PPARγ x Akt

关注并星标CPHI制药在线 随着现代化分离鉴定技术的不断优化，从天然产物中筛选发现高效、高选择性、低毒性的靶向抗AD活性成分成为抗AD药物研发的重要途径之一。上篇介绍了多糖类、皂苷类、酚类和黄酮类等天然成分的抗AD作用，本文继续介绍醌类、苯丙素类、萜类、生物碱类和内酯类等天然成分的抗AD作用。 相关阅读：《天然活性成分治疗阿尔茨海默病研究进展（上篇）》 5 醌类 大黄酸是大黄中的蒽醌类成分，可通过上调SIRT1/过氧化物酶体增殖物激活受体γ 共激活因子-1α（PGC-1α）途径改善线粒体功能，缓解氧化应激，降低AD小鼠脑内Aβ病理和神经炎症。番泻叶苷A 能够减轻AD中的细胞凋亡、铁死亡、氧化应激和炎症，其作用机制与抑制肿瘤坏死因子受体相关因子6（TRAF6）/NF-κB轴相关。紫草素是从紫草中提取的萘醌类化合物，研究发现紫草素可能通过抑制NF-κB/MAPKs信号通路，减轻D-半乳糖（D-gal）诱导的衰老小鼠模型的空间学习记忆障碍、氧化应激、炎症和神经元损伤。 6 苯丙素类 毛蕊花糖苷源自肉苁蓉，能够通过阻断NF-κB通路抑制神经炎症，改善能量代谢，减少Aβ 沉积和Tau过磷酸化，抑制ERS减少细胞凋亡等途径发挥神经保护作用。反式桂皮醛大量存在于肉桂等植物体内，可降低AD小鼠脑内p-Tau水平，抑制神经炎症，改善NMDAR介导的突触功能障碍。厚朴酚是厚朴的主要活性成分，能够通过调节PI3K/Akt和NF-κB信号通路抑制神经炎症和突触功能障碍，并促进神经元和小胶质细胞自噬，抑制β-和γ-分泌酶活性，增强Aβ 降解酶活性，从而抑制Aβ 沉积和细胞凋亡，改善AD小鼠记忆障碍。连翘酯苷A提取自连翘的干燥果实，研究发现连翘酯苷A可显著增强AD小鼠脑内多巴胺能信号，抑制铁沉积和脂质过氧化，通过靶向激活Nrf2/GPX4轴调节铁死亡介导的神经炎症，发挥抗AD 特性。 7 萜类 芍药苷普遍存在于芍药科植物中，芍药苷可通过抑制 p53介导铁死亡增强AD小鼠的认知和行为能力。京尼平苷酸能够激活PI3K/Akt/生长相关蛋白43（GAP43）调节轴，缓解AD病程中Aβ 积累、神经元凋亡、炎症和轴突损伤。梓醇是地黄的主要活性成分之一，能够减轻Aβ沉积和神经炎症，改善AD小鼠的认知能力。体外研究发现，梓醇可以通过上调去整合素金属蛋白酶（ADAM）10 表达减少Aβ 生成，并能减轻BBB 破坏，促进可溶性Aβ跨 BBB外排清除。疟疾药物青蒿素可通过降低病理蛋白的表达、抗氧化、抗炎、抗凋亡等途 径改善AD小鼠的认知能力。广藿香醇可通过调节APP的加工抑制Aβ斑块沉积，减轻Tau蛋白过磷酸化、神经炎症和肠道菌群失调，改善AD小鼠焦虑相关行为缺陷和认知障碍。此外，广藿香醇还可作为选择性雌激素受体β（ERβ）激动剂，促进MG 吞噬Aβ，改善突触完整性，有效减轻雌性APP/PS1小鼠的学习记忆障碍。丹参酮ⅡA被广泛应用于治疗心血管疾病。研究表明，丹参酮ⅡA在体内和体外均可发挥较强的抗AD 作用，包括促进 Aβ转运，降低 Tau 磷酸化水平，逆转胆碱能系统功能障碍，抑制氧化应激、炎症反应及凋亡等。雷公藤红素提取于雷公藤的根皮部，可激活转录因子 EB（TFEB）介导的自噬，促进磷酸化Tau 聚集体的降解，明显改善记忆缺陷。黄芪甲苷通过增加PPARγ表达，抑制神经炎症并减少APP裂解生成Aβ，改善大鼠认知学习能力。 8 生物碱类 生物碱是主要存在于植物中的一种含氮碱性化合物及少量具有明显生物活性但不含碱性的含氮有机化合物。 石杉碱甲是生物碱类抗AD新药，是一种高效高选择性的中枢AChE抑制剂。临床前试验证实石杉碱甲对一系列认知障碍模型动物的学习和记忆均有改善作用。石杉碱甲除了抑制AChE 活性外，还可通过调节APP加工及减少海马体中Aβ累积等途径对神经产生保护作用。同时还可降低淀粉样蛋白结合醇脱氢酶（ABAD）水平且进一步降低Aβ 和ABAD复合物水平从而缓解APP/PS1小鼠的线粒体功能障碍。黄连素可以抑制细胞外淀粉样斑块及细胞内神经纤维缠结，还可以促进受损神经的轴突延伸和轴突再生，用于治疗神经退行性疾病。紫堇总生物碱可以升高AD模型大鼠的SOD、CAT 水平，降低ROS、MDA、IL-1β、TNF- α水平，降低 Aβ、NF-κB 蛋白的表达，增加MAP2蛋白的表达。金钗石斛总生物碱可通过增加Aβ 的清除、激活自噬活性、上调Klotho，从而对SAMP8小鼠与衰老相关的认知功能缺损、神经元衰老、损伤和丢失具有保护作用。还可通过增加海马和皮层中 BDNF、GDNF和CNTF的表达减少神经元凋亡及突触丢失，改善Aβ诱导的小鼠空间学习和记忆障碍。吴茱萸碱可减少AD小鼠脑内Aβ42的沉积，增加血清中Aβ42的水平，但对 Aβ40无显著影响，此外吴茱萸碱还能抑制氧化应激，在AD小鼠中枢胆碱能系统中，吴茱萸碱可显著升高血清中ACh和胆碱乙酰转移酶的水平，降低血清、下丘脑和大脑中乙酰胆碱酯酶的水平。苦参碱和氧化苦参碱均是从苦参中提取的生物碱，一定条件下可相互转化。研究发现，苦参碱可抑制Aβ 聚集，阻断RAGE的配体结合位点减弱Aβ刺激下RAGE通路的激活，减轻 Aβ诱导的神经毒性和炎症反应。同样的，氧化苦参碱也具有抗神经炎症的作用，其抗炎活性与其调控MAPKs和NF-κB 信号通路有关。异钩藤碱通过抑制c-Jun氨基末端激酶（JNK）信号通路的激活，减少Aβ 生成和沉积、Tau过度磷酸化和神经炎症，从而改善AD 小鼠的认知障碍。小檗碱从黄连中分离而得，研究发现小檗碱能够通过激活Nrf2并增加下游信号级联反应，减少异常铁积累和脂质过氧化产物抑制铁死亡，减轻AD小鼠脑内Aβ 斑块、Tau蛋白过度磷酸化和神经元丢失。 9 内酯类 研究表明1，6-O，O-二乙酰旋覆花内酯可以减轻LPS诱导的BV-2小胶质细胞的神经炎症反应，减轻6月龄5x FAD小鼠的认知障碍、还能显著降低AD小鼠脑组织中淀粉样斑块的积累、Aβ的表达、Tau 蛋白的磷酸化和BACE1 的表达。双氢青蒿素（DHA）可改善 APP/PS1 小鼠记忆和认知功能障碍，减少β淀粉样斑块沉积，降低Aβ40和Aβ42水平，改善APP/PS1 小鼠大脑神经元过度凋亡。雷公藤甲素能改善Aβ注射小鼠的空间学习及记忆，降低Aβ的表达，此外，雷公藤甲素还能降低Aβ42注射小鼠炎症细胞因子的表达，降低氧化损伤。银杏内酯B能改善SAMP8小鼠的认知功能障碍，与氧化应激、炎症和核转录因子E2相关因子2/谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）介导的铁死亡途径的减弱有关。藁本内酯是当归挥发油的主要成分，具有抑制小胶质细胞的激活和促炎细胞因子产生的作用，对神经炎症具有一定的治疗作用。穿心莲内酯能够调节AD患者血清的IL-1β、IL-6及TNF-α水平，减轻炎性反应。白果内酯和银杏内酯B 均源自银杏叶中，白果内酯能够抑制信号转导及转录激活因子3（STAT3）依赖的炎症细胞因子的释放，并促进Aβ 降解酶的表达，以挽救神经元缺陷。银杏内酯B通过自噬降解途径抑制NLRP3炎症小体的激活，减轻AD小鼠神经炎症和认知障碍。 天然产物类型多样，药理活性广泛，一直以来是新药研发的重要源头。但是，目前在天然产物成分治疗AD 领域仍存在一些不足之处，如天然产物中化学成分的复杂性使得其活性成分和作用机制难以准确确定，研究和开发过程相对较为困难；其次，中药制剂的质量和含量难以保证，可能导致不同批次之间的差异，影响临床疗效的稳定性；另外，尽管许多中药被传统上用于治疗认知障碍，但其科学验证和临床疗效仍需要更多严格的随机对照研究支持，以及药物相互作用，一些天然产物成分可能与化学药物相互作用，影响药物代谢和疗效，需要更多关于安全性的研究，一些天然抗AD活性成分存在生物利用度低、难以透过血脑屏障等问题，需进一步结构修饰和优化，或采用剂型改造和联合用药等方法，提高对靶点的选择性与抗AD疗效等。       参考资料 [1]黄丹蓉,程亚敏,冯紫涵,等.基于靶点机制的抗阿尔茨海默病天然活性成分研究进展[J].天然产物研究与开发,2023,35(10):1808-1819. [2]曹珊,陈智慧,秦静琪,等.中药及其有效成分治疗阿尔茨海默病研究进展[J].中国实验方剂学杂志,2024,30(10):258-268. [3]杜正彩,胡润华,李瑞林,等.治疗阿尔茨海默病中药化学成分及机制的研究概况[J].中国实验方剂学杂志,2024,30(05):236-245. 作者简介：小米虫，药品质量研究工作者，长期致力于药品质量研究及药品分析方法验证工作，现就职于国内某大型药物研发公司，从事药品检验分析及分析方法验证。 END 【智药研习社抗体系列直播预告】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

02月27日的《热心肠日报》，我们解读了 15 篇文献，关注：细菌移位，肠眼轴，高尿酸血症，鼻咽癌，心衰，肠癌，IBD，药物研发，临床试验，先生再明，Celltrion，博济医药，诺泰奥萨诺，富国基金，百菲乳业。 该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。 魏来/张峰/魏泓等Cell：Crb1突变相关致盲疾病，或与肠菌移位有关 Cell——[64.5] ① CRB1基因突变与可致盲的视网膜退化疾病有关，中山大学中山眼科中心魏来、张峰和中山大学附属第一医院魏泓与团队发表研究，发现Crb1突变相关视网膜退化与肠菌移位有关；② 小鼠中，Crb1在视网膜色素上皮和结肠上皮细胞的顶侧连接复合物中均有丰富表达；③ Crb1 Rd8突变小鼠中，视网膜和肠道的上皮屏障受损，伴随着病变视网膜中多种病灶内细菌的存在；④ Rd8小鼠眼部和结肠屏障功能缺陷导致肠菌移位到视网膜，导致继发性视网膜病变，无菌条件、广谱抗生素处理或在肠道中重新引入功能性Crb1表达，都能在不逆转视网膜屏障缺陷的情况下挽救Rd8突变相关的视网膜退化；⑤ 这些发现为Crb1相关视网膜退化提供了新的病理机制，表明抗微生物药物或是潜在治疗手段。 【原文信息】 CRB1-associated retinal degeneration is dependent on bacterial translocation from the gut 2024-02-26 , doi: 10.1016/j.cell.2024.01.040 国内团队Cell子刊：肠菌缓解高尿酸血症的新机制 Cell Host and Microbe——[30.3] ① 中山大学柳雁团队揭示了肠道菌群与高尿酸血症进展相关的机制；② 高尿酸血症患者中另枝菌属Alistipes indistinctus（Ai）的丰度和中心性降低；③ 机制上，Ai来源的马尿酸通过增强过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）与ATP结合盒亚家族G成员2（ABCG2）启动子的结合，从而促进肠道尿酸排泄；④ 同时，马尿酸还通过PDZK1依赖的方式促进ABCG2定位到毛刷状边缘膜，从而加速肠道尿酸排泄；⑤ 本研究表明肠道微生物Ai及其产生的马尿酸通过PPARγ-ABCG2轴促进尿酸排泄，有助于缓解高尿酸血症。 【原文信息】 Alistipes indistinctus-derived hippuric acid promotes intestinal urate excretion to alleviate hyperuricemia 2024-02-26 , doi: 10.1016/j.chom.2024.02.001 中山大学Nature子刊：口腔微生物移位或促进鼻咽癌？ Nature Communications——[16.6] ① 中山大学肿瘤防治中心贾卫华团队发表研究，在鼻咽癌和对照组中收集配对的鼻咽-口腔样本，识别到13种微生物从口腔异常转移到鼻咽部，并在鼻咽癌患者中富集；② 其中，具核梭杆菌和中间普雷沃菌通过培养组学和克隆菌株鉴定得到验证；③ 鼻咽生物检验宏转录组证实这些微生物存在于肿瘤内，会影响局部微环境和细胞因子反应；④ 这些微生物还与鼻咽内的Epstein-Barr病毒负荷显著相关，呈现出增加的剂量-反应关系；⑤ 本研究确定了口腔微生物会迁移到鼻咽处，进而渗透到肿瘤中，影响微环境并与EB病毒感染相关。 【原文信息】 Microbes translocation from oral cavity to nasopharyngeal carcinoma in patients 2024-02-22 , doi: 10.1038/s41467-024-45518-2 心力衰竭引发肠道菌群失调促进小鼠结肠肿瘤形成 Cardiovascular Research——[10.8] ① 本研究揭示了心力衰竭（HF）引起的肠道菌群失调对小鼠结肠肿瘤形成的影响，为HF与癌症风险增加之间的联系提供了机制性解释；② 心肌梗死（MI）诱导的HF导致小鼠微生物生态失调，其特征是α-多样性降低和属水平上的微生物改变，其中一些与CRC有关；③ 将MI处理的小鼠粪菌移植给氧化偶氮甲烷／葡聚糖硫酸钠诱导的结肠癌小鼠，小鼠的内窥镜疾病评分更高，肿瘤数量增加；④ 移植MI小鼠粪便后，结肠癌小鼠的细胞因子相关机制增强，DNA代谢过程和凋亡机制降低；⑤ 综上，MI诱导的HF可能通过改变小鼠肠道微生物组成来促进结肠肿瘤的发展，可能解释了为什么心衰患者有更高的癌症发病率。 【原文信息】 Heart failure-induced microbial dysbiosis contributes to colonic tumour formation in mice 2024-02-24 , doi: 10.1093/cvr/cvae038 IBD的组织学炎症及临床活动期与女性生育力降低相关 Gastroenterology——[29.4] ① 在一项瑞典队列研究中发现，女性IBD患者的组织学炎症及临床活动期与生育力下降相关；② 在21,046名女性IBD患者中，有或无组织学炎症的时期，每100人-年的活产数分别为6.35和7.09，对应10年组织学炎症期间每14名女性IBD患者中少1名后代；③ 无论是溃疡性结肠炎还是克罗恩病，组织学炎症均降低了女性的生育率；④ 在24,995名女性IBD患者中，临床活动期与生育力下降相关，对应10年临床活动期间每6名女性中少1名后代；⑤ 即便在临床缓解期的女性IBD患者中，组织学炎症也与生育力下降相关。 【原文信息】 Histological remission in inflammatory bowel disease and female fertility: A nationwide study 2024-02-06 , doi: 10.1053/j.gastro.2024.01.018 国内团队：成功开发新型释放H2S的纳米制剂或可治疗IBD Advanced Science——[15.1] ① 温州医科大学蔡晓军、沈新坤团队联合安徽医科大学王咸文团队通过静电吸附二烯基三硫醚载荷的肽树状聚合物纳米凝胶（DPs）到蒙脱石（MMT）表面而制成一种新型的H2S释放蒙脱石纳米制剂（DPs@MMT）；② 该制剂通过特异性结合受损黏膜，促进其在IBD部位激活的免疫细胞中积累内化，进而释放H2S，发挥多重治疗效果；③ 该制剂通过消除ROS、抑制炎症、修复黏膜屏障和清除病原体，从而缓解结肠炎，；④ 该制剂通过激活Nrf2/HO-1、PI3K-AKT等通路，抑制p38/ERK MAPK、p65 NF-κB等通路，实现免疫调节和黏膜屏障修复；⑤ 该制剂通过消除病原体、增加益生菌，重塑肠道菌群；⑥ 该研究为IBD治疗提供了新思路。 【原文信息】 H2 S-Releasing Versatile Montmorillonite Nanoformulation Trilogically Renovates the Gut Microenvironment for Inflammatory Bowel Disease Modulation 2024-02-02 , doi: 10.1002/advs.202308092 国内团队：发现新型药物COL或可治疗IBD Autophagy——[13.3] ① 澳门大学路嘉宏团队联合香港中文大学叶德全团队发现了一种新化合物鸽胺（COL），通过激活LC3相关吞噬作用（LAP）并增强胞吞作用，从而减轻结肠炎；② COL通过直接结合并偏向性激活甲酰肽受体2（FPR2），促进胞吞作用并缓解结肠炎；③ COL诱导RAC1与PIK3C3/VPS34-RUBCN/RUBICON复合体的相互作用，刺激LC3相关的胞吞作用；④ 本研究为理解LAP在调节炎症性肠病（IBD）中的潜在作用提供了新的解释，揭示了G蛋白偶联受体（GPCRs）与LAP之间的关系，并突出了RAC1在调节PIK3C3/VPS34-RUBCN复合体中LAP的作用。 【原文信息】 Enhancement of LC3-associated efferocytosis for the alleviation of intestinal inflammation 2024-02-04 , doi: 10.1080/15548627.2024.2311548 靶向m6A甲基化lncRNA或可治疗肠炎 Advanced Science——[15.1] ① 本研究发现与肠道炎症相关的lncRNA LOC339803调节肠炎反应中的作用；② 等位基因特异性m6 A甲基化影响YTHDC1介导的蛋白结合亲和力；③ LOC339803与YTHDC1的相互作用决定LOC339803的染色质定位，诱导NF-κB介导的促炎细胞因子的表达，从而促进肠炎发展；④ 人类肠道活检样本证实以上发现；⑤ 靶向LOC339803在体外和体内均可缓解肠炎；⑥ 本研究突出甲基化LOC339803 lncRNA介导肠炎的重要性，并将该lncRNA作为治疗炎症性肠道疾病的潜在新治疗靶点。 【原文信息】 m6 A Methylated Long Noncoding RNA LOC339803 Regulates Intestinal Inflammatory Response 2024-01-25 , doi: 10.1002/advs.202307928 Lancet子刊：低剂量环磷酰胺清髓的干细胞移植治疗克罗恩病的副作用太大 Lancet Gastroenterology & Hepatology——[35.7] ① 本研究探讨了采用减弱强度的免疫消除方案（低剂量环磷酰胺）进行自体造血干细胞移植（HSCT）对难治性克罗恩病（CD）患者的安全性和有效性，发现尽管该方法能减少内镜下疾病活动，但由于严重的不良事件，认为该方案不适合未来临床使用；② 23名CD患者随机分配：13名（57%）分配到干预组，10名（77%）参与者接受HSCT，9名（69%）达到了48周的随访，10名（43%）分配到对照组，9名（90%）达到了48周的随访；③ 干预组中6名（46%）患者报告9起疑似意外严重不良反应，包括3名参与者因已证实的血栓性微血管病而导致肾衰竭，以及1例因肺静脉闭塞性疾病而死亡，试验被中止；④ 48周时，干预组7名参与者中有3名（43%）报告没有进行手术或死亡的内镜溃疡消失，而对照组中6名参与者中无此报告；⑤ 干预组中的严重不良事件更为频繁，干预组中的第二名患者在48周后因呼吸和肾功能衰竭而死亡。 【原文信息】 Safety and efficacy of autologous haematopoietic stem-cell transplantation with low-dose cyclophosphamide mobilisation and reduced intensity conditioning versus standard of care in refractory Crohn's disease (ASTIClite): an open-label, multicentre, randomised controlled trial 2024-02-07 , doi: 10.1016/S2468-1253(23)00460-0 乌司奴单抗治疗IBD的长期安全性 Journal of Crohn's and Colitis——[8] ① 汇总5年的克罗恩病患者和4年的溃疡性结肠炎患者的数据，证实了乌司奴单抗在IBD治疗中的长期安全性；② 在4826患者-年的随访中，2575名患者接受了乌司奴单抗治疗；③ 关键安全事件（包括重大不良心血管事件、恶性肿瘤）的发生率在乌司奴单抗组与安慰剂组之间相似；④ 机会性感染（包括结核）和恶性肿瘤的报告较少，在未接受生物制剂治疗及生物制剂治疗失败的IBD患者中，乌司奴单抗组的关键安全事件发生率均不高于安慰剂组；⑤ 未报告任何淋巴瘤或可逆性后部脑病综合征（PRES）的病例；⑥ 这些数据进一步支持了乌司奴单抗在获批适应症中的良好安全性。 【原文信息】 Safety of Ustekinumab in Inflammatory Bowel Disease: Pooled Safety Analysis Through 5 Years in Crohn's Disease and 4 Years in Ulcerative Colitis 2024-02-04 , doi: 10.1093/ecco-jcc/jjae013 抗肿瘤创新药公司「先声再明」获9.7亿元融资 ① 2月24日，先声药业集团旗下抗肿瘤创新药公司先声再明宣布完成9.7亿元融资，投后估值达84.7亿元；② 本轮融资由国投招商（先进制造）领投，中深新创投资、杏泽资本以及中和资本跟投；③ 根据双方签订的增资协议，投资者将获得先声再明合共约11.45%的经扩大已发行股本；④ 先声再明研发策略聚焦肺癌、胃肠道肿瘤、妇科肿瘤等核心领域，研发管线包括蛋白工程、T cell engager、NK cell engager、AI辅助分子设计等；⑤ 近五年，先声药业研发投入超过50亿元，创新药收入占比从2019年的33%提升至2023年上半年的71%。 【原文信息】 先声再明融资9.7亿元，投后估值84.7亿元 2024-02-26 , 医药笔记 Celltrion公布CT-P13治疗IBD两年期新数据 ① 2月23日，韩国Celltrion公司公布管线药物CT-P13治疗炎症性肠病（IBD）的两年期积极研究结果；② CT-P13是世界上首个皮下注射形式的英夫利昔单抗仿制药，研究证实了其治疗中重度活动性克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）的疗效和安全性；③ 在LIBERTY-CD研究中，85.6%的患者完成了第102周的扩展治疗，临床缓解、内镜缓解等指标在第102周得以维持；④ 在LIBERTY-UC研究中，87%的患者在完成扩展治疗，临床缓解、内镜-组织学黏膜改善等疗效得到维持。 【原文信息】 Celltrion presents new two-year data for subcutaneous infliximab (CT-P13 SC) in inflammatory bowel disease (IBD) at the 19th ECCO Congress 2024-02-23 , BioSpace 「博济医药」与「诺泰澳赛诺」达成临床研究服务合作 ① 2月19日，博济医药与江苏诺泰澳赛诺生物制药签订了总额达人民币1.08亿元的《技术服务（委托）合同》；② 合同约定，博济医药将为诺泰生物提供“司美格鲁肽注射液”临床研究服务，研究司美格鲁肽治疗2型糖尿病、肥胖患者的临床疗效和安全性；③ 司美格鲁肽是全球第七个获批的GLP-1受体激动剂，被认为是历史上最好的减肥、降糖药物之一；④ 通过此次合作，博济医药将进一步增强其在内分泌及代谢性疾病领域的研发能力。 【原文信息】 签订过亿合同！博济医药为司美格鲁肽提供临床研究服务 2024-02-26 , GLP减重宝典 富国基金530万欧元资助研究金葡菌感染 ① 近日，来自布里斯托大学和APC微生物组研究所等的科研人员获得富国基金530万欧元（约合人民币4141万元）的资助，用于研究金黄色葡萄球菌引起的血液感染；② 金黄色葡萄球菌是引起的严重血液感染的首要因素之一，尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；③ 资助项目旨在探究金黄色葡萄球菌与宿主相互作用的详细机制，阐明金黄色葡萄球菌对人体组织和免疫系统如何造成损伤；④ 资助项目有助于开发区分患者风险等级的生物标志物和新的治疗方法。 【原文信息】 University Of Bristol Receives €5.3 Million Grant To Combat Fatal Bloodstream Infections 2024-02-24 , india education diary 百菲乳业冲刺新三板 ① 近日，广西百菲乳业股份有限公司申请在全国中小企业股份转让系统挂牌并公开转让；② 百菲乳业主营乳制品，以水牛奶和荷斯坦牛奶为主要原料，2021年至2023年前8月净利润分别为1.31亿元、1.15亿元和1.51亿元；③ 百菲乳业通过提升核心产品灭菌乳、调制乳的毛利率和降低生鲜乳采购价格，实现了净利润的稳定增长；④ 新三板挂牌前，百菲乳业业绩表现平平，后借助水牛奶的市场热度和电商平台推广，其实现业绩飞跃，产品销售区域从广西拓展到全国。 【原文信息】 “水牛奶第二股”要来了？净利润破亿，百菲乳业冲刺新三板 2024-02-26 , FoodTalks 感谢本期日报的审核者：mildbreeze，圆圈儿，九卿臣，RZN，aluba，章台柳，lxx，Richard 点击阅读过去10天的日报： 0226 | 用AI指导大肠癌治疗，大型临床研究再添新证 0225 | 65分综述详解：超加工食品和食品添加剂如何影响肠道健康？ 0224 | 陈思凡等Cell子刊新发现：促血栓的新型肠菌代谢物 0223 | 膳食纤维怎样影响代谢健康？18页综述一文讲透 0222 | 65分综述详解跨越菌群-肠-脑轴的"通讯之门" 0221 | Cell子刊新发现：肠菌藏身"安全屋"躲避抗生素 0220 | 秦环龙/许谦/李宁Cell子刊：深入探究菌群移植中的供-受体微生物对话 0219 | 如何用菌对抗大肠癌？《自然·综述》发出最新观点 0218 | Cell重磅：某些无糖食品为何让人肠胃不适？菌群给出答案 0209 | 《自然·综述》详解：自身免疫病中，肠道为何关键？

关注并星标CPHI制药在线              植物多酚是一类具有多元酚化学结构物质的总称，是常见的植物源生物活性物质，广泛存在于水果、茶、咖啡等食品中。酚类化合物结构复杂，分类方法也多种多样，人们最初研究的植物多酚是单宁，按照单宁的化学结构特征，将单宁分为水解单宁和缩合单宁两大类；同时，由于多酚的来源不同，也有人将多酚分为茶多酚、苹果多酚、葡萄多酚等；此外，最常见的分类方法是根据其碳原子数量和排列不同分为类黄酮类、酚酸类、单宁类、芪类和木脂素类。类黄酮类主要有黄酮醇类、黄酮类、黄烷酮类、异黄酮类、花青素类和黄烷醇类，包含儿茶素和花青素，目前已经分离鉴定了4000多种类黄酮类物质，广泛存在于蔬菜和水果中。酚酸类物质分为两类，一类为安息香酸衍生物，主要是羟基苯甲酸类，包含五倍子酸、儿茶酸，另一类为桂皮酸衍生物，主要是羟基桂皮酸，包含香豆素酸、咖啡酸、阿魏酸。酚醇类物质包括酪醇和羟基酪醇，主要存在于橄榄油、红酒、白酒和啤酒中，芪类物质主要为白藜芦醇，存在于葡萄、花生、浆果中，木酚素类物质主要存在于亚麻子中。       研究发现，多酚类化合物可以通过多种途径发挥降血糖作用，如清除自由基、脂质抗氧化、抑制肠道消化酶类、促进胰岛素合成与分泌、抑制葡萄糖转运、调节肠菌群等多种方式，降低人体内血糖水平。       1、植物多酚通过抑制自由基通路、脂质抗氧化，发挥降血糖作用       2型糖尿病（T2DM）的发生发展与机体的氧化应激反应密切相关，糖脂代谢紊乱会导致机体线粒体基质自由基增多，产生过量的活性氧自由基（ROS）和活性氮自由基使氧化应激反应增强，破坏细胞内信号通路并导致与胰岛素分泌和信号通路相关基因的表达失调，最终产生胰岛素抵抗或胰岛素缺乏。植物多酚具有较强的抗氧化能力和自由基清除能力，可以提高机体抗氧化酶体系的活性，从而改善机体的氧化应激状态。研究表明，葡萄籽多酚、金荞麦黄酮均可提高经链尿佐菌素（STZ）诱导的T2DM 鼠血清中超氧化物歧化酶活力，降低血清中丙二醛（MDA）含量，增强机体抗氧化能力并改善葡萄糖耐受程度。苦竹叶黄酮也具有相似的降糖功能，可降低四氧嘧啶诱导的T2DM 小鼠的血清中 MDA的含量，提高超氧化物歧化酶活性，使空腹胰岛素水平显著提高，进而提高糖耐量和肝糖原的含量。因此，黄酮类植物多酚可提高抗氧化能力，减轻氧化应激对胰岛β细胞造成的损伤，具有一定的降血糖活性。       2、植物多酚通过抑制肠道消化酶，发挥降血糖作用       食物中的单糖、双糖和淀粉是人体摄取的主要糖类物质，人体肠道中含有丰富的消化酶类，各类酶相互协作，将多糖、双糖水解为单糖后被人体吸收。其中，α-淀粉酶和 α-葡萄糖苷酶是人体代谢途径中重要的酶类，对人体吸收、利用糖类起到重要作用。植物多酚可抑制α-葡萄糖苷酶和 α-淀粉酶活性，对机体糖代谢调节起一定作用，如苹果多酚可显著抑制 α-葡萄糖苷酶、蔗糖酶和麦芽糖酶活性，加强葡萄糖向外周细胞的转运作用从而降低 STZ 诱导的糖尿病大鼠的血糖浓度；红米多酚富含原花青素，对 α-葡萄糖苷酶、α-淀粉酶、麦芽糖酶、蔗糖酶活性均有显著抑制作用，且抑制作用与红米多酚浓度呈正相关，红米多酚对碳水化合物消化吸收的抑制作用可减缓体内葡萄糖的生成与利用速度，从而减缓人体血糖升高的速度，对糖尿病起一定的预防及控制作用；黑豆花青素可抑制α-葡萄糖苷酶和 α-胰淀粉酶活性并表现出良好的剂量效应关系，有较好的降血糖活性；绿茶多酚及表没食子儿茶素没食子酸酯可通过抑制α-葡萄糖苷酶和α-淀粉酶活性起到降糖作用，且一定浓度的绿茶多酚及 EGCG与阿卡波糖具有协同作用，能显著提高多酚与阿卡波糖单独作用的效果。       3、调控相关信号通路，促进胰岛素合成与分泌，发挥降血糖作用       植物多酚可调控相关信号通路，促进胰岛素合成与分泌，首先可通过保护和刺激胰岛 β细胞，增加血清胰岛素的含量，其次，可增加胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗。植物多酚可以通过调控胰岛素的信号通路而改善糖脂代谢紊乱作用。研究表明，葛根素可通过上调过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）γ的表达，上调脂肪、骨骼肌组织中细胞膜葡萄糖转运蛋白4（GLUT-4）基因的表达，增加葡萄糖向细胞内转运和葡萄糖的消耗，从而降低血液葡萄糖的浓度，改善高血糖和胰岛素抵抗（IR）状态，还可修复受损的胰岛β 细胞，保护和增强正常胰岛细胞活力。茶多酚可通过调控转化生长因子-beta/Smad（TGF-β /Smad）、Tribbles 同源蛋白3/蛋白激酶（TRB-3/AKT）等胰岛素信号通路，上调PPAR-γ 表达，增加葡萄糖向细胞内转运和胰岛素敏感性，改善IR 和脂代谢紊。此外，葛根黄酮与黄芪黄酮配伍使用还可通过调控 IRS/PI3K/Akt 信号通路调节胰岛素分泌、改善 IR 与糖脂代谢，提高抗氧化能力。白藜芦醇可以上调大鼠胰岛 β细胞功能的关键基因（如 GLUT-2，线粒体转录因子）表达，还可通过激活 cAMP 通路抑制磷酸二酯酶基因（Pde3b、Pde8a 和 Pde10a）的表达，增加胰岛素的分泌、提高 β 细胞功能。肉桂多酚提取物具有阻碍诱生型-氧化氮合酶的基因表达、抑制转录因子 NF-κB 的活性，进而阻碍一氧化氮（NO）产物的产出，对胰岛素瘤 RINm5F 细胞及胰脏具有一定的保护作用，能够维持胰岛素分泌量以及胰岛β细胞活性。肉桂多酚提取物还能激活肝糖原合成酶和胰岛素受体激酶，增加体内葡萄糖摄取量，抑制糖原合成酶激酶-3β，抑制胰岛素受体脱磷酸作用，提高胰岛素敏感性等功能。       4、植物多酚通过抑制葡萄糖转运，降低血糖浓度       胰岛素的正常分泌除了需要胰岛素基因的正常表达外，还需要蛋白质葡萄糖激酶（GK）和葡萄糖转运体 2（GLUT2）的正常表达。葡萄糖转运体是一类广泛存在于细胞膜上的膜蛋白，主要介导细胞对葡萄糖的摄取。肠道对葡萄糖的吸收是通过 Na+依赖型葡萄糖转运体-1（SGLT-1）和易化型葡萄糖转运体-2（GLUT-2）的介导来实现的。碳水化合物进入机体后被分解，产生人体所需的葡萄糖，葡萄糖只有通过肠细胞上的葡萄糖转运蛋白的转运才可以被人体利用，参与人体正常的血液循环。研究发现，木犀草素和异荭草素可通过下调 SGLT1 和 GLUT2 的 mRNA 及蛋白表达水平，减缓葡萄糖的摄取，从而降低血糖。体外细胞试验发现，番石榴叶和果实的多酚提取物抑制葡萄糖和果糖的转运是由单一多酚通过各种方式与糖转运蛋白相互作用来实现的，以时间依赖的方式显著降低血糖水平。       5、植物多酚通过调节肠道菌群，发挥降血糖作用       植物多酚从多个方面和层次来影响肠道内的微生物菌群。一方面，植物多酚能直接影响肠道微生态，通过抑制病原菌的生长，从而提升益生菌的数量，同时还影响细菌对肠道细胞的粘附达到调节血糖的目的；另一方面，植物多酚可以促进肠道激素分泌，影响机体对胰岛素的敏感程度。肠道菌群已经成为了人体内调节能量和血糖水平的重要调节因子。研究发现，百香果果皮各部位多酚提取物均能改善患病大鼠肠道菌群失调的状况，被高血糖大鼠肠道菌群利用产生短链脂肪酸，能不同程度地富集乳酸杆菌、双歧杆菌，抑制致病菌。葡萄多酚可通过促进艾克曼菌等有益菌的生长减少肠道局部 ROS，改善肠道菌群失衡造成的低度炎症和代谢综合征。原花青素可通过增加双歧杆菌和乳酸菌的含量，降低疣微菌含量，调节肠道菌群平衡及肠道微环境维持机体稳态，并改善糖脂代谢、胰岛素抵抗和肠道屏障功能。乌龙茶儿茶素可促进双歧杆菌和乳酸杆菌的生长，产生短链脂肪酸，调节人体肠道菌群组成并发挥类似益生元活性，乳酸杆菌属和双歧杆菌属含量增加，可使胰高血糖素样肽-2（glucagonlike peptide-2，GLP-2）增加，降低肠道通透性，减少慢性炎症，提高葡萄糖耐受量和胰岛素敏感性，对防治T2DM 及其并发症有积极作用。       参考资料       [1]黄修晴,初众,房一明等.植物多酚降血糖机制的研究进展[J].食品工业科技,2021,42(18):461-469.   [2]周爽,黄莉,王彦美等.植物多酚的生物利用度及其降血糖活性研究进展[J].食品研究与开发,2023,44(06):211-217.       [3]翟清波,李诚,王静等.植物多酚降血糖和降血脂作用研究进展[J].中国药房,2012,23(03):279-282.       作者简介：小泥沙，食品科技工作者，食品科学硕士，现就职于国内某大型药物研发公司，从事营养食品的开发与研究。来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~