组基础上给予依洛尤单抗140 mg/次，1次/2周皮下注射。连续治疗12个月。依洛尤单抗+瑞舒伐他汀治疗冠心病合并轻度肾功能不全慢性肾脏病（CKD）与冠心病关系密切，冠心病的患病率随着肾功能不全程度的加重而增加。冠心病合并CKD患者是适合强化降脂的超高危人群，对于冠心病合并CKD的患者更应关注血脂管理。临床治疗结果显示，在冠心病合并轻度肾功能不全患者中治疗中，与瑞舒伐他汀单药治疗相比，依洛尤单抗联合瑞舒伐他汀在1个月和3个月治疗期内能够明显降低LDL-C的水平，且安全性良好。用药方法：全部患者经冠状动脉造影确诊为冠心病并成功行PCI，且合并轻度肾功能不全［估算的肾小球滤过率（eGFR）60～90 ml/min/1.73m2］。术后应用依洛尤单抗140 mg皮下注射，1次/2周；瑞舒伐他汀口服10 mg，1次/天。连续治疗3个月。相关阅读《柳叶刀》子刊超5万人研究：他汀可安全降低中风、心梗和死亡风险，高龄人群也受益不仅降血脂！新研究发现，他汀将肝癌风险降低33%，还能改善肝纤维化他汀减量不减效！联合用药使75%患者降脂达标他汀、阿司匹林、降糖药、戒酒……《自然》子刊：预防肝癌的8大策略3年持续降脂，预防心血管疾病！JAMA子刊：无需高强度他汀，替代方案安全有效欢迎投稿：学术成果、前沿进展、临床干货等主题均可，点此了解投稿详情。参考资料（可上下滑动查看）[1] 赵紫楠，张亚同，李可欣，等．PCSK9抑制剂治疗高胆固醇血症有效性与安全性的Meta分析[J]．中国循证医学杂志，2020，20（11）：1284-1294．[2] BRANDL F，BUSSLINGER S，ZANGEMEISTER-WITFKE U，et a1．Optimizing the anti-tunlor efficacy ot proteindrug conjugates by engineering the molecular size and half-life[J]．J Control Release，2020，327：186-197．[3] 蒋琬姿，张丽雯，贺彩红，等．家族性高胆固醇血症研究进展[J]．遗传，2021，43（11）：1011-1040．[4] 母光妍，刘志艳，张涵煦，等．新型高胆固醇血症治疗药物的研究现状[J]．中国临床药理学杂志，2021，37（15）：2092-2095．[5] 王小冬，杜艳萍，肖峰，等．阿托伐他汀对老年高胆固醇血症合并低骨量患者骨量和肌力的作用效果研究[J]．中国全科医学，2020，23（21）：2669-2672．[6]赵德龙，周海燕.不同前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂在高胆固醇血症中的应用研究[J].实用临床医药杂志，2024，28（9）：29-33，39.[7] Michos ED，McEvoy Jw，Blumcnthal Rs，et a1．Lipid managcmcnt for thc prcvcntion of athcrosclcrotic cardioVascular discasc[J]．N Engl J Mcd，2019，381（16）：1557-1567．[8] Mach F，Baigcnt c，catapano AL，et a1.2019 Esc／EAs Guidelines for the management of dyslipidaemias：1ipid modification to reduce cardiovascular risk[J]．Eur Heart J，2020，41（1）：111-188．[9] Koskinas Kc，siontis GcM．Pjccolo R，et a1. Effect of statins and nonstatin LDL-1owering medications on cardjoVascular outcomes in secondary prevention：a meta-analysis of randomized trials[J]．Eur Heart J，2018，39（14）：1172-1180．[10] Gao F，zhou YJ，Hu DY，et a1.Contemporary management and attainmentf ch01ester01 targets for patients with dyslipidemja in China [J]．PLoS one，2013，8（4）：e47681．[11] 曾秋玲，温汝军.阿利西尤单抗降低血脂不达标冠心病患者LDL-C的有效性及对动脉粥样硬化斑块的影响[J].心血管康复医学杂志，2024，33（5）：625-629.[12] Timothy L A，Liuqing W，Jun X，et al．Small molecule propro-tein convertase subtilisin/kexin type 9（PCSK9）inhibitors：hit to lead optimization of systemicagents[J].Journal of Medicinal Chemistry，2018，61（13）：67-71.[13] 穆耶塞尔·阿卜拉，王盼盼.依洛尤单抗对他汀疗效不佳的急性冠脉综合征患者的降脂及抗炎作用分析[J].兵团医学，2024，22（1）：27-30.[14] MACH F，BAIGENT C，CATAPANO AL，et al. 2019 ESC/EASGuidelines for the management ofdyslipidaemias: lipidmodification to reduce cardiovascular risk[J].Eur Heart J，2020，41（1）：111-188.[15] 中华医学会心血管病学分会动脉粥样硬化与冠心病学组，中华心血管病杂志编辑委员会，超高危动脉粥样硬化性心血管疾病患者血脂管理中国专家共识[J]，中华心血管病杂志，2020，48（4）：280-286.[16]CRUNDY SM，STONE NJ，BAILEY AL，et al.2018 AHAVACC/AACVPRJAAPAABCACPM/ADA/AGS/APHAASPCINLAV PCNA guideline on the management of blood cholesterol：a repor!of the American college of cardiology/american heart associationTaskForceonClinical practice guidelines[J].Am Coll Cardiol，2019，73（24）：e285-e350.[17] XU XH，CHAI M，CHENC Y，et al. Efcacy and safety o[5]evolocumab in reducing low-density lipoprotein cholesterol levelsin Chinese patients with non-ST-segment elevation acute coronarysyndrome[J].Curr Vasc Pharmacol，2021，19（4）：429-437.[18] ALLAHYARI A，JERNBERG T，HACSTR'M E.et al.Application of he 2019 ESC/AS dyslipidaemia guidelines tonationwide data of patients with a recent myocardial infarction: asimulation study[J].Eur Heart J，2020，41（40）：3900-3909.[19] 姬劲锐，吴雷.早期联合PCSK9抑制剂对老年非ST段抬高型急性冠脉综合征患者血脂谱及预后的影响[J].中国医学工程，2024，32（9）：52-57.[20] 管浩.冠状动脉慢性完全闭塞病变介入治疗远期预后临床研究[D].北京协和医学院,2022.[21] 许晶晶，姜琳，宋莹，等.早发急性心肌梗死的影响因素及其PCI术后远期预后[J].中华心血管病杂志，2020，48（8）：655-660.[22] 洪瑜，周炳凤.阿利西尤单抗联用阿托伐他汀对ST段抬高型心肌梗死患者血脂水平影响[J].世界最新医学信息文摘，2023，23（12）：110-116.[23] Azuma M，Kato S，Sekii R，et al Extracellular volume frac．tion by T1 mapping predicts improvement of left ventricular ejection fraction after catheter ablation in patients with nonischemic dilated cardiomyopathy and atrial fibrillation[J]．Int J CardiovascImaging，2021，37（8）：2535-2543．[24] 田光书，徐殊.术前依洛尤单抗治疗对非体外循环冠状动脉旁路移植术患者术后新发房颤的影响[J].实用药物与临床，2024，27（5）：608-611.[25] 陈韵岱.药物涂层球囊在冠心病介入治疗中的应用现状[J].中国心血管杂志，2020，25（2）：101-103.[26] 崔佳，丁秀丽，赵培，等.抗磷脂综合征患者PCSK9基因突变与动脉粥样硬化的相关性[J].中华实用诊断与治疗杂志，2021，35（10）：1043-1047.[27] AHARMAD S，MATHEW S，KHAN W A，et al.Development of small-molecule PCSK9 inhibitors for the treatmentofhypercholesterolemia[J].Drug Discov Today，2022，27（5）：1332-1349.  [28]徐桂安，杨亚攀.前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂在不稳定型心绞痛药物球囊介入治疗后的应用[J].中华实用诊断与治疗杂志，2024，38（8）：843-847.[29] Kadowaki T，Maegawa H，Watada H，et al. Interconnection between cardiovascular，renal and metabolic disorders：a narrative review with a focus on Japan. Diabetes Obes Metab，2022，24（12）：2283-2296.[30] Wang S W，Li L C，Fu C M，et al. Trajectory of low-density lipoprotein cholesterol in patients with chronic kidney disease and its association with cardiovascular disease. Front Cardiovasc Med， 2022，9 ：887915.[31] 张于，吴宾.依洛尤单抗在冠心病合并轻度肾功能不全患者中的应用[J].新医学，2023，54（10）：712-716.免责声明：药明康德团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。分享，点赞，在看，传递医学新知

近日，美国化学会（ACS）的2023春季会议中的“首次公开（First-time Disclosures）”研讨会环节落幕。此次会议的主题是“化学的十字路口”，会上多家生物医药和技术公司首次公布了在研候选疗法的化学结构，其中包括2款小分子抑制剂、1款抗体偶联药物（ADC）、以及1款蛋白降解剂。这些分子所针对的是久经考验的“老”靶点，但它们在作用机制、疗效、或是解决“不可成药”挑战等方面有着独特的优势，使其有别于现有的同类药物。 候选药物：MK-0616 研发机构：默沙东（MSD） 靶点：PCSK9 疾病领域：高胆固醇血症 高胆固醇血症是一种与心脏病、中风和其他健康问题相关的高风险因素，血液中胆固醇的过度积累会导致血管中斑块的形成和积累，最终造成动脉硬化和狭窄（动脉粥样硬化）。 前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）是一种在调节血液中胆固醇水平方面发挥着关键作用的蛋白，通过与肝细胞表面的低密度脂蛋白（LDL）受体结合促进LDL受体的溶酶体降解，导致低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的清除率减少。研究发现，抑制PCSK9可以有效降低体内LDL-C的水平进而达到治疗疾病目的，使其成为高胆固醇血症的新兴治疗靶点。 全球范围内已经有多款靶向PCSK9的创新疗法获批，包括靶向PCSK9的单抗以及siRNA疗法等。由于LDL受体和PCSK9蛋白相互结合的界面很大，利用小分子药物扰乱它们之间的相互作用非常困难。默沙东开发的MK-0616是一种分子量在1000-2000之间的大环多肽化合物，它的分子量比传统的小分子要更大一些，具有扰乱LDL受体和PCSK9蛋白结合的能力。同时，为了克服因分子量过大所导致的细胞膜穿透能力下降，科学家们使用了被称为“渗透增强剂”的脂质分子，以帮助化合物从肠道进入血液循环。 MK-0616可以通过口服给药，在临床试验中，接受8周不同剂量（6 mg~30 mg）MK-0616治疗后，高胆固醇血症患者的LDL-C水平显著低于安慰剂治疗的患者。降低幅度在41.2%（6 mg）到60.9%（30 mg）。患者在服药两周后疗效就接近峰值，并且在为期8周的治疗中得到维持。默沙东表示将持续推进这一项目的研发，并预期在今年下半年推进3期临床开发。 候选药物：NX-2127 研发机构：Nurix Therapeutics 靶点：BTK 疾病领域：复发/难治性慢性淋巴细胞白血病 NX-2127是一款具有双重活性的口服小分子靶向蛋白降解剂，其靶点为布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）蛋白。NX-2127不但具有降解BTK的活性，而且拥有免疫调节药物的特性。 BTK参与调控B细胞抗原受体信号通路，其异常激活与白血病和淋巴瘤有关，在慢性淋巴细胞癌中，癌细胞内的BTK蛋白水平往往出现异常升高。BTK作为B细胞血液癌治疗靶点的有效性已在临床上得到了验证，目前有多款BTK抑制剂获批上市。然而，部分癌症患者经过一段时间的治疗后，会对BTK抑制剂产生耐药性，这些患者往往治疗选择有限，由此引发对新一代疗法的未竟需求。 NX-2127的作用机制与其他小分子抑制剂不同。在与BTK结合的同时，NX-2127募集E3泛素连接酶，给BTK蛋白加上泛素“标签”，让它们被细胞的蛋白酶体降解。这种作用机制导致它不需要与影响蛋白活性的位点紧密结合就可以发挥作用，不但有望解决对传统小分子抑制剂的耐药性，还具有克服“不可成药”难题的潜力。 在1期临床试验中，NX-2127不但强力而且持久地降解BTK，而且让多名患者获得有意义的临床获益，在携带BTK耐药性突变的患者中也观察到部分缓解。 候选药物：BI 1015550 研发机构：勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim） 靶点：PDE4B 疾病领域：特发性肺纤维化 特发性肺纤维化（IPF）是进展性纤维化性间质性肺疾病中较常见的一种类型，其症状包括活动时呼吸困难、持续性干咳、胸闷、疲劳和虚弱。肺纤维化指肺组织的不可逆疤痕形成，对肺功能和生活质量产生负面影响，并可能危及生命。 BI 1015550是一款在研口服PDE4B抑制剂，结合了抗纤维化和抗炎的双重作用，有望治疗肺纤维化和进行性纤维化性间质性肺疾病相关炎症。美国FDA曾在2022年授予BI 1015550突破性疗法认定，用于治疗IPF。 PDE4是磷酸二酯酶（PDE）家族的一员，包含4个亚型（PDE4A-PDE4D），可通过特异性水解cAMP而调控促炎、抗炎细胞因子的产生，从而发挥一系列作用。研究发现，抑制PDE4的活性可以使细胞内cAMP水平升高，激活蛋白激酶A（PKA），从而抑制NFκB和NFAT等信号通路而减少下游细胞因子和趋化因子的释放，因此以PDE4为靶点的疗法有望治疗多种炎症相关疾病。 其中，PDE4B在控制钙诱导的钙释放过程方面发挥作用，优先抑制PDE4B可维持治疗肺纤维化的疗效，同时避免某些不良事件。然而，PDE4的4种亚型的活性位点具有高度相似性，大多数PDE4抑制剂无法区分不同亚型。而勃林格殷格翰的这款抑制剂在靶点选择性上有着显著优势——它对于PDE4B具有优先的酶促抑制作用。 2期临床研究数据显示，服用BI 1015550的患者在第12周时的用力肺活量FVC相比基线时显示出轻微改善，而安慰剂组的患者这一指标出现下降。此外，该疗法的安全性和耐受性良好，这些数据支持了勃林格殷格翰将该药物推进至3期临床研究的计划，以进一步研究BI 1015550改善特发性肺纤维化和其他类型进展性肺纤维化患者肺功能的疗效。 候选药物：ABBV-154 研发机构：艾伯维（AbbVie） 靶点：TNFα 疾病领域：风湿性多肌痛、克罗恩病（Crohn's Disease） ABBV-154是艾伯维旗下一款在研抗体偶联药物（ADC），旨在治疗风湿性多肌痛和克罗恩病。ABBV-154由靶向肿瘤坏死因子α（TNFα）的阿达木单抗和新型糖皮质激素受体调节剂组成，通过将糖皮质激素受体调节剂直接递送到表达TNFα的活化免疫细胞中，以调节TNF介导的炎症相关通路、降低机体炎症水平。 糖皮质激素作为一种基础的治疗方案，具有广谱的抗炎、免疫抑制、抗毒和抗休克等作用，被广泛的使用于各种自身免疫性疾病的治疗中。然而，这类药物伴随药理作用而来的不良反应往往难以避免。ABBV-154通过TNFα抗体进行糖皮质激素药物的精准递送，在显著抑制炎症的同时可以最大限度地减少与糖皮质激素相关的全身副作用，实现免疫平衡的精准调节，因此有望成为更加高效、安全、低毒副作用的自身免疫疾病治疗方法。当前ABBV-154正处于2期临床研究阶段。 总言之，虽然此次发布的药物分子都是基于既定的靶点，但其在作用机制和疗效方面的独特优势使其有别于以往的药物，有望成为一种全新、有效的治疗选择，尤其是对于那些治疗选择有限的患者。随着业界继续探索这些新型分子的全部潜力，我们期待在未来见证相关在研疗法取得更多突破。 参考资料：[1] Merck’s Oral PCSK9 Inhibitor and Nurix’s BTK Degrader Among ACS First Disclosures，Retrieved March 31st, 2023, from https://drughunter.com/mercks-oral-pcsk9-inhibitor-and-nurixs-btk-degrader-among-acs-first-disclosures/?utm_campaign=Events&utm_content=243278972&utm_medium=social&utm_source=twitter&hss_channel=tw-1366500304867401729 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

体检时，很多人会关注血液中的胆固醇水平。其中，低密度脂蛋白（LDL，也被称为“坏”胆固醇）高于标准，或是高密度脂蛋白（HDL，也被称为“好”胆固醇）低于标准，往往提醒我们需要注意心血管疾病的风险。 现在，一项新的科学研究则指出，“好”胆固醇还是大脑健康的一个重要指标。美国南加州大学（USC）凯克医学中心的研究人员发现，脑脊液中的高密度脂蛋白数量，关系到老年人的认知能力，并且可能对阿尔茨海默病有保护作用。 研究人员招募了180名60岁以上的老年人，对他们的血液和脑脊液样本进行了分析。高密度脂蛋白是血浆脂蛋白中颗粒最小的一种，而在脑脊液中，高密度脂蛋白的颗粒比血液中的大多数高密度脂蛋白颗粒更小。研究人员采用一种新开发的“离子淌度”（ion mobility）技术，对样本中的高密度脂蛋白颗粒的大小和数量进行了测量和计数。 与此同时，研究人员对一部分参与者进行了认知测试。分析结果显示，脑脊液中小颗粒HDL含量较高的老年人，在认知测试中有更好的表现。而且，无论参与者是何性别、年龄、教育程度、以及是否携带迟发性阿尔茨海默病高风险基因APOE4，都显示出这种关联。 研究人员观察到，脑脊液中的高密度脂蛋白颗粒含量越高、认知能力越强的关联，在没有认知衰退的那些参与者中更为显著。这一点或许表明，早在大脑认知衰退之前，也就是可以对阿尔茨海默病进行早期干预的时间，高密度脂蛋白颗粒将可以成为一个关键的切入点。 负责该研究的Hussein Yassine教授说：“我们发现，出现认知障碍之前，这些小颗粒正在润滑系统，并保持其健康。这时候你还有机会通过锻炼、药物或其他任何方式进行干预，从而保护脑细胞的健康。” 此外，研究人员还发现，脑脊液中的小颗粒高密度脂蛋白数量较多，与另一个关键指标有关：脑脊液中的淀粉样蛋白β42水平较高。这种多肽发生错误折叠并积聚在神经元上形成斑块，是阿尔茨海默病的一个重要病理性特征；相反，在循环的脑脊液中有较高的浓度，则与阿尔茨海默病风险较低相关。 为什么脑脊液中的高密度脂蛋白颗粒可以发挥保护大脑健康的功能，对此研究人员也在论文中做出了初步解释。他们提出，这些小颗粒通过它们快速交换胆固醇的能力，影响大脑神经元的细胞膜组成，在神经元的生长和修复中发挥作用。此外，它们也可能通过影响血管的功能，防止血脑屏障受炎症影响，起到保护认知能力的效果。 这些假设有待后续研究的验证，包括进一步研究大脑中的高密度脂蛋白的结构和功能，确定是否有特定成分会通过血液、大脑和脑脊液进行交换。 参考资料： [1] Ashley E. Martinez et al., (2022) The small HDL particle hypothesis of Alzheimer's disease. Alzheimer's & Dementia. Doi: https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1002/alz.12649 [2] Small ‘good cholesterol’ particles may have a role in Alzheimer’s prevention. Retrieved Apr. 18, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/949458 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除，谢谢。