CXCL4

-01- 引言 趋化因子是负责免疫细胞运输和淋巴组织发育的细胞因子亚家族。目前，据报道有50种不同的趋化因子，根据其主要蛋白质结构的前两个半胱氨酸（C）残基的位置，可分为四大类，即C、CC、CXC和CX3C趋化因子。 每个免疫细胞亚群都有不同的趋化因子受体表达模式，这使得它们对趋化因子有不同的反应，并根据每个环境的特殊需要迁移。在癌症中，它们在免疫细胞迁移到肿瘤中的模式中起着关键作用，从而形成肿瘤微环境的免疫特征，通常朝向促肿瘤形成状态。 此外，趋化因子可以直接靶向肿瘤微环境中的非免疫细胞，包括肿瘤细胞、基质细胞和血管内皮细胞。因此，趋化因子参与多种癌症发展过程，如血管生成、转移、癌细胞增殖、干性和侵袭性，是疾病进展的关键决定因素，对患者预后和治疗反应有很大影响。由于它们在癌细胞和免疫浸润细胞中重要的调节功能，使得趋化因子配体及其受体成为非常强大的治疗靶点。 -02- 一、趋化因子在肿瘤免疫中的作用 免疫逃避和免疫抑制细胞的募集 趋化因子在引导免疫细胞迁移中起着至关重要的作用，而免疫细胞迁移是启动和传递有效的抗肿瘤免疫反应所必需的。TME中的趋化因子分泌通常会发生改变，异常的趋化因子分布可促进免疫抑制的促肿瘤细胞（即Treg细胞、MDSC和TAM）分化和浸润到肿瘤中。 Treg细胞的趋化因子受体CCR4的表达高于其他CD4+T细胞，其响应CCL22，一种由TAM和原发肿瘤细胞产生的趋化因子。除了CCR4外，Treg细胞还可以表达其他能够介导其浸润TME的趋化因子受体，如CCR5或CCR10，其配体CCL28存在于TME的缺氧区域。 巨噬细胞主要通过CCL2–CCR2信号通路招募到TME中。CCL2的肿瘤表达与许多肿瘤中TAM的数量相关，并且通常与患者预后不良相关。与Treg细胞一样，TAM也可以抑制肿瘤相关抗原（TAA）特异性CD8+T细胞活化。与TAM非常相似，髓源性抑制细胞（MDSC）也可以通过CCL2–CCR2信号被招募到TEM中。此外，诱导单核细胞向肿瘤募集的其他趋化因子还有CCL5、CCL7、CCL15、CXCL8和CXCL12。 浆细胞样树突状细胞（pDC）是一种罕见的免疫细胞，也能抑制抗肿瘤免疫反应。肿瘤和基质细胞产生CXCL12，它是趋化因子受体CXCR4的配体，由pDCs表达。因此，CXCL12是pDC进入TME的关键分子。此外，CXCL12还对pDC发挥保护作用，防止其发生凋亡，延长其免疫抑制作用。 肿瘤生长与进展 一些研究表明，趋化因子信号系统通过不同的机制参与肿瘤生长和进展。癌细胞表达的趋化因子受体与肿瘤相关成纤维细胞、肿瘤细胞和TME浸润性免疫细胞分泌的各自配体之间的相互作用可直接激活PI3K/AKT和ERK 1/2等信号通路，导致癌细胞增殖。肿瘤细胞上趋化因子受体的病理性过度表达和TME中趋化因子配体的分泌可加剧这些效应。此外，趋化因子可以通过在肿瘤细胞中产生促凋亡和抗凋亡蛋白之间的失衡，例如下调Bcl-2表达或抑制caspase-3和caspase-9激活来维持癌细胞存活，从而避免肿瘤细胞凋亡。 某些免疫细胞的趋化因子募集也有助于肿瘤的发生。分泌IL-22的T辅助细胞（TH22）是TME中常见的免疫细胞亚群，已被证明通过多种途径支持肿瘤发生，特别是在结肠癌中。它们表达趋化因子受体CCR6，并向TME中存在的配体CCL20迁移，在那里它们能够通过细胞因子表达增加肿瘤细胞的干性和致瘤潜能。 血管生成 趋化因子及其各自的受体被认为是肿瘤血管系统的关键调节因子，在肿瘤血管生成中具有双重作用。 根据N端是否存在ELR（Glu-Leu-Arg）基序，CXC趋化因子可分为两类：ELR+趋化因子和ELR−趋化因子。通过激活CXCR1和CXCR2发挥作用的ELR+CXC趋化因子，包括CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL7和CXCL8，具有血管生成作用。相反，ELR−CXC趋化因子，如CXCL4、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL14被认为是血管生成抑制剂。 趋化因子可以通过直接与内皮细胞上的趋化因子受体相互作用作为肿瘤血管生成介质，从而改善迁移和增殖以及内皮细胞存活。此外，趋化因子还可能通过促进TME中产生血管生成因子的白细胞的募集间接发挥作用，从而增强血管生成。趋化因子还可以与其他血管生成促进剂协同作用，如血管内皮生长因子（VEGF）。 另一方面，趋化因子还具有抑制肿瘤血管生成和内皮细胞增殖的活性。例如，CXCL4和CXCL10是具有血管抑制特性的趋化因子，包括抑制由成纤维细胞生长因子和VEGF诱导的血管生成以及阻止内皮细胞趋化性和增殖。此外，CXCL9、CXCL10和CXCL11与表达CXCR3的免疫细胞的相互作用可能招募具有血管抑制功能的细胞。 促进转移 大量研究证实了趋化因子系统在肿瘤转移中的关键作用。据报道，癌细胞上的趋化因子受体表达可以确定其转移的部位。这些转移部位产生的特异性趋化因子可以促进循环癌细胞迁移到“转移前生态位”，这为转移细胞的生长提供了有利的环境。 多种趋化因子和趋化因子受体与转移有关，CXCL12/CXCR4轴代表了这一现象的关键因素，在不同的肿瘤中已证实其参与肿瘤转移。参与癌症转移的其他趋化因子的例子有CCR7，它通过与转移部位分泌的CCL19和CCL21配体相互作用，介导癌细胞向淋巴器官的迁移；CCL28是CCR3/CCR10的配体，与乳腺癌生长和转移扩散相关；CCR10/CCL27信号支持转移扩散期间黑色素瘤细胞的粘附和存活，CXCR5/CXCL13相互作用似乎支持前列腺癌的骨转移。 -03- 二、趋化因子的靶向治疗 目前，临床已批准的靶向趋化因子的药物包括：抗CCR4抗体（Mogamulizumab）和CXCR4拮抗剂（Plerixafor，AMD3100），用于血液恶性肿瘤。此外，还有更多的针对不同趋化因子受体-配体轴作为癌症治疗策略的多种努力，这些治疗策略目前已表现出巨大的潜力，正处于临床开发中。 CCR1 CCR1在几种类型的癌症中过表达，并与免疫抑制细胞浸润和转移增加有关。以CCR1为靶点的大多数治疗益处来源于减少MDSC浸润，最终抑制肿瘤生长和转移。选择性CCR1拮抗剂CCX721能够通过阻断破骨细胞减少多发性骨髓瘤（MM）骨病小鼠模型中的肿瘤负担和溶骨性病变。 另一项研究报告称，使用受体拮抗剂BL5923抑制CCR1可抑制未成熟髓样细胞的募集，减少转移性结肠癌，显著延长结肠癌肝转移小鼠的生存期。CCR1拮抗剂CCX9588与抗PD-L1抗体的组合已被证明是一种很有前途的治疗方法，因为它通过抑制原位乳腺癌小鼠模型中的原发肿瘤生长和肺转移产生协同抗肿瘤作用。最近，在卵巢癌的小鼠模型中，小分子CCR1抑制剂UCB35625也能够减少细胞向大网膜的迁移，而大网膜是此类癌症的优先转移部位。总的来说，这些结果表明，以CCR1为靶点是一种可行的治疗策略，可以限制转移并延缓疾病进展。 CCR2，CCL2 已证明CCL2/CCR2轴能够将免疫抑制细胞（如MDSC和促进转移的单核细胞）招募到TME中，阻断CCL2/CCR2轴已在几种恶性肿瘤中显示出抗肿瘤作用。一些研究集中于CCR2抑制剂对胰腺癌的治疗，使用口服CCR2抑制剂PF-04136309，通过在体内小鼠模型中抑制CCR2信号来靶向TAM，可提高化疗疗效、阻断转移和增加抗肿瘤T细胞反应。在转移性胰腺导管腺癌的Ib/II期试验（NCT02732938）中，该分子与Abraxane（nab紫杉醇）和吉西他滨联合使用获得了良好的结果。 另一项II期临床试验评估了CCR2抑制剂与常规化疗方案FOLFIRINOX（FX）联合应用于边缘可切除或局部晚期胰腺导管腺癌患者，证实了该疗法的安全性和耐受性。值得注意的是，使用小分子CCX872抑制CCR2提高了在胰腺癌小鼠模型中抗PD-1/ PD-L1免疫疗法的治疗效果。另一项评估CCR2拮抗剂RDC018对肝细胞癌的临床前研究显示，其抑制了肿瘤生长和转移，减少了术后复发，延长了生存期。 CCL2是受体CCR2的主要配体，阻断CCL2通过增强放疗的效果和预防转移在临床前研究中显示出抗肿瘤活性。然而，抗CCL2的单抗carlumab（CNTO 888）在实体瘤（NCT00992186）和转移性前列腺癌（NCT00537368）的1期和2期临床试验中，由于其无法降低CCL2血清水平，未能证明临床益处。 CCR4 CCR4除了是调节性T细胞的主要趋化因子受体，还在几种T细胞恶性肿瘤中过表达。抗CCR4抗体Mogamulizumab最初用于治疗难治性霍奇金淋巴瘤，目前在日本用于治疗复发性成人T细胞白血病，并在皮肤T细胞淋巴瘤的III期临床试验中成功提高了无进展生存率和生活质量。 Mogamulizumab是一种人源化单克隆抗体，具有一个去岩藻糖基化的Fc区域，以增强效应细胞结合，能够通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）诱导恶性T细胞消除。 两项独立临床试验表明，Mogamulizumab可单独或与抗PD-1抗体Nivolumab联合安全用于晚期或转移性实体瘤的治疗。目前，还有一些其他的CCR4疗法正在开发中，包括抗CCR4 CAR-T细胞，已证明其对几种T细胞恶性肿瘤有效，以及小分子CCR4拮抗剂，能够通过防止Treg诱导提高抗癌疫苗的效力。 CCR5 抗CCR5的人源化单克隆抗体leronlimab和小分子CCR5抑制剂maraviroc和vicriviroc在几种恶性肿瘤中均显示出有希望的结果。这三种药物均能阻断免疫缺陷小鼠体内人乳腺癌异种移植物的转移，并能增强DNA损伤化疗药物对细胞的杀伤作用。Maraviroc和vicriviroc还能够在前列腺癌小鼠模型中减少全身、骨骼和大脑中的细胞转移，而Maraviroc在结直肠癌模型中限制癌相关成纤维细胞的聚集，导致肿瘤生长减少。 此外，maraviroc在一项临床试验（MARACON）中显示了有希望的结果，该试验降低了对标准化疗无效的结直肠癌患者的肿瘤细胞生长，而另外两项临床试验分别评估了Pembrolizumab与maraviroc或Vicriviroc对难治性微卫星稳定结直肠癌的联合抑制作用，结果显示，延长了疾病稳定时间，生存率高于预期。目前正在对CCR5+转移性癌症患者进行其他临床试验，以评估CCR5拮抗剂与其它药物的组合。 CCR7 CCR7中和疗法在许多临床前模型中显示了有希望的结果。在前列腺癌、乳腺癌和结直肠癌模型中，通过siRNA或miRNA沉默CCR7基因表达导致转移和肿瘤生长减少。抗CCR7单克隆抗体在T细胞淋巴细胞白血病异种移植小鼠模型中显示出诱导肿瘤细胞死亡，并减少或避免中枢神经系统疾病的能力，而单链抗CCR7抗体在体外模型中成功阻止T细胞急性淋巴细胞白血病细胞通过血脑屏障。 CXCR2 CXCR2–CXCLs轴是一个重要的趋化因子，CXCR2–CXCLs轴促进肿瘤进展的机制很多，但最显著的是与中性粒细胞募集到TME和促进血管生成有关。 CXCR2的中和在各种临床前癌症模型中显示出了有希望的结果，通常作为联合治疗的一部分来规避化疗耐药性。在黑色素瘤模型中，CXCR2抑制剂Navarixin与MAPK抑制具有协同作用，而抑制剂SB225002改善了卵巢肿瘤模型中索拉非尼的抗血管生成治疗。CXCR1和CXCR2抑制剂Reparixin与5-氟尿嘧啶联合使用时，也能够改善胃癌模型中的肿瘤细胞凋亡并减少肿瘤体积。AZ13381758是一种CXCR2的小分子抑制剂，与吉西他滨联合使用时，能够减少胰腺导管腺癌模型的转移并显著延长寿命。 目前，七种CXCR2抑制剂正在多项临床试验中进行研究，其中四种用于治疗转移性恶性肿瘤。其中包括用于治疗前列腺癌（2期）、头颈部鳞状细胞癌（1b/2期）和胰腺导管癌（1b/2期）的AZD5069/AZD9150；Reparixin用于治疗乳腺癌（2期）；Navarixin用于治疗前列腺癌和非小细胞癌（2期）；SX-682用于治疗III期和IV期黑色素瘤（1期）。 CXCR4 鉴于CXCR4与多种恶性肿瘤的生长和扩散具有无可争议的临床相关性，在过去十年中，已经开发出许多CXCR4靶向的肽和非肽拮抗剂。 CXCR4拮抗剂，如AMD3100和AMD3465，通过介导来自骨髓环境的肿瘤细胞的转运，增强了传统疗法的临床疗效。复发性AML患者的I/II期研究（NCT00512252）提供的数据显示，CXCR4/CXCL12轴阻断的体内疗效与令人鼓舞的缓解率之间的相关性。 人源化CXCR4抗体PF-06747143在包括NHL、AML和MM在内的多种血液肿瘤模型中显示出强烈的抗肿瘤作用。在急性髓系淋巴瘤患者中进行了一项I期试验（NCT02954653），评估其安全性和耐受性，但由于主办方的原因，该试验不幸终止。最近，另一种抗CXCR4抗体ulocuplumab（BMS-936564）的Ib/II期试验（NCT01359657）证实，阻断CXCR4–CXCL12轴是安全的，并且与来那度胺和地塞米松联合治疗复发性/难治性骨髓瘤患者具有较高的应答率。 CXCR4抑制剂在实体瘤中也被证明具有重要的抗癌潜力。目前有几项临床试验正在评估CXCR4拮抗剂对胶质母细胞瘤患者的临床益处。一项I/II期试验（NCT01977677）研究了plerixafor在替莫唑胺和放射治疗后的副作用和最佳剂量，结果显示，plerixafor未观察到剂量限制性毒性，并且似乎在RT后抑制CXCL4介导的血管生成，增强了放射治疗的效果。 除脑肿瘤外，AMD3465还能够预防体内乳腺癌生长和转移，而新型环肽CXCR4拮抗剂LY2510924在各种实体瘤和转移性乳腺癌临床前模型中显示出抗肿瘤活性。LY2510924在一期试验（NCT02737072）中进行试验，耐受性良好。对于HER2阴性转移性乳腺癌患者，CXCR4拮抗剂balixafortide作为单一疗法以及与其他药物联合使用的I期试验（NCT01837095）取得了有希望的初步结果。 值得注意的是，CXCR4抑制也被证明能促进强烈的抗肿瘤T细胞反应。卵巢癌临床前模型中的CXCR4阻断能显著增加T细胞介导的抗肿瘤免疫反应，使AMD3100治疗的小鼠具有显著的生存优势。BPRCX807是一种选择性和有效的CXCR4拮抗剂，最近在肝细胞癌小鼠模型的体外和体内试验中显示了良好的效果。 -04- 结语 趋化因子是一大类协调免疫细胞运输的趋向性的细胞因子。鉴于趋化因子在肿瘤免疫反应和肿瘤生物学中发挥着的多方面作用，趋化因子网络已成为潜在的免疫治疗靶点。 趋化因子受体及其配体之间存在非常复杂的相互作用，为了引入新一代基于趋化因子调节的免疫肿瘤治疗策略，迫切需要深入了解肿瘤微环境生物学以及更好的预测性临床模型。 尽管面临挑战，大量针对不同趋化因子信号通路的趋化因子受体抑制剂目前正在临床前研究和临床试验中进行评估，并且与常规化疗或免疫检查点疗法结合使用时，显示出有希望的结果。因此，可以预测，在不久的将来，趋化因子受体抑制剂将用于调节TME的组成并优化患者的免疫反应，为肿瘤患者带来希望。 参考资料： 1.Chemokine-Directed Tumor MicroenvironmentModulation in Cancer Immunotherapy. Int J Mol Sci. 2021 Sep; 22(18): 9804. 公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！ 公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

一起看12月初新发表的一篇文章，关于造血干细胞和祖细胞（HSPCs,hematopoietic stem and progenitor cells）在人类一生中的变化，以及它们如何调整分化。 在人的一生中，造血干细胞（HSCs）会调整其谱系输出以支持与年龄相适应的生理需求。在模型生物中，已经观察到与特定年龄偏倚的HSC标志相对应的造血波。然而，造血干细胞和祖细胞的性质如何随着人类寿命的变化仍然不清楚。 为了解决这一空白，研究者分析了从妊娠、成熟到衰老的人类造血干细胞和祖细胞的个体转录组状态。定义了决定HSCs年龄特异性分化的基因表达网络，以及一生中命运决策和谱系启动的动态。且进一步观察到，急性髓系白血病（AML）的分类与定义的转录年龄状态相关，早期生命转录程序的使用与预后不良相关。 提供了一个与疾病相关的框架，用于沿着人类寿命的实际时间轴对干细胞的发育进行异时性定位。 1、人HSPCs（造血干细胞和祖细胞）成熟和衰老的图谱 通过降维技术如PCA（主成分分析）和UMAP（统一流形近似和投影）来可视化整个数据集和谱系轨迹。图中还展示了特定谱系标记基因的表达，如KLF1（红细胞系）、ELANE（粒细胞系）、DNTT（淋巴细胞系）等，以及不同人生阶段的HSPCs状态组成。 不同人生阶段的HSPCs（造血干细胞和祖细胞）状态组成如下： 胚胎期：在胚胎期，HSPCs具有更高的代谢活性，这可能是为了适应快速增殖的需求。卵黄囊（YS）、主动脉-性腺-中区（AGM）和胎肝（FL）是胚胎期造血的主要部位。胚胎期HSPCs具有更高的内皮和红系特征，而产后的HSPCs获得了更强的干细胞特征和造血特征。 围产期和新生儿期：脐带血（UCB）中的HSPCs与胎肝中的相比，获得了更强的干细胞特征和造血特征。新生儿骨髓中的HSPCs静息性更强，具有更高的长期再生能力和持久的自我更新。 儿童和成人期：从出生到成体阶段，干细胞和多能祖细胞具有相似的转录改变，红系潜能在婴儿阶段后增强。成人HSPCs相比胎儿HSPCs，细胞周期更不活跃，且祖细胞往往是单功能的。 老年期：老年HSPCs表现出对巨核细胞分化的偏向。衰老伴随着造血细胞分化的功能倾斜，特征是增强的髓系和减少的淋巴系。衰老的HSPCs表现出数量增加、吞噬能力差、血统偏向和细胞周期停滞等特点。 这些状态组成的变化反映了HSPCs在不同发育阶段的生物学特性和功能，从胚胎期的高代谢活性和快速增殖，到围产期和新生儿期的干细胞特征增强，再到成人期的红系潜能增强，最后到老年期的髓系偏向和功能衰退。这些变化不仅与个体的发育和衰老过程密切相关，也对理解血液疾病的发生和发展具有重要意义。 a：细胞处理、单细胞RNA测序(scRNA-seq)工作流程、采样时间点和造血部位的示意图（总共26个样本）。 b：整个数据集的UMAP（统一流形近似和投影）图。通过执行Louvain聚类和将聚类分配为对红细胞系、粒细胞系、淋巴细胞系、单核细胞/树突状细胞（Mono/DC）、巨核细胞（Meg）或嗜碱细胞/肥大细胞（Baso/Mast）系或未承诺任何系的基因表达状态，获得了谱系分支。 c：UMAP显示了特征性标记基因KLF1（红细胞系）、ELANE（粒细胞系）、DNTT（淋巴细胞系）、MPEG1（Mono/DC）、PF4（Meg）和HDC（Baso/Mast）的表达。标记基因表达图例表示每个细胞的对数转换的标准化读取计数。 d：UMAP突出显示了从人类生命周期的每个阶段随机抽取的4,000个细胞，下方显示了整个数据集中每个年龄组的细胞总数。 e：从妊娠10周到77岁的人类寿命期间，每个HSPC谱系状态的相对频率。 f，基于人类生命周期中定义的年龄阶段的HSPC状态组成的PCA（主成分分析）。状态组成是使用扩展数据图3中定义的状态聚类进行评估的。在对每个年龄阶段存在的HSPC状态聚类进行PCA后，对于PC1、PC2和PC3，显示了对每个PC贡献最强正面或负面的十二个HSPC状态。 定义了决定HSC年龄特异性分化的基因表达网络，以及一生中命运决定和谱系启动的动态。 2、使用cNMF（共识非负矩阵分解）和Sobolev范数变异性识别一致性和年龄依赖的谱系承诺基因 包括每个GEP中贡献最大的前50个基因的热图，以及与每个谱系承诺相关的基因的相对强度 3、GEP相互排他性揭示了整个生命谱系隔离的模式 通过计算不同GEPs之间的相关性，预测了谱系分叉，映射了HSPCs随时间的转录潜力 4、通过cNMF和Sobolev范数的变异性，量化了HSCs（造血干细胞）中谱系承诺的转录变化 HSCs中每个细胞的谱系优势分数，以及不同年龄阶段HSCs的总谱系启动分数 5、一个高度可植入的、发育受限的多谱系造血干细胞状态 揭示了与年龄相关的特定HSC状态。通过cNMF识别了在胎儿和老年人中富集的HSCs的GEPs，并探讨了这些状态的表面标记物，如CD69，以及它们在功能上的重要性。识别并功能验证了一个具有强大植入和多谱系能力的胎儿特异性HSC状态。 6、造血年龄与AML预后相关 探讨了HSPC状态与急性白血病scRNA-seq的相关性，并评估了急性髓系白血病（AML）中年龄状态的预后独立性。图中展示了AML样本与定义的转录年龄状态的分类，以及年龄组成分数与AML预后的关系，观察到急性髓系白血病（AML）的分类与定义的转录年龄状态相关，早期生命转录程序的使用与预后不良相关。 小结 研究者们构建了一个人类HSPC成熟图谱，定义了随生命周期变化的分化。通过非负矩阵因子分解（cNMF）定义了随时间推动谱系承诺的基因表达程序（GEPs）。通过分析GEPs的使用和命运概率，揭示了HSCs如何调整基因表达程序的使用以适应与年龄相关的谱系输出变化。 发现了两个与HSC利用相关的GEPs，一个在中期妊娠中富集（胎儿HSC-GEP），另一个在老年人中富集（老年HSC-GEP）。 研究还探讨了人类白血病中的年龄特异性HSPC状态，发现AML主要分类为单核细胞/树突状细胞祖细胞（Mono/cDC-Prog）和粒细胞祖细胞（G-prog）状态。 通过分析超过50,000个HSPCs，定义了人类造血起源在一生中从发育到成熟和衰老的变化，并展示了数据集在血液疾病研究中的潜在应用。 提供了对人类造血系统在一生中如何变化的深入理解，并为血液疾病的研究和治疗提供了新的视角。 参考文献： Li H, Côté P, Kuoch M, et al. The dynamics of hematopoiesis over the human lifespan. Nat Methods. Published online December 5, 2024. doi:10.1038/s41592-024-02495-0. 推文用于传递知识，如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药速览。 原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。 有问题可发邮件至yong_wang@pku.edu.cn获取更多信息。 ©2021 医药速览 保留所有权利 往期链接 “小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点  人人学懂免疫学 | 人人学懂免疫学（语音版）    综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普 | 医药前沿笔记 PROTAC技术 | 抗体药物 | 抗体药物偶联-ADC 核酸疫苗 | CAR技术 | 化学生物学 温馨提示 医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群加作者微信（yiyaoxueshu666）或者扫描公众号二维码添加作者，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。 简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送 ①点击标题下方“医药速览”   ②至右上角“...”  ③点击“设为星标

近日，Jazz Pharmaceuticals斥资9.35亿美元收购了Chimerix公司，这次收购的主要目标是为了Chimerix公司即将上市的管线Dordaviprone（ONC201）。 早先我们曾经介绍过这款核心管线，本文将简单对此进行回顾，并结合Dordaviprone的传奇经历来说明Chimerix这家当初核心管线折戟的公司是怎么起死回生的。 Dordaviprone的峰回路转 Chimerix最初并不开发Dordaviprone，Dordaviprone是这家公司从另外一家私营Biotech Oncoceutics手中买下的。 从一些更早期的信息来看，Dordaviprone（ONC201）最早可以追溯到Boehringer Ingelheim 1973年的小分子化合物TIC10。Dordaviprone本身是一种多巴胺受体D2/D3抑制剂和线粒体酪蛋白水解蛋白酶P（CIpP）变构激动剂。 因为多巴胺受体抑制剂的性质，最初是打算将用于精神相关疾病的（比如说癫痫），但后续的研究人员发现这种小分子还可以穿透血脑屏障，因此他们就将其用于脑瘤开发。 滨州州立大学得到TIC10后，将其转让给了Oncoceutics交给他们开发脑瘤。 比较有趣的是，Boehringer Ingelheim在当初申请专利的时候搞错了分子结构，专利申请的化合物本身是没有抗肿瘤活性的，但后续其他研究团队发现，实际上用Boehringer Ingelheim的工艺会得到另外一种有抗肿瘤活性的化合物，而这种化合物才是真正的ONC201。虽然这一问题造成了专利战的波澜，但是最终无伤大雅。 在临床开发中，ONC201选择了脑瘤中占据不小比例的胶质母细胞瘤（GBM）作为适应症，但临床最终失败，并没能改善患者的无进展生存期（PFS）。 好在天无绝人之路。 在这项试验的两个GBM组中，四名偶然入选的H3K27M突变患者中有两名表现出多处病变的持续消退。后续的多项在H3K27M突变患者中的临床轶事和肿瘤消退也证明了其疗效。这就使得研究人员将注意力转移到H3K27M突变上。 不过Oncoceutics还没开发完，21年年初就被这次收购的主角Chimerix买下了。实际上Chimerix买下Oncoceutics可以说是抓住了救命稻草。 抗病毒制药公司的转生 Chimerix的成立时间其实很早，2000年。这家公司最初致力于利用其专有脂质缀合技术开发抗病毒药物。 公司早先侧重的是CMX001（brincidofovir），这是Cidofovir（西多福韦）的一种衍生物，通过抑制病毒DNA聚合酶来阻止病毒DNA的复制。它是Cidofovir的亲脂性形式，具有更好的细胞内吸收和更少的肾毒性。 CMX001最初在严重腺病毒感染和巨细胞病毒感染等临床研究开发失败。后续相关合作方美国生物医学高级研究与开发管理局（BARDA）找上门来，主打开发天花。不过Chimerix走的基本上是对外授权的路子，权益出售给了Emergent BioSolutions。CMX001（brincidofovir）虽然上市，Chimerix并没有拿到什么资金大头。 几乎是与此同时，Chimerix开始主打开发公司另外一款管线dociparstat sodium (DSTAT) ，同样这也是从另外一家公司Cantex制药手中买来的，DSTAT本身是一种低抗凝肝素，具有多种作用机制，包括抑制 CXCR4/CXCL12 轴、阻断 HMGB1 和结合血小板因子 4 (PF-4)。 Chimerix最初是对DSTAT抱有很大期待的，时值新冠疫情爆发，DSTAT被开发用于新冠紧急损伤和AML，但是后续开发就相当令人失望。推进到III期临床后，2022年第一季度突然就放弃开发了。 公司股价当时大跌60%。而2021年初买下的ONC201这时候接过大棒，成为公司主推。而现在，随着Dordaviprone上市在即，Chimerix公司成功实现了溢价变现，这对于成立多年的Chimerix也算是个好结局。 参考来源： https://ir.chimerix.com/news-releases/news-release-details/chimerix-reports-fourth-quarter-and-year-end-2021-financial 绝命脑癌的一线生机 Pharmacophore Reassignment for Induction of the Immunosurveillance Cytokine TRAIL DOI:10.1002/anie.201402133