PAI-1

*仅供医学专业人士阅读参考除了典型的Aβ病理和tau病理外，近年来，越来越多的研究发现，阿尔茨海默病（AD）患者的脑组织中还会出现病理性血管生成（异常血管生成）的现象，其特征为血管生成因子水平升高以及小血管密度增加。但截至目前，AD患者中病理性血管的生成是否与Aβ病理和tau病理有关，以及其在AD相关脑血管病变中的作用还不清楚。近期，中国科学技术大学申勇、高峰课题组发表了一项重要研究成果。他们分析了AD患者死后大脑样本以及中国老龄与神经退行性疾病倡议（CANDI）的队列数据后发现，AD患者脑组织中会出现血脑屏障受损，以及血管内皮标志物CD31水平升高的现象，且这一现象主要与tau病理严重程度密切相关，与Aβ病理的关系较弱。同样，研究人员在AD患者的脑脊液中发现，多种血管生成因子（比如sVEGFR2、VEGF-C、VEGF-D、PLGF、血管生成素2、Serpin E1）水平仅与p-tau181水平呈正相关，而与脑脊液中的Aβ42/40水平无关。此外，研究还发现，脑脊液中部分血管生成因子如sVEGFR1、sTIE2、血管生成素2、PLGF、IL8等水平的升高，以及uPA水平的降低，与脑血管病变和神经退行性病变加剧显著相关。该研究提示，tau病理可能通过影响血管生成因子的表达，来促进病理性血管生成，从而导致脑血管损伤、神经退行性病变和认知衰退。研究发表在Alzheimer's & Dementia上[1]。论文首页截图在本研究中，研究人员先是从中国科技大学脑库和神经退行性疾病研究中心以及埃默里阿尔茨海默病中心纳入了30例AD患者死后大脑样本，并从人脑前额皮质中提取脑血管进行分析，然后评估血脑屏障的完整性。结果发现，AD患者脑组织中会出现血脑屏障受损，以及血管内皮标志物CD31水平升高的现象。鉴于CD31水平与血管密度和血管生成有关，因此研究人员进一步探究了以上现象与AD病理之间的关系。随后的研究结果表明，在单变量分析中，CD31水平与大脑Aβ42和p-tau181水平呈正相关，而在多变量分析中，CD31水平则只与p-tau181水平显著相关，与Aβ42和Aβ40水平无关。这也意味着，AD患者中病理性血管生成主要与tau病理有关。CD31水平与AD病理之间的关系正如文章开头所说，病理性血管生成主要表现为血管生成因子水平升高以及小血管密度增加，接下来，研究人员想探究AD患者脑脊液中血管生成因子水平的变化与AD生物标志物，以及脑血管病变和神经退行性病变之间的关系。通过分析来自CANDI队列的200名参与者数据后（参与者根据临床痴呆评分CDR分组，其中44名参与者CDR=0，60名参与者CDR评分为0.5，96名参与者CDR评分≥1），研究人员发现，发现随着CDR评分的增加，参与者的血管生成因子水平呈现显著变化。随着CDR评分的增加，参与者的血管生成因子水平变化情况在所有参与者中，脑脊液中的血管生成因子sVEGFR1、sTIE2和bFGF水平升高与脑脊液中Aβ42/40水平降低、总tau或p-tau181水平升高相关，而脑脊液中的血管生长因子sVEGFR2、VEGF-C、VEGF-D、PLGF、血管生成素2和Serpin E1水平则仅与脑脊液中的p-tau181水平显著相关，而与Aβ42/40水平无显著关联。脑脊液中的血管生成因子与AD生物标志物之间的关系随后通过中介效应分析，研究人员发现，血管生成因子和Aβ病理之间的关系，也是依赖于tau病理的。也就是说，p-tau181水平升高可能通过影响血管生长因子的水平，进一步影响Aβ病理，这也进一步证明了tau病理在调控血管生成方面的关键作用。最后，在脑血管损伤和神经退行性病变方面，研究人员发现，部分血管生成因子如sVEGFR2、sTIE2、PLGF、Serpin E1和IL8的升高与脑血管损伤加剧有关，而sTIE2和血管生成素2水平升高，以及uPA水平下降则与脑萎缩加速和认知障碍（简易精神量表评估）显著相关。部分血管生成因子与脑血管损伤标志物之间的关系总之，tau病理可能在AD的病理性血管生成中起到了关键作用，而部分血管生成因子升高与脑血管损伤、神经退行性病变和认知衰退密切相关，表明病理性血管生成可能是AD进展中的一个重要因素。不过研究人员表示，本研究并没有探讨病理性血管生成的具体机制。至于tau蛋白是如何通过调节血管生成因子的表达，从而导致脑血管损伤和神经退行性病变，仍需要更进一步的研究。参考文献：[1]Gao F, Zhan Y, Wang Q, Zhang M, Dai L, Shen Y. Pathological angiogenesis was associated with cerebrovascular lesion and neurodegeneration in Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. Published online January 8, 2025. doi:10.1002/alz.14521本文作者｜张金旭

Serina Therapeutics is saying goodbye to assets it first acquired at the end of 2023 in a reverse merger, clearing away $11.2 million in debt.\n Serina Therapeutics is shedding a subsidiary to start the new year off debt-free. The Alabama-based biotech has sold UniverXome Bioengineering to antiaging company Juvenescence to clear away $11.2 million in debt.Serina formed UniverXome to hold legacy assets from a reverse merger with AgeX Therapeutics. AgeX was a public company that had been struggling for years, warning persistently that it was running out of cash and flirting with the idea of a Serina merger. The pair finally sealed the deal in August 2023.Meanwhile, Juvenescence had previously loaned AgeX tens of millions of dollars to help keep it afloat, with AgeX paying the bulk of it back by issuing shares to Juvenescence. Juvenescence is now the largest holder of Serina’s stock, according to a Dec. 23 filing with the Securities and Exchange Commission. UniverXome held all of the assets from AgeX and no others, a company spokesperson confirmed to Fierce Biotech in an email, and, after the sale, Serina no longer owns any AgeX assets.“This transaction underscores our commitment to maintaining a focused operational strategy centered on advancing SER-252, our lead candidate for advanced Parkinson’s disease, into clinical development,” interim Serina CEO Steve Ledger said in a Jan. 15  release. “By achieving a debt-free balance sheet, we have strengthened our financial foundation, enabling us to accelerate our patient-driven mission.”Serina raised $10 million in December to help bring SER-252 into a phase 1 trial for patients with advanced Parkinson’s disease, with Juvenescence providing the funds. The firm\'s most recent timeline involves kicking off that study in the second half of 2025.The move will also allow Serina to focus on developing its synthetic polymer platform in a variety of therapeutic modalities, Ledger said, including small molecules, lipid nanoparticles and antibody-drug conjugates. The platform uses a synthetic, water-soluble and low-viscosity polymer for targeted drug delivery.Juvenescence’s pipeline is largely preclinical, with an oral PAI-1 inhibitor currently in a phase 1 trial in fibrosis.

1月2日，兰州大学研究团队在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表了研究论文，题为“Gastric cancer-derived exosomal let-7 g-5p mediated by SERPINE1 promotes macrophage M2 polarization and gastric cancer progression”，本研究中，研究人员确定SERPINE1 为胃癌组织和细胞中高表达的 mRNA，与胃癌患者的临床分期较晚、预后较差以及 M2 巨噬细胞浸润程度较高显著相关。在胃癌细胞中，SERPINE1 过表达可促进肿瘤生长和 M2 巨噬细胞极化。SERPINE1 通过癌细胞来源的外泌体将 let-7 g-5p 转移至巨噬细胞，诱导 M2 极化。巨噬细胞内化的外泌体 let-7 g-5p 降低了 SOCS7 蛋白水平，破坏了其与 STAT3 的相互作用，缓解了 STAT3 磷酸化的抑制，从而导致 STAT3 过度激活，进而驱动 M2 极化。此外，在胃癌细胞中，SERPINE1 表达升高可激活 JAK2，增强 STAT3 与 let-7 g-5p 启动子的结合，促进其转录，从而增加外泌体中 let-7 g-5p 的水平。这些发现阐明了 SERPINE1 诱导 M2 极化的一种新机制，并揭示了 SERPINE1 作为推进胃癌免疫治疗和靶向治疗的有前景的靶点。 1月2日，兰州大学研究团队在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表了研究论文，题为“Gastric cancer-derived exosomal let-7 g-5p mediated by SERPINE1 promotes macrophage M2 polarization and gastric cancer progression”，本研究中，研究人员确定SERPINE1 为胃癌组织和细胞中高表达的 mRNA，与胃癌患者的临床分期较晚、预后较差以及 M2 巨噬细胞浸润程度较高显著相关。在胃癌细胞中，SERPINE1 过表达可促进肿瘤生长和 M2 巨噬细胞极化。SERPINE1 通过癌细胞来源的外泌体将 let-7 g-5p 转移至巨噬细胞，诱导 M2 极化。巨噬细胞内化的外泌体 let-7 g-5p 降低了 SOCS7 蛋白水平，破坏了其与 STAT3 的相互作用，缓解了 STAT3 磷酸化的抑制，从而导致 STAT3 过度激活，进而驱动 M2 极化。此外，在胃癌细胞中，SERPINE1 表达升高可激活 JAK2，增强 STAT3 与 let-7 g-5p 启动子的结合，促进其转录，从而增加外泌体中 let-7 g-5p 的水平。 这些发现阐明了 SERPINE1 诱导 M2 极化的一种新机制，并揭示了 SERPINE1 作为推进胃癌免疫治疗和靶向治疗的有前景的靶点。 https://jeccr-biomedcentral-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/10.1186/s13046-024-03269-4#Sec35 https://jeccr-biomedcentral-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/10.1186/s13046-024-03269-4#Sec35 背景信息 背景信息 01 01 肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在许多癌症中占主导地位，包括胃癌（GC），它们由肿瘤来源的炎症细胞因子和免疫抑制代谢物招募和驱动，呈 M2 极化状态，促进肿瘤进展并导致化疗耐药。TAM 耗竭已被证明能增强免疫治疗效果。然而，无论是单独使用还是联合使用，TAM 耗竭或招募阻断尚未取得积极的临床结果。这一局限性可能源于肿瘤微环境（TME）的复杂性、巨噬细胞亚群的异质性以及 TAM 的双重作用，即 M1 型 TAM 具有细胞毒性和吞噬作用，而 M2 型 TAM 则支持肿瘤进展。因此，选择性靶向 M2 型 TAM 或抑制 M2 极化以重塑免疫抑制性 TME，同时保留 M1 型 TAM 的抗肿瘤功能，可能是一种更有效的治疗策略。 肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在许多癌症中占主导地位，包括胃癌（GC），它们由肿瘤来源的炎症细胞因子和免疫抑制代谢物招募和驱动，呈 M2 极化状态，促进肿瘤进展并导致化疗耐药。TAM 耗竭已被证明能增强免疫治疗效果。然而，无论是单独使用还是联合使用，TAM 耗竭或招募阻断尚未取得积极的临床结果。这一局限性可能源于肿瘤微环境（TME）的复杂性、巨噬细胞亚群的异质性以及 TAM 的双重作用，即 M1 型 TAM 具有细胞毒性和吞噬作用，而 M2 型 TAM 则支持肿瘤进展。因此，选择性靶向 M2 型 TAM 或抑制 M2 极化以重塑免疫抑制性 TME，同时保留 M1 型 TAM 的抗肿瘤功能，可能是一种更有效的治疗策略。 外泌体作为细胞间通讯的关键介质，在塑造肿瘤微环境（TME）方面发挥着关键作用。越来越多的证据表明，胃癌（GC）细胞来源的外泌体显著促进了 M2 巨噬细胞极化。GC 细胞来源的外泌体 circATP8A1 通过 miR-1-3p/STAT6 轴诱导 M2 极化。同样，GC 细胞来源的外泌体 ELFN1-AS1 通过依赖 HIF-1α 的 PKM 调节糖酵解，促进巨噬细胞募集和 M2 极化。GC 细胞来源的外泌体 miR-541-5p 通过介导 DUSP3/JAK2/STAT3 通路驱动 M2 极化。GC 细胞来源的外泌体 lncRNA HCG18 通过下调 miR-875-3p 来增强巨噬细胞中 KLF4 的表达，从而促进巨噬细胞 M2 极化。GC 细胞来源的外泌体 HMGB1 通过抑制 p50 转录活性并使 NF-κB 通路失活诱导巨噬细胞 M2 极化。此外，GC 细胞来源的外泌体介导的 M2 巨噬细胞极化显著促进了肿瘤进展以及不同程度的耐药性。因此，调控肿瘤来源外泌体中某些物质的表达，以抑制 M2 极化或促进 M1 型转化，可能是重塑免疫抑制性肿瘤微环境、增强抗肿瘤疗效的一种有效且有前景的多靶点治疗策略。 外泌体作为细胞间通讯的关键介质，在塑造肿瘤微环境（TME）方面发挥着关键作用。越来越多的证据表明，胃癌（GC）细胞来源的外泌体显著促进了 M2 巨噬细胞极化。GC 细胞来源的外泌体 circATP8A1 通过 miR-1-3p/STAT6 轴诱导 M2 极化。同样，GC 细胞来源的外泌体 ELFN1-AS1 通过依赖 HIF-1α 的 PKM 调节糖酵解，促进巨噬细胞募集和 M2 极化。GC 细胞来源的外泌体 miR-541-5p 通过介导 DUSP3/JAK2/STAT3 通路驱动 M2 极化。GC 细胞来源的外泌体 lncRNA HCG18 通过下调 miR-875-3p 来增强巨噬细胞中 KLF4 的表达，从而促进巨噬细胞 M2 极化。GC 细胞来源的外泌体 HMGB1 通过抑制 p50 转录活性并使 NF-κB 通路失活诱导巨噬细胞 M2 极化。此外，GC 细胞来源的外泌体介导的 M2 巨噬细胞极化显著促进了肿瘤进展以及不同程度的耐药性。因此，调控肿瘤来源外泌体中某些物质的表达，以抑制 M2 极化或促进 M1 型转化，可能是重塑免疫抑制性肿瘤微环境、增强抗肿瘤疗效的一种有效且有前景的多靶点治疗策略。 SERPINE1 通过 JAK2/STAT3 信号通路正向调节外泌体 let-7 g-5p SERPINE1 通过 JAK2/STAT3 信号通路正向调节外泌体 let-7 g-5p 02 02 为了确认 SERPINE1 如何调节外泌体 let-7 g-5p 的表达，研究人员依次使用了基因集富集分析（GSEA）、蛋白质微阵列和转录因子预测。根据基因集富集分析（GSEA），SERPINE1 的表达与 JAK-STAT 通路的激活显著相关。蛋白质阵列分析在稳定沉默 SERPINE1 的 MKN45 细胞中鉴定出 34 种磷酸化蛋白表达下调。 为了确认 SERPINE1 如何调节外泌体 let-7 g-5p 的表达，研究人员依次使用了基因集富集分析（GSEA）、蛋白质微阵列和转录因子预测。根据基因集富集分析（GSEA），SERPINE1 的表达与 JAK-STAT 通路的激活显著相关。蛋白质阵列分析在稳定沉默 SERPINE1 的 MKN45 细胞中鉴定出 34 种磷酸化蛋白表达下调。 STAT3 是多种致癌信号通路和癌基因的核心枢纽，促进胃癌进展和化疗耐药。KEGG 通路富集分析表明，JAK2 和 STAT3 在 JAK-STAT 通路中同时富集。基于蛋白质阵列的荧光强度，SERPINE1 沉默组中 JAK2 和 STAT3 的磷酸化程度较低。因此，SERPINE1 很有可能激活 JAK2-STAT3 信号通路，从而转录调控 let-7 g-5p。 STAT3 是多种致癌信号通路和癌基因的核心枢纽，促进胃癌进展和化疗耐药。KEGG 通路富集分析表明，JAK2 和 STAT3 在 JAK-STAT 通路中同时富集。基于蛋白质阵列的荧光强度，SERPINE1 沉默组中 JAK2 和 STAT3 的磷酸化程度较低。因此，SERPINE1 很有可能激活 JAK2-STAT3 信号通路，从而转录调控 let-7 g-5p。 此外，蛋白质印迹分析证实，在沉默 SERPINE1 的胃癌细胞中，pJAK2（Tyr1007）和 pSTAT3（Tyr705）水平降低，而在过表达 SERPINE1 的胃癌细胞中则升高。这表明高表达的 SERPINE1 可激活 JAK2-STAT3 信号通路。JAK 抑制剂可阻断高表达 SERPINE1 所刺激的 JAK2/STAT3 的激活。蛋白质印迹分析显示，在沉默 SERPINE1 的异种移植瘤中，JAK2 和 STAT3 的磷酸化水平显著降低，这进一步证明了 SERPINE1 对体内 JAK2-STAT3 信号通路激活的影响。 此外，蛋白质印迹分析证实，在沉默 SERPINE1 的胃癌细胞中，pJAK2（Tyr1007）和 pSTAT3（Tyr705）水平降低，而在过表达 SERPINE1 的胃癌细胞中则升高。这表明高表达的 SERPINE1 可激活 JAK2-STAT3 信号通路。JAK 抑制剂可阻断高表达 SERPINE1 所刺激的 JAK2/STAT3 的激活。蛋白质印迹分析显示，在沉默 SERPINE1 的异种移植瘤中，JAK2 和 STAT3 的磷酸化水平显著降低，这进一步证明了 SERPINE1 对体内 JAK2-STAT3 信号通路激活的影响。 对胃癌细胞中 let-7 g-5p 表达的 FISH 分析显示，过表达 SERPINE1 的胃癌细胞中 let-7 g-5p 表达水平较高，而沉默 SERPINE1 的胃癌细胞中 let-7 g-5p 表达水平较低。qRT-PCR 也表明，源自过表达 SERPINE1 的胃癌细胞的等量外泌体中 let-7 g-5p 表达水平较高，而 JAK 抑制剂可部分逆转这一现象。在异种移植瘤组织的 FISH 分析中也观察到了一致的结果，其中沉默 SERPINE1 的异种移植瘤中 let-7 g-5p 表达降低。总体而言，SERPINE1 通过激活 JAK2/STAT3 促进了胃癌细胞来源的外泌体中 let-7 g-5p 的表达。 对胃癌细胞中 let-7 g-5p 表达的 FISH 分析显示，过表达 SERPINE1 的胃癌细胞中 let-7 g-5p 表达水平较高，而沉默 SERPINE1 的胃癌细胞中 let-7 g-5p 表达水平较低。qRT-PCR 也表明，源自过表达 SERPINE1 的胃癌细胞的等量外泌体中 let-7 g-5p 表达水平较高，而 JAK 抑制剂可部分逆转这一现象。在异种移植瘤组织的 FISH 分析中也观察到了一致的结果，其中沉默 SERPINE1 的异种移植瘤中 let-7 g-5p 表达降低。总体而言，SERPINE1 通过激活 JAK2/STAT3 促进了胃癌细胞来源的外泌体中 let-7 g-5p 的表达。 分析表明，STAT3 与 let-7 g-5p 启动子具有很强的结合亲和力。此外，双荧光素酶报告基因检测显示，STAT3 增强了野生型 let-7 g-5p 启动子的活性。 分析表明，STAT3 与 let-7 g-5p 启动子具有很强的结合亲和力。此外，双荧光素酶报告基因检测显示，STAT3 增强了野生型 let-7 g-5p 启动子的活性。 SERPINE1 通过 JAK2/STAT3 通路促进外泌体 let-7 g-5p 的表达 SERPINE1 通过 JAK2/STAT3 通路促进外泌体 let-7 g-5p 的表达 肺转移评估及机制总结 肺转移评估及机制总结 结论 结论 03 03 本研究为重新编程免疫抑制微环境提供了一种新的治疗策略，有可能通过增强抗肿瘤免疫来改变胃癌的治疗方式。（转化医学网360zhyx.com） 本研究为重新编程免疫抑制微环境提供了一种新的治疗策略，有可能通过增强抗肿瘤免疫来改变胃癌的治疗方式。（转化医学网360zhyx.com） 【参考资料】 【参考资料】 https://jeccr-biomedcentral-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/10.1186/s13046-024-03269-4#Sec35 https://jeccr-biomedcentral-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/10.1186/s13046-024-03269-4#Sec35 【关于投稿】 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 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