IL-23 x IL-12p40

2025 年 AACR 年会上，NEW DRUGS ON THE HORIZON 系列报告特别披露了 12 种创新肿瘤药物，涵盖小分子和大分子。与往年一样，这系列特别会议让参会者首次了解到正在进入或在临床中取得进展的新型癌症治疗方法的分子结构和初步临床数据。这12种化合物中——包括几种高选择性抑制剂、1种分子胶降解剂、1 种双功能降解剂、1 种放射性药物、3 种双抗、1 种 RDC、和 1 种双抗ADC，其中有3款抑制剂均靶向KRAS。ND01 - AMG 410： GTP(on)/GDP(off) 双重活性的泛 KRAS 抑制剂利用对 KRAS G12Ci 的深入了解，基于结构设计了非共价“泛 KRAS”抑制剂 AMG 410，该抑制剂通过与已获批准的 KRAS G12C 抑制剂相同的变构口袋与 KRAS 突变体（G12D、G12V、G13D；IC50值 = 1-4 nM）结合。AMG410在KRAS突变细胞中显示出强大的抗增殖活性（中位 IC50= 12 nM）。重要的是，AMG 410对 KRAS 具有高度特异性，对 HRAS 和 NRAS 的选择性均超过 100 倍，AMG 410与泛 RAS 抑制剂的区别在于它能够避免在非KRAS转化细胞中产生抗增殖作用（中位 IC50>5 µM）。与仅有“ON”状态的抑制剂相比，AMG 410是双重 GTP（ON）和 GDP（OFF）状态抑制剂（KD（GDP）= 1 nM；KD（GTP）= 22 nM），能够以循环状态非依赖的方式阻断 KRAS 信号传导，同时还允许AMG 410阻断野生型KRAS 扩增肿瘤细胞的增殖。AMG 410 展现出强大的临床前疗效，在整个给药周期内显著降低磷酸化 ERK 水平，并在多种KRAS突变的结直肠癌、胰腺癌和肺癌细胞株异种移植瘤 (CDX) 和人源性异种移植瘤 (PDX) 模型中实现肿瘤停滞或消退。AMG 410 还表现出与其他靶向疗法或免疫疗法联合使用时增强的体内疗效和良好的临床前耐受性，凸显了 HRAS 和 NRAS 抑制剂在联合治疗中展现出更高疗效和解决临床耐药问题的潜力。基于良好的非临床安全性和有效性， AMG 410 将进行针对一系列实体瘤适应症的人体研究。ND02 - GDC-2992：一种异双功能雄激素受体 (AR) 拮抗剂和降解剂，用于治疗 AR 野生型和突变型前列腺癌前列腺癌是男性中第二大常见癌症，每 8 名男性中就有 1 名被诊断出患有前列腺癌。雄激素受体（AR）是一种激素激活的转录因子，可促进正常前列腺细胞的生长和存活，而 AR 信号传导是前列腺癌细胞增殖的关键驱动因素。抑制 AR 信号传导是目前前列腺癌治疗的主要手段，然而，患者通常会通过依赖 AR 信号传导的机制对这些疗法产生耐药性。GDC-2992（又名 RO7656594）是一种强效、可口服的异双功能分子，它通过连接 AR 和 E3 泛素连接酶 cereblon (CRBN)来抑制 AR 信号传导，从而导致 AR 泛素化并随后降解。GDC-2992 可在野生型 AR 和携带与标准治疗 AR 信号抑制剂（ARSI）耐药性相关的突变的 AR 蛋白的背景下抑制 AR 信号传导。与 ARSIs 不同，GDC-2992 未显示出对任何评估的 AR 变体具有激动作用的证据。体外实验中，GDC-2992 与 CRBN 配体泊马度胺联合治疗可阻止 GDC-2992 介导的 AR 降解，这支持了 CRBN 在 GDC-2992 介导的 AR 降解中的作用。然而，重要的是，即使降解减弱，GDC-2992 的抗增殖潜力依然存在，这表明 GDC-2992 的机制除了降解外，还包括竞争性 AR 拮抗作用。在体内实验中，GDC-2992 以剂量反应的方式降低循环 PSA 水平并抑制前列腺肿瘤生长。体外和体内临床前数据表明，GDC-2992 比标准治疗的 ARSIs 具有显著的进步。 一项正在进行的 I 期剂量递增和扩展研究将评估 GDC-2992 在既往接受过 AR 靶向治疗的晚期或转移性前列腺癌患者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性[NCT05800665]。ND03 - ABBV-969：用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的首创双靶点 PSMA-STEAP1 药物偶联物前列腺癌是美国男性癌症死亡的第二大原因。目前尚无针对晚期前列腺癌的治愈疗法，因此迫切需要新型疗法。ABBV-969 旨在通过将细胞毒素递送至高表达前列腺肿瘤抗原 STEAP1和 PSMA的肿瘤细胞来满足这一关键需求。STEAP1 在正常组织中表达极低，但在超过 85% 的前列腺肿瘤中高度富集，并促进其增殖和侵袭。作为前列腺谱系标志物，PSMA 在肿瘤中的表达比健康前列腺组织高出 100 倍，并且与肿瘤分期、侵袭性和复发相关。前列腺癌中的高表达和高患病率表明这两种抗原是抗体药物偶联物 (ADC) 的理想靶点。由于肿瘤内及肿瘤间异质性表达可能限制疗效，我们采用双可变结构域免疫球蛋白 (DVD-Ig) 形式设计了一种可同时结合 STEAP1 和 PSMA 的双特异性抗体。该形式可实现两个靶点的二价结合，从而可能提高肿瘤覆盖率和治疗持久性。ABBV-969 是 DVD-Ig 与专有拓扑异构酶 1 (Top1) 抑制剂连接体药物的结合物，该药物与两种处于临床开发阶段的药物 ABBV-400（靶向 c-Met）和 ABBV-706（靶向 SEZ6）中使用的连接体药物相同。ABBV-969 与 STEAP1 和 PSMA 具有高亲和力结合，并且对表达其中一种或两种抗原的细胞具有细胞毒性。 ABBV-969 表现出良好的类药物特性、药代动力学和对去势抵抗性前列腺肿瘤患者异种移植瘤的疗效，并且比靶向 STEAP1 或 PSMA 的标准 ADC 具有更广泛的活性。此外，ABBV-969 在食蟹猴中耐受性良好，且具有与其他 Top1 抑制剂 ADC 常见的骨髓和胃肠道毒性。ABBV-969 目前正处于 1 期临床研究 (NCT06318273) 的剂量递增阶段。ND04 - ABP-102/CT-P72：新型四价 HER2 x CD3 T 细胞接合剂HER2 在乳腺癌、胃癌和其他癌症中过表达，在正常组织中表达有限。有效的 HER2 靶向治疗包括单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂和抗体-药物偶联物。然而，耐药性仍然是一个问题。双特异性抗体 T 细胞结合剂 (TCE) 作为实体瘤的新型治疗方法具有尚未实现的潜力，过去在血液系统恶性肿瘤中取得了显著成功，并且最近 FDA 批准了tarlatamab 用于实体瘤治疗。先前开发 HER2 TCE 的尝试遇到了毒性问题。为了开发更安全的药物，这里设计了 ABP-102/CT-P72，这是一种新一代 HER2 x CD3 四价双特异性 (TetraBi) IgG1-[L]-scFv 形式的抗体，通过降低每个二价 HER2 结合臂的亲和力来降低对 HER2 低表达细胞的活性，从而选择性地对抗 HER2 过表达的肿瘤细胞。 ABP-102/CT-P72 经过精心设计，可降低 HER2 表达较低的正常组织中发生靶向、脱肿瘤毒性的可能性，其 IgG-[L]-scFv 形式具有功能性单价 CD3 结合，可促进 T 细胞参与。已经进行了 ABP-102 的体外活性以及体内疗效和安全性的临床前研究。 体外实验中 ，ABP-102/CT-P72 介导的 T 细胞活化、细胞毒性和细胞因子释放以 HER2 表达水平依赖的方式发生。 体内实验使用植入表达人类 HER2 细胞的异种移植肿瘤模型，然后应用人类 PBMC 进行。ABP-102/CT-P72 在 HER2 过表达模型（NCI-N87 和 BT-474）中表现出强效的肿瘤生长抑制作用，并在 HER2 低模型（HT55）中降低肿瘤生长抑制作用，这与预期一致。 在 HER2 过表达模型中，ABP-102/CT-P72 的肿瘤生长抑制率比 Runimotamab 的生物类似药（HER2 x CD3 TCE）高出两倍。ABP-102/CT-P72 在食蟹猴中也表现出良好的耐受性。ABP-102/CT-P72 的临床前研究证明了其强大的疗效和安全性，预计这将在即将开展的临床试验中扩大治疗窗口。 Abpro 和 CELLTRION, INC. 正在联合开发 ABP-102。ND05 -  BMS-986449，一种高效、高选择性的IKZF2和 IKZF4 分子胶降解剂肿瘤微环境中调节性 T 细胞 (Treg) 的丰度与免疫疗法（例如纳武单抗）的疗效不佳相关。转录因子 IKZF2 和 IKZF4 在 Treg 细胞中大量表达，并参与了与该 T 细胞亚群相关的免疫抑制表型。IKZF2 和 IKZF4 的降解可能会使 Treg 细胞重新极化，使其趋向于抑制性较低、炎症性更强的表型，从而增强抗肿瘤效应 T 细胞应答。本报告介绍了 BMS-986449 的发现和表征，BMS-986449 是一种 IKZF2 和 IKZF4 的 C ereblon E 3 连接酶调节药物 (CELMoD™) 分子胶降解剂。 BMS-986449 是一种强效且口服生物可利用的 IKZF2/4 降解剂，经全蛋白组学评估，其对调节性 T 细胞中 IKZF1/3 水平的影响极小。BMS-986449 可在体外影响 Treg 细胞重编程，使其具有更接近效应细胞的表型，从而在同基因肿瘤模型中展现出良好的体内疗效。在食蟹猴中，口服 BMS-986449（0.3 mg/kg，每日一次）耐受性良好，并在 24 小时内维持循环 Treg 细胞中 Helios ≥80% 的降解率。鉴于这些临床前研究的积极成果和可接受的安全性，BMS-986449 已进入针对晚期实体瘤患者的 I/II 期临床试验。ND06 -  RMC-5127，一种可口服、RAS (ON) G12V 选择性、非共价、三复合物抑制剂RAS G12V 突变是胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌中最常见的致癌驱动因素之一。在肿瘤细胞内，RAS G12V 主要处于活性 GTP 结合状态（“RAS(ON)”），导致下游致癌信号过度。RAS G12V 的固有 GTP 水解速率比 KRAS G12C 低约 12 倍，这使得细胞内 RAS G12V 库偏向于ON 状态，这凸显了靶向 RAS G12V(ON) 以最大程度抑制该致癌驱动因素的重要性。此外，迄今为止，使用传统的小分子实现对 RAS G12V 而非野生型 RAS 的选择性极具挑战性，因为 Val-12 残基既不适合共价抑制，也不适合形成极性非共价相互作用。RMC-5127 是一种强效、口服生物可利用、RAS(ON) G12V 选择性、非共价三复合物抑制剂。在 KRAS G12V 突变型癌细胞中，RMC-5127 与 KRAS G12V(ON) 和环丝氨酸蛋白酶 A (CypA) 形成三重复合物，通过空间位阻和 KRAS G12V(ON) 信号传导的消退，几乎立即破坏 RAS 效应子结合。RMC-5127 在体外抑制了多种 KRAS G12V 依赖型人癌细胞系中的 ERK 磷酸化和细胞生长，并且在小鼠 KRAS G12V 突变型癌症皮下异种移植模型中，单剂量 RMC-5127 可在体内诱导剂量依赖性、深度且持久的 RAS 通路激活抑制。在一组携带 KRAS G12V 的临床前 PDAC 和 NSCLC 模型中，RMC-5127 单药治疗在大多数模型中诱导了肿瘤消退，并且耐受性良好。 此外，在幼鼠的整个脑中观察到 RMC-5127 的剂量依赖性暴露，表明该化合物具有脑渗透性，并且 RMC-5127 在相关颅内 KRAS G12V 突变肿瘤异种移植模型中表现出显著的抗肿瘤活性，并在耐受性良好的剂量下观察到消退。ND07 - FXX489，一种特异性 FAP 靶向的放射性配体疗法FAP（成纤维细胞活化蛋白）在癌症相关成纤维细胞 (CAFs) 上表达，由于其在多种癌症中的潜力，成为放射配体疗法 (RLT) 中极具吸引力的靶点。β 射线的穿透特性据推测会引发 CAFs 与肿瘤细胞之间的“交叉火力效应”，从而导致 DNA 损伤和肿瘤细胞死亡。已知的 FAP 靶向配体在临床中表现出优异的肿瘤摄取选择性，但其肿瘤滞留时间较短，限制了其作为治疗手段的应用。本文描述了 FXX489（FAP 靶向配体），它可改善肿瘤滞留时间。FXX489 在相关动物模型（ 例如 PDAC、NSCLC）中展现出 BiC 抗肿瘤功效的潜力，这些模型中的 FAP 表达于 CAFs，因此依赖于交叉火力机制。利用 mRNA 展示平台确定了多个起始点，并与 FAP 共结晶并评估其体内生物分布。选择肿瘤/肾脏比例最佳的系列进行进一步优化。优化基于共晶结构，重点在于最大限度地提高化合物的亲和力和蛋白水解稳定性。FXX489 与人和小鼠 FAP 的结合亲和力小于 10 pM；与其他蛋白酶（例如 DPP4）相比，表现出极佳的选择性；在血液和血浆中稳定。FXX489目前正在对胰腺导管腺癌 (PDAC)、非小细胞肺癌 (NSCLC)、乳腺癌和结直肠癌 (CRC) 患者进行 I 期临床评估 (NCT06562192)。ND08 - FAP-LTBR (RO7567132)：双特异性基质免疫调节激动剂RO7567132 是一种新型双特异性抗体，可与淋巴毒素β受体（LTBR）双价结合，并与成纤维细胞活化蛋白（FAP）单价结合。LTBR 是肿瘤坏死因子受体超家族的成员，在包括基质细胞在内的多种细胞中表达。LTBR 与其配体结合后被激活，可上调参与吸引免疫细胞以及次级淋巴器官和高内皮微静脉（HEV）发育和维持的基因。FAP 在各种实体瘤中普遍存在，使其成为旨在在肿瘤基质内蓄积的药物的理想靶点。 RO7567132 通过靶向 FAP 将 LTBR 的激活特异性地限制在肿瘤微环境 (TME) 中，旨在调节肿瘤基质以诱导 HEV 分化，通过上调粘附分子和趋化因子来增加免疫细胞浸润，并诱导肿瘤部位特异性形成三级淋巴结构 (TLS)，同时避免广泛的 LTBR 激活并最大程度地降低毒性。临床证据表明，在多种肿瘤适应症中，免疫浸润增加、TLS 的存在或 HEV 的存在与更好的预后和对癌症免疫疗法的更好反应相关。RO7567132 诱导内皮细胞表面粘附分子表达呈剂量依赖性和 FAP 依赖性增加，并增加体外诱导免疫细胞趋化因子的分泌。在临床前小鼠模型中，RO7567132 的鼠源替代物诱导肿瘤血管激活、分化为 HEV，并上调炎症和免疫通路，导致 T 细胞和 B 细胞向肿瘤的浸润增加，并升高血清 CXCL13 水平。在乳腺癌模型中，使用 RO7567132 的鼠源替代物治疗可抑制肿瘤生长，并且在乳腺癌和纤维肉瘤模型中与阿特珠单抗的鼠源替代物联合使用时均显示出更高的疗效。此外，在缓慢生长的原位小鼠结直肠癌模型中，使用 RO7567132 的鼠源替代物治疗可增加肿瘤中的免疫细胞（T 细胞和 B 细胞）和 HEV 的含量，并诱导类似于 TLS 的免疫细胞微环境的形成。RO7567132 在为期 2 周的非 GLP 最大耐受剂量/剂量范围探索 (MTD/DRF) 研究和为期 4 周的 GLP 毒理学研究中均表现出良好的耐受性，在食蟹猴中剂量高达 10 mg/kg，且未发现相关不良反应。RO7567132 目前正在进行一项开放标签、多中心、剂量递增、随机、1 期研究 (NCT06537310)，以评估 RO7567132 作为单一药物以及与阿特珠单抗联合用于治疗晚期和/或转移性实体瘤患者的安全性、药代动力学、药效学和抗肿瘤活性。ND09 - BAY 3547926：针对肝细胞癌的新型靶向放射性核素治疗ND10 - GSK4418959 (IDE275): 一种新型、可逆的 WRN 解旋酶抑制剂 大规模全基因组水平的 CRISPR 筛选发现 WRN 解旋酶是一种有希望的 MSI-H 肿瘤合成致死靶点，且与肿瘤类型无关。这里描述了新型临床 WRN 解旋酶抑制剂 GSK4418959 (IDE275) 的发现，该抑制剂在体内和体外均重现了 WRN 基因抑制的 MSI-H 合成致死效应。GSK4418959 (IDE275) 与 WRN 解旋酶结构域中一个独特的变构位点结合，与 ATP 结合竞争并诱导一种与先前报道的 WRN 抑制剂不同的抑制构象。它选择性抑制 WRN 的 ATPase 和 DNA 解旋活性，但不抑制其他 RecQ 解旋酶家族成员，包括 BLM 解旋酶。GSK4418959 (IDE275) 在细胞中直接与 WRN 结合，以浓度依赖性方式选择性地在 MSI-H 癌细胞中诱导 DNA 损伤。 GSK4418959 (IDE275) 在多种肿瘤类型的 MSI-H 细胞系和患者来源的类器官中表现出强大的抗增殖作用，但在 MSS 模型中没有可测量的影响。 体内实验中 ，GSK4418959 (IDE275) 在几种携带不同致癌驱动基因和抑癌基因突变的 MSI-H CDX 和 PDX 模型中导致肿瘤消退并诱导 DDR 标志物，但不影响 MSS 模型。其中一个模型是来自一名患者的 MSI-H CRC PDX，该患者之前已接受过包括免疫检查点抑制剂 Nivolumab 在内的三种疗法治疗但均失败。由于其独特的结合模式，GSK4418959 (IDE275) 也在对其他已报道的 WRN 抑制剂治疗产生耐药性的 MSI-H CDX CRC 肿瘤模型中诱导了肿瘤消退。 这些研究结果证明了 GSK4418959 (IDE275) 对 MSI-H 癌症模型具有强效且选择性的临床前活性，表明其有望成为 MSI-H 癌症患者（包括现有疗法失败的患者）的一种有前景的临床治疗方案。ND11 - AZD0022：一种强效、可口服 KRASG12D 选择性抑制剂尽管近年来 RAS 靶向治疗取得了重大进展，但 KRAS G12D 癌症仍然是一项未满足的医疗需求。AZD0022 是一种强效、口服生物可利用高的 KRAS G12D 选择性可逆抑制剂，有望为 KRAS G12D 突变癌症患者带来治疗益处。 AZD0022 通过表面等离子体共振技术对活性型 KRAS G12D 蛋白 (KRAS G12D -GTP) 和非活性型 KRAS G12D 蛋白 (KRAS G12D -GDP) 均表现出高亲和力，且对野生型 KRAS 具有较高的选择性。AZD0022 在体内和体外实验中，对 KRAS G12D 结直肠癌 (CRC)、胰腺癌 (PDAC) 和非小细胞肺癌 (NSCLC) 模型中的生物标志物均表现出强效且浓度依赖性的抑制作用，并在这些适应症中抑制 KRAS G12D 肿瘤细胞的增殖和活力。AZD0022 对小鼠、大鼠和犬口服给药后，表现出显著的口服暴露量和较长的终末消除期半衰期。 AZD0022 每日口服治疗在 CRC、PDAC 和非小细胞肺癌 (NSCLC) CDX（细胞系来源异种移植）和 PDX（患者来源异种移植）模型中，结果显示 AZD0022 对 KRAS G12D 突变肿瘤类型均具有广泛的抗肿瘤活性。西妥昔单抗联合治疗进一步改善了 KRAS G12D CRC 和 PDAC 模型对 AZD0022 的疗效，两种肿瘤均观察到持续消退。AZD0022 目前正在 ALAFOSS-01（NCT06599502）研究中进行研究，这是一项针对 KRAS G12D 突变实体瘤患者的首次人体、开放标签、多中心、1/2a 期 AZD0022 研究。ND12 - M0324，一种新型 MUC-1 条件性 CD40 激动剂过去几十年来，抗 CD40 激动剂抗体已在临床试验中得到探索；然而，迄今为止，尚无任何一种获得批准。全身激活 CD40 可能导致肝毒性、输液相关反应、血小板减少症和细胞因子释放综合征等不良反应，从而限制了这些药物的治疗窗口。将 CD40 激活特异性靶向肿瘤微环境可以增强抗肿瘤活性，同时最大限度地降低全身毒性。MUC-1 是一种在各种癌症中普遍过表达的糖蛋白，在肿瘤进展和免疫逃逸中发挥关键作用。M0324 是一种新型 MUC-1 条件性 CD40 激动剂，由抗 MUC-1 IgG 和两个相同的骆驼重链可变结构域(VHH)结合 CD40 组成，旨在在 MUC-1 过表达的肿瘤细胞存在的情况下条件性激活免疫细胞。临床前体外研究表明，M0324 与 MUC-1 阳性肿瘤细胞相互作用时显著增强树突状细胞 (DC) 的活化，而当 MUC-1 表达细胞缺失时则无活性。与目前正在临床评估的抗 CD40 抗体相比，M0324 在树突状细胞肿瘤细胞共培养中表现出更优异的激活 IL-12p40 表达的能力。M0324 激活免疫细胞 CD40 的能力依赖于肿瘤细胞的 MUC-1 表达。单剂量、单药 M0324m 治疗在两种不同的免疫功能正常的小鼠肿瘤模型中均表现出强大的肿瘤清除效果（原位 Panc02-MUC-1 模型中 93% 的小鼠无瘤，MC38-MUC-1 模型中 100% 的小鼠无瘤）。CD40 的条件性激活仅在 MUC-1 存在的情况下发生，从而最大限度地减少了肿瘤外效应并提高了治疗指数。与 M0324m 相反，抗鼠 CD40 基准抗体导致小鼠体重减轻，并且边缘耐受剂量的抗鼠 CD40 无法控制肿瘤生长。综上所述，M0324 的条件性作用模式利用肿瘤中 MUC-1 的高表达来诱导靶向抗肿瘤免疫，有望克服传统 CD40 激动剂的安全局限性。临床前数据支持对 M0324 在 MUC-1 过表达肿瘤患者中进行临床研究。

-01-引言炎症性肠病（IBD）由溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）组成，全球约有600万至800万人受到影响。作为一种慢性、进行性和复发性的肠道疾病，IBD严重影响患者的生活质量和日常生活，增加医疗负担。虽然目前普遍认为IBD是由遗传易感个体对微生物的异常免疫反应引起的，但其确切的发病机制在很大程度上尚不清楚。目前可用的IBD治疗包括非靶向治疗（如氨基水杨酸、糖皮质激素和免疫调节剂）和靶向治疗（如抗TNF、抗IL-12/IL-23和抗α4β7整合素）。虽然生物靶向疗法对许多患者有效，但依然有高达30%的患者对初始治疗没有反应，高达50%的患者随着时间的推移反应消失。因此，深刻理解肠免疫系统的运行机制和IBD的免疫发病机制，将有助于我们开发针对IBD的免疫治疗药物，并为IBD提供了新的免疫治疗手段。-02-一、肠道免疫系统肠道微生物群人类肠道微生物群由数万亿种微生物组成，包括真菌、单细胞动物、病毒、古生菌和占绝大多数的细菌。肠道微生物群通过调节固有免疫系统的激活，影响宿主能量代谢、免疫稳态和成熟，以及维持粘膜完整性，在IBD的发病机制中发挥着至关重要的作用。越来越多的证据表明IBD患者肠道微生物群的组成发生了改变。例如，大肠杆菌作为病原菌在肠道中增加，具有在巨噬细胞中生存和复制的能力，并诱导IBD中TNF-α的分泌和炎症反应。此外，作为益生菌的prausnitzii粪杆菌可以刺激DC分泌抗炎细胞因子IL-10，并抑制肠道中IL-12和INF-γ的产生，而IBD患者的肠道中这些细胞因子显著减少。此外，IBD患者肠道微生物群的代谢产物也会发生改变，例如胆汁酸代谢中断、色氨酸代谢水平降低、SCFA减少以及烟酸、牛磺酸和酰基卡尼汀水平升高。这些代谢物在肠道炎症过程中的丢失可能是IBD发病的驱动力。肠上皮细胞（IECs）肠上皮是人体最大的粘膜表面，充当管腔内容物和潜在免疫系统之间的物理和生化屏障。它由单层不同亚型的特异性内皮细胞组成，主要包括柱状上皮、杯状细胞和Paneth细胞。杯状细胞作为肠上皮的分泌细胞，可以在肠粘膜的管腔表面分泌粘液，粘液层提供了第一道防线。Paneth细胞是一种特殊的含有颗粒的细胞，存在于小肠的上皮隐窝中，在先天性肠道防御和保护附近干细胞中起着至关重要的作用。它们可以产生抗菌肽（AMP），如α-防御素、溶菌酶C、磷脂酶和C型凝集素等，这些抗菌肽可以对抗侵入的管腔病原体。已经证明，AMP在CD患者中存在缺陷。肠上皮的另一个重要组成部分是顶端连接复合体，由紧密连接（TJ）、粘附连接（AJ）和桥粒组成，紧密密封肠上皮细胞，以防止病原体进入，并调节对水、离子和营养素的渗透性。编码TJ的基因突变和TJ功能障碍已被阐明为IBD的关键致病因素。肠道免疫细胞肠道免疫细胞可分为天然免疫细胞和适应性免疫细胞，这两种细胞对IBD的免疫反应都有很大贡献。固有免疫细胞，如巨噬细胞、树突状细胞（DC）、中性粒细胞、自然杀伤（NK）细胞和固有淋巴细胞（ILC），相互作用并产生细胞因子、趋化因子和抗菌素，以触发炎症，导致吞噬、抗原提呈和适应性免疫系统的激活。巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞、NKT细胞和ILC构成粘膜固有免疫系统的第一道防线。这些固有免疫系统的免疫细胞通过病原体相关分子模式（PAMP），导致多种信号通路的激活，并产生促炎细胞因子、趋化因子和抗菌肽。与天然免疫细胞相比，适应性免疫细胞具有高度的特异性和免疫记忆能力，它们相互补充，消除入侵病原体。适应性免疫反应的关键参与者是T细胞，在肠道相关淋巴组织（GALT）或肠系膜淋巴结中的抗原刺激下，原始T细胞被激活并分化为不同的亚群，在趋化因子受体（如CCR9和CCR10）和整合素等细胞粘附分子作用下迁移到肠道的炎症部位。如今，许多针对这些受体的药物已成功用于临床实践，以阻止T细胞向肠道迁移，以预防IBD患者的炎症。-03- 二、IBD的免疫学发病机制IL-22和IL-6IL-22是一种多效性细胞因子，由Th22、Th17和Th1细胞分泌，激活STAT3以促进肠组织修复并抑制肠道病原体。在IBD中，IL-22受微生物群的信号诱导在小肠中广泛表达。此外，IL-22还促进IBD易感基因如fut2、sec1、bcl2115和PTPN22的表达。IL-6主要由固有层中的巨噬细胞和树突状细胞产生。研究发现，CD患者血清和肠道中IL-6水平升高，并与临床疾病活动、复发频率和炎症严重程度相关。与受体结合后，IL-6激活gp130阳性T细胞，导致STAT-3信号转导和转录激活，随后激活抗凋亡基因Bcl-2和Bcl-xl的转录。目前，人源化抗IL-6R单克隆抗体tocilizumab已经用于治疗IBD。IL-12/IL-23由树突状细胞产生的IL-12和IL-23均属于IL-12家族，在慢性炎症性疾病的发病机制中发挥重要作用。在几种结肠炎模型中，致病性T细胞反应由IL-12和IL-23驱动。IL-12可以促进原始CD4+T细胞分化为产生IFN-γ的Th1细胞，并促进NK细胞、NKT细胞和细胞毒性T细胞的增殖和效应功能。IL-23通过加强和影响Th17细胞反应来发挥其生物学功能，同时它还拮抗抗炎Foxp3+Treg细胞反应从而促进肠道炎症。IL-17IL-17细胞因子，包括IL-17A和IL-17F，也在IBD的发病机制中发挥重要作用。全基因组关联研究（GWAS）已确定了许多与Th17相关的IBD易感基因，包括JAK2、STAT3、IL-23R、IL-12B和CCR6。临床研究发现，与健康对照组相比，IBD患者的肠粘膜和固有层中含有更高水平的Th17细胞、IL-17和IL-23。在小鼠模型中，IL-17A和IL-17F的缺陷显示对结肠炎具有保护作用。Il-10IL-10是抑制免疫系统促炎反应的最重要细胞因子，可由大量不同类型的细胞产生，包括Treg、巨噬细胞、树突状细胞等。在IBD患者的早期发病过程中，IL-10R亚单位基因的突变与肠道炎症免疫反应有关。事实上，IL-10和IL-10R缺陷小鼠都可以发生自发性结肠炎。此外，Treg细胞中c-MAF失活也会导致IL-10产生功能障碍，从而发展为自发性结肠炎。IL-1β家族细胞因子IL-1β是一种由巨噬细胞分泌的促炎细胞因子，与其他促炎细胞因子（如TNF-α和IL-6）协同作用，以诱导IBD炎症。研究发现，IL-10缺陷小鼠在自发性结肠炎发病前IL-1β分泌增加。此外，IL-1β和IL-18信号的遗传缺陷或抑制可缓解实验性结肠炎。TNF和TNF样配体1A（TL1A）TNF被认为是IBD发病机制中的促炎细胞因子，可刺激急性期时的反应，促进IL-1和IL-6的分泌，增加粘附分子的表达。研究发现，活动期IBD患者的血液、上皮组织和粪便中TNF-α显著升高，其水平与CD患者的临床疾病活动性相关。通过抗TNF-α单克隆抗体阻断TNF-α信号已成为中重度难治性IBD患者的重要治疗方法。TNF家族成员TL1A也被发现是肠道炎症的关键介质，在IBD患者中水平也升高。TL1A主要通过结合死亡受体3（DR3）发挥其功能，TL1A还可以协同促进IL-4、IL-12和IL-23的产生，并通过Th1、Th2和Th17细胞增加DR3的表达，以促进炎症。免疫细胞迁移免疫细胞迁移到肠道以启动和维持免疫反应是IBD的关键发病机制，其中T细胞迁移是最重要的一个。免疫细胞迁移的完整过程包括栓系、滚动、激活、粘附和外渗，涉及各种整合素、选择素、趋化因子及其配体或受体，例如促进迁移到小肠的整合素α4β7、α4β1、β2整合素和CCR9。针对免疫细胞迁移不同阶段的多种治疗方法已经应用于临床。-04-三、IBD的免疫治疗目前，7种生物制剂已被美国食品和药物管理局（FDA）正式批准用于治疗IBD，许多治疗IBD的创新候选药物的临床试验也正在进行中。靶向TNF-α抗TNF的抗体已广泛使用约25年。目前，四种TNF-α抑制剂已被批准用于临床，包括infliximab、adalimumab、golimumab和certolizumab pegol。infliximab可诱导粘膜溃疡愈合，这是第一种被批准用于CD肛周瘘的治疗方法，并被证明对CD和UC都有效。Adalimumab被证明可诱导CD的粘膜愈合，它对CD和UC以及对infliximab失去反应的CD患者也有效。此外，golimumab和certolizumab pegol也在美国被批准用于治疗UC。虽然抗肿瘤坏死因子治疗显示出临床疗效，但10-30%的IBD患者没有响应，20-40%的患者随着时间的推移失去响应。靶向IL-12/IL-23Ustekinumab是针对IL-12和IL-23的p40亚单位的单克隆抗体，在治疗IBD中显示出积极作用，它是目前FDA批准的唯一一种抗IL-23疗法。另一个靶点是针对IL-23的p19亚单位，也显示出了临床疗效，包括risankizumab、brazikumab、guselkumab和Mirikizumab。然而，这些抗体仍处于临床试验阶段。靶向JAKJanus激酶（JAK）家族包含四种细胞内酪氨酸激酶：JAK1、JAK2、JAK3和非受体酪氨酸蛋白激酶2，它们激活STAT通路并在IBD的发病机制中发挥关键作用。目前，已经评估了10种JAK抑制剂对IBD的临床疗效，而Tofacitinib是唯一具有临床疗效的抑制剂，并被批准用于UC的临床治疗。靶向细胞粘附分子作为T细胞募集和肠道炎症的重要介质，细胞粘附分子是IBD的潜在靶点。例如，抗α4β7整合素抗体vedolizumab和抗a4整合素单克隆抗体natalizumab在治疗IBD方面显示出了很好的疗效，目前已被批准并广泛应用于临床。此外，Etrolizumab（一种选择性结合β7亚单位的单克隆抗体）、abrilumab（一种阻断α4β7整合素的单克隆抗体）和ontamalimab（一种靶向MAdCAM-1的人源化抗体）在临床前数据中也显示出疗效，目前仍在进行临床试验。靶向NLRP3炎症小体NLRP3炎症小体和促炎细胞因子水平升高是IBD的主要病理机制。已经观察到CD患者具有高水平的NLRP3炎症小体。此外，活化的NLRP3炎性小体可促进过量IL-1β的产生，并改变结肠上皮中TJ的表达，从而加速疾病进展。因此，靶向NLRP3炎症小体为IBD治疗提供了一种有前景的策略。-05-结语在过去的几十年里，IBD的免疫学机制取得了很大进展，为IBD的治疗提供了新的策略和新的思路。在未来，特定基因位点的改变可能是IBD很有希望的治疗方法。此外，新型抗体或抑制剂、联合治疗方案和多因子阻断剂也有望打破IBD治疗的瓶颈，为IBD的患者的疾病改善带来福音。参考资料：1.Immunology of Inflammatory Bowel Disease: Molecular Mechanisms and Therapeutics. J Inflamm Res.2022; 15: 1825–1844.

-01- 导读 1989年，Th1和Th2细胞的二分法奠定了T细胞研究的基石。然而，2005年，董晨教授与Casey Weaver团队在《自然·免疫学》上的突破性研究，揭示了第三类T细胞亚群——Th17细胞，其以分泌IL-17为标志，彻底改写了免疫学教科书。这一发现源于对自身免疫性疾病机制的追问：为何阻断Th1/Th2通路后，炎症仍持续存在？   Th17细胞的命名源于其核心产物IL-17，而后续研究进一步明确了其分化路径：IL-6、TGF-β和IL-23等因子协同调控，驱动RORγt转录因子的表达，最终形成具有独特功能的Th17细胞。这一发现不仅解释了传统理论无法覆盖的炎症机制，更为药物研发开辟了新方向。   -02- IL-17的生物学作用：双刃剑的免疫调控 IL-17家族包括六个成员（IL-17A至IL-17F），它们通过IL-17受体（IL-17 Ra至IL-17 Re）介导其生物学功能。Th17细胞通过分泌IL-17A/F、IL-21、IL-22等细胞因子，构建了复杂的免疫网络。 1. 促炎与免疫防御 激活炎症反应：IL-17通过结合受体IL-17RA/RC，激活NF-κB、MAPK等信号通路，诱导上皮细胞、成纤维细胞等分泌IL-6、TNF-α、趋化因子（如CXCL1、CXCL8），招募中性粒细胞、单核细胞至感染或损伤部位，清除胞外病原体（如细菌、真菌）。 抗微生物屏障：促进上皮细胞分泌抗菌肽（β-防御素、S100蛋白等），增强皮肤、黏膜等物理屏障功能，抵御念珠菌、金黄色葡萄球菌等侵袭。 2. 组织修复与稳态维持 促进上皮再生：通过诱导角质形成细胞增殖和伤口愈合相关因子（如IL-22），加速皮肤、肠道等组织损伤修复。 维持肠道稳态：与IL-22协同调节肠道杯状细胞分泌黏液，保护肠道屏障完整性，防止病原体入侵。 3. 免疫调节与病理损伤 协同其他炎症因子：与TNF-α、IL-1β等协同放大炎症级联反应，在自身免疫病（银屑病、类风湿关节炎）中驱动慢性组织破坏。 介导骨代谢失衡：刺激破骨细胞分化和骨吸收，导致类风湿关节炎的骨侵蚀和银屑病关节炎的关节破坏。 动态可塑性：Th17细胞在慢性炎症中可转化为促炎的Th1样细胞，或分化为调节性Th17（分泌IL-10），影响疾病进展或缓解。 4. 肿瘤微环境调控 双重作用：在部分肿瘤中，IL-17促进血管生成（通过VEGF）和免疫抑制性微环境形成；但在特定情况下（如结肠癌），IL-17也可能增强抗肿瘤免疫应答。  -03- IL-17在自身免疫疾病中的作用 炎症性皮肤和关节疾病 IL-17在银屑病、银屑病关节炎和强直性脊柱炎的病理学中具有公认的作用。IL-17Ra或其启动子中增强IL-17应答的SNP已被确定为银屑病和强直性脊柱炎的风险因素。在银屑病皮肤病变的真皮中发现TH17细胞，并在识别CD1a呈递的自身脂质抗原后介导小鼠和人类的皮肤炎症。此外，银屑病关节炎患者的滑液中发现具有组织驻留表型的产生IL-17的CD8+T细胞。 一系列靶向IL-23/IL-17途径的治疗已经在临床上得到广泛应用。临床试验表明，靶向IL-12p40（ustekinumab）、IL-17A（secukinumab和ixekizumab）、IL-17A和IL-17F（bimekizumab）、IL-17RA（brodalumab）和IL-23（guselkumab, tildrakizumab和risankizumab）对中重度银屑病的治疗有效。靶向IL-23/IL-17途径的疗法对银屑病关节炎和强直性脊柱炎也有效。 MS和EAE 关于TH17细胞和IL-17在自身免疫疾病中的致病作用的许多初步发现是在多发性硬化症（MS）的EAE小鼠模型中获得的。最近的研究提供了令人信服的证据，证明IL-17是EAE中的关键致病细胞因子，也是MS中的主要药物靶点。 在EAE模型中，由IL-23和IL-1β或IL-18驱动的TH17细胞是介导病理学的关键T细胞群。在EAE早期，共表达αβ和γδTCR的T细胞被招募到中枢神经系统，这些高度活化的T细胞通过提供IL-17而充当炎症反应的初始触发器。 然而，也有人认为IL-17在EAE中不起主要作用。因为，在EAE的复发-缓解模型中，当在疾病诱导时或复发前给予抗IL-17单克隆抗体时，其治疗可减轻疾病，但在疾病高峰时却几乎没有效果。但是，这并不排斥IL-17可以作为MS的重要药物靶点，阻断IL-17通路可能抑制TH17细胞和γδT17细胞的诱导或再激活，这可能是预防MS患者复发的有效方法。 炎症性肠病 活动性溃疡性结肠炎或克罗恩病患者的血清和炎症粘膜中IL-17的表达显著增加。此外，GWAS研究表明，IL23R基因中的非同义SNP与克罗恩病相关。对结肠炎小鼠模型的研究表明，由TH17细胞和/或ILC产生的IL-17在慢性肠道炎症中起着关键作用。 这些研究导致了IL-17和IL-23靶向治疗炎症性肠病（IBD）的临床试验，ustekinumab已被批准用于治疗克罗恩病。然而，在IBD患者中使用secukinumab或brodalumab的临床试验导致了念珠菌感染增强和肠道炎症增加。虽然IL-17和TH17细胞可以引起炎症，从而损害肠道粘膜，但IL-17与IL-22在限制肠道真菌和细菌感染方面也起到保护作用。 其他自身免疫和炎症性疾病 对实验性自身免疫性葡萄膜炎小鼠模型的研究表明，IL-17在病理学中起着关键作用，然而在非感染性葡萄膜炎患者中使用secukinumab的临床试验未达到主要疗效终点。 此外，Th17细胞在I型糖尿病中也具有致病作用，Th17细胞在1型糖尿病患者的血液中扩增，IL-17增强人类胰岛细胞的炎症反应。用抗IL-17单克隆抗体或重组IL-25（抑制Th17细胞）治疗可减轻疾病。抗IL-12p40和抗IL-17单克隆抗体的临床试验正在1型糖尿病病人中进行。 此外，有证据表明IL-17在其他自身免疫性疾病中也发挥作用，如系统性红斑狼疮。 -04- IL-17靶向药物的开发现状 截至2025年，全球已获批的IL-17靶向药物主要包括以下五类： 司库奇尤单抗（Secukinumab）（诺华）：首个获批的IL-17A单抗（2015年），2020年销售额突破40亿美元，覆盖银屑病、银屑病关节炎（PsA）、强直性脊柱炎（AS）及化脓性汗腺炎（HS）。 依奇珠单抗（Ixekizumab）（礼来）：2016年获批，优势在于高亲和力结合IL-17A，对难治性银屑病皮损清除率（PASI 100）达44%。 布罗达单抗（Brodalumab）（安进/阿斯利康）：靶向IL-17RA受体，阻断IL-17A/F/C/E信号，2017年获批用于银屑病，对重度患者PASI 75应答率达83%。 比美吉珠单抗（Bimekizumab）（优时比）：同时中和IL-17A和IL-17F，2022年获批，临床数据显示其对银屑病的PASI 90应答率高达91%。 Netakimab（俄罗斯Biocad）：针对IL-17A，在中东欧市场占据一定份额。 国内方面，在研IL-17管线已逾50个，竞争十分激烈。目前就开发进度来看，恒瑞和智翔稳居第一梯队。2020年5月，创响生物以首付款和里程碑付款总计2.25亿美元的价格获得Izokibep在大中华区、韩国等国家和地区的独家开发和商业化权利，以及在日本以外的亚太地区进行临床开发的权利。 -05- 结语：解码免疫，点亮希望产生IL-17的T细胞和先天免疫细胞在对真菌、细菌以及病毒和寄生虫的免疫中起着关键的保护作用，但也可以介导破坏性的感染相关免疫病理学，或者通过遗传和环境因素的影响，导致自身免疫或其他慢性炎症疾病的发展。 目前，针对IL-17/IL-17R途径的治疗药物都是单克隆抗体。一些表现出明显的副作用，包括用secukinumab或Brodalumab治疗IBD患者时肠道炎症加重，用Brodalumab治疗的银屑病患者有自杀念头，以及念珠菌或上呼吸道感染加重。 由于IL-17在保护性免疫和破坏性炎症中的双重作用，另一种更具针对性的方法可能是利用宿主的天然免疫调节机制，选择性抑制IL-17对自身抗原或特定病变组织的反应。选择性诱导Treg细胞或用体外扩增的Treg细胞进行细胞治疗已经在动物模型中得到了证明，尽管尚未在人类临床试验中取得重大成功，但它们可能为治疗人类自身免疫性疾病提供了安全有效的方法。 参考文献：1.IL-17 and IL-17-producing cells in protection versus pathology. Nat Rev Immunol.2022 Jul 5 : 1–17. 公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！ 公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。