CD47 x CD38

吴妮 李昀 | 撰文 王晨 | 编辑 一周前，美国天境（I-Mab）传出消息，称将暂停开发CD73单抗Uliledlimab，集中资源推进CLDN18.2/4-1BB双抗Givastomig的研究。 随后，I-Mab的新闻稿发布后，美股股价大涨。 在管线收缩时期，biotech放弃管线本身并不算新闻；事件的意外之处主要在于两点：其一，Uliledlimab是天境公司的明星管线，曾经被寄予厚望。其二，分拆后的中国天境（TJ Bio）刚刚在十月份与赛诺菲就这款药物达成17亿人民币的大中华区战略合作——这也不禁让人产生疑惑：一款中国天境刚被MNC“看上”的药，却被海外上市公司I-Mab宣布放弃？ 事实上，这两个点指向的都是一个结论：同一款药，放在不同的公司架构中，其价值会发生异变。分拆前后的天境生物，对于Uliledlimab的开发效率和利用效率是不一样的。 目前可以确认的是，杭州天境与美国天境在战略上已经明确分开，美国天境主要专注于双抗领域，而CD73等其他项目已在海外停止推进。然而，这并不代表CD73项目在国内的研发也终止，两者是完全独立的运作策略。 -01- I-Mab的算盘 2021年对于天境生物而言是重要的。那一年5月，Uliledlimab在ASCO上亮相，并获选ASCO年会“Top12”研究摘要。大会公布了美国I期临床试验数据，早期ORR达到了23%，高于当时CD73单抗联合PD-(L)1疗法的5%-12%，显示出一定的Best-in-Class潜质。而天境生物也因这一结果登上了市值顶峰。 可惜的是，由于在美上市公司天然缺乏认知度的劣势、遭遇资本寒冬和地缘政策的双重打击，以及公司授权给艾伯维的CD47单抗被退货等原因，天境生物在美股经历了一次小高潮后就再没有抬起头来。 2024年2月，公司出于 “海内外业务两边受限”的原因，宣布分拆中国业务，天境生物将全部中国资产，包括团队、管线，转让给了天境生物科技（杭州）有限公司，只留下了CD73单抗Uliledlimab除大中华区以外的全球权利，以及两款双抗（Claudin 18.2/4-1BB和PD-L1/4-1BB双抗）的部分海外权益。 这一决定的初衷是为了让中美两边价值最大化。这也意味着，分拆后的两家公司需要依循中美两地biotech不同的运营模式，进行管线布局。中国biotech擅长对不同阶段管线进行分层次管理，而美国biotech更擅长“小而美”的专注式发展，这也决定了他们对Uliledlimab这款产品的不同态度。 杭州天境的“家底”明显更丰厚一些。在分拆同时，公司便已完成了超5亿元的C1轮融资。同时，多款产品已进入商业化前夕。去年12月份，公司伊坦长效生长激素的上市申请已获受理；1月8日， CDE官网公示，公报的1类新药CD38抗体注射用菲泽妥单抗上市申请也获得受理。再加上未来公司的IPO前景，并没有太多现金上的担忧。 而I-Mab的情况却不同。截至2024年三季度末，公司账上现金总额为1.84亿美金。公司的三条管线还处于Ⅰ期/Ⅱ期阶段，距离上市较远，因此必须做出取舍。 CD73的首推适应证是NSCLC，而公司的双抗产品Givastomig靶点为Claudin18.2，多见于消化道类肿瘤治疗，两者在可联用适应证上并不匹配；而相对来说，靶向Claudin18.2的Givastomig的应用前景更积极。 去年6月，天境生物宣布与BMS合作，将评估Givastomig联合纳武利尤单抗联合化疗治疗胃癌和食管癌的可能性。这件事发生在BMS证实退货礼新Claudin18.2 ADC药物，而在投资者眼里，这也意味着天境与BMS未来BD可能性又大了几成。 I-Mab的新闻稿发布后，美股股价大涨。这不意外，“纳斯达克的投资人会盯着现金流高于市值的药企，I-Mab账上现金1.84亿美元，市值只有8965.12万美元。而且I-Mab和MNC有合作，二级市场喜欢炒这样的股票。“ I-Mab的此一举措，海外投资人表示认可，争议留给了杭州天境和引进CD73大中华区权益的赛诺菲。 -02- 合作并不意味着中止 在I-Mab新闻稿里并没有给CD73“下死刑”，而是说“CD73单抗的进一步临床投资将被搁置。等到积极数据的情况下，I-Mab可能恢复临床开发。” I-Mab叫停CD73项目的原因可能与国际竞争格局有关。在肿瘤治疗领域，相关技术的竞争者众多，包括阿斯利康等领先企业，其管线布局可能对天境的项目推进构成压力。此外，当前肿瘤治疗领域的创新热点集中于双抗领域，因此资源的重新分配成为更优选择。 一位接近天境生物的投资人透露，天境生物主推CD73单抗，I-Mab主推CLDN18.2 x 4-1BB 双抗应该是双方临床策略权衡后的结果。 “天境生物在2024年2月6日签署拆分协议，4月1日重组完成。Uliledlimab国内的II/III期临床早在3月1日招募患者入组，原本入组150人，进行CD73单抗联合特瑞普利单抗头对头K药II/III期临床，后来增加了CD73单抗联合信迪利单抗和化疗的三药联用研究，总共临床入组人数达到450人。 I-Mab从4月就在进行CLDN18.2 x 4-1BB 双抗临床试验入组，反而没有注册过Uliledlimab的海外临床，可能就是准备等到国内临床取得积极数据后，再配合进行海外临床。” 等到杭州天境和赛诺菲达成合作已经是2024年9月的事情，想必对这一情况已经有所了解。赛诺菲以约合2.5亿人民币的首付款和近期里程碑付款，最高约合17亿人民币的价格，只是获得了Uliledlimab在大中华区的权益。 这里不得不探讨一下CD73单抗，以及赛诺菲的策略。 CD73在多种肿瘤中高表达，通过抑制CD73活性，减少腺苷的产生，从而解除对T细胞和其他免疫细胞的抑制作用，恢复其抗肿瘤功能。但由于CD73靶点的复杂性，已经有很多药企选择放弃，比如百时美施贵宝和诺华。吉利德放弃了CD73/TGF-β双抗，转而以投资形式支持Arcus进行CD73小分子抑制剂的研究。 这些案例还不足以给CD73单抗写下结局。 阿斯利康的Oleclumab在竞争中处于领先地位，拥有较为明确的三期临床计划和数据预期。阿斯利康展开了两项联用试验，分别是与自研PD-1单抗Durvalumab的联用，以及与NKG2A抗体monalizumab的联用。康方生物曾开展AK112（PD-1/VEGF双抗）与AK119（CD73单抗）治疗晚期实体瘤患者的疗效和安全性Ib/II期临床研究。后来则直接从AK105（PD-1单抗）和AK119（CD73单抗）衍生出PD-1/CD73双抗AK131。 赛诺菲与杭州天境的合作无非想补充在肿瘤领域的布局。赛诺菲收入主要依赖于自免管线（特别是度普利尤单抗），预计未来7年度普利尤单抗的营收将以低两位数的复合年增长率持续增长，直到2030年专利到期。此外流感疫苗、Beyfortus（RSV单抗）也有一定市场地位，但传统的胰岛素产品开始增长乏力，在肿瘤领域相对空白。 然而过去几年，赛诺菲接连在PD-1单抗、乳腺癌SERD、IL 2抗体、CEACAM5靶点ADC、NK细胞疗法的研发中失利。赛诺菲迫切找到能够尽快商业化的肿瘤管线。 有阿斯利康冲锋陷阵，给CD73单抗增加了一些可信度。而天境生物的竞争位置靠前，仅次于阿斯利康。 -03- 杭州天境的未来 杭州天境在国内已经处于商业化前夕，并且得到国内大药企的认可：伊坦长效生长激素由老牌中成药企济川药业负责大陆的商业化，长效GLP-1药物TJ103的中国大陆权益已授权给石药集团。 至于和海外药企的合作未来或许会发生一些变化。在中美之间地缘政治的挑战下，美企的操作会注重切割，例如默沙东单纯从中国引进管线，在中国只做临床、销售，不搞研发，研发团队只负责评估管线。 但赛诺菲、诺华、罗氏等企业均在中国积极寻求合作，试图通过创新孵化器、管线合作等方式深耕中国市场。欧企甚至可能会加注中国市场。在他们眼中，一些中国Biotech企业是非常好的合作对象。 某些投资人从中看到了天境生物的价值：“在如火如荼的跨境BD交易中，壳子公司非常有价值，有一定资金，有在中国市场的研发和临床资源。外资药企可以把自己的管线塞进去，在中国市场进行商业化，或者将壳子公司的管线授权到海外，两头倒腾。参考当年安进和百济神州的合作方式，安进对百济进行财务投资，同时将管线授权给百济，借由百济在中国市场进行销售。” 另一方面，有业内人士指出，天境或许正在为其港股上市计划筹集资金。如果上市，那将又是一个故事。 ...... 欢迎添加作者交流： 吴妮：nora4409 李昀：liyun940820 内容合作：17610790527

新药研发中，生物药是企业布局的重要方向，并在近年来保持增长趋势。Insight 数据库显示，在 2024 年，共计有 77 款在研生物药新药（含改良新）在国内首次进入 Ⅲ  期（含 Ⅱ/Ⅲ 期）临床阶段，创近 5 年来新高。 数据来源：Insight 数据库 启动 Ⅲ 期临床是新药研发的一个里程碑节点，意味着距离上市又近了一大步。本文将对其中部分生物新药项目进行简单梳理，仅供参阅。 注：1）本文提及的「创新药」包含改良新以及进口药；2）「2024 年新进入 III 期临床」指「2024 年新进入 III 期临床且未报上市，包括 II/III 期临床阶段」；3）文中表格数据来源 Insight 数据库，人工整理，如有纰漏请指正。 肿瘤领域： ADC 遥遥领先，单抗、双抗紧随其后 肿瘤依然是生物新药研究的重头戏。去年进入 Ⅲ 期的 77 款生物新药中，抗肿瘤药物最多，有 28 款（占比 36%），包括 26 款国产药和 2 款进口药。 从成分类别来看，ADC 以 17 款的数量遥遥领先，占到了全部抗肿瘤药的约 61%；其次是单抗，有 7 款；然后是双抗，有 3 款。 从瘤种来看，28 款药物中，有 25 款的适应症为实体瘤，3 款为血液癌症。而在实体瘤中，又以肺癌药物最多，有 10 款。   ADC，国产领跑进口 2024 年有 17 款 ADC 在国内进入 Ⅲ 期，包括 15 款国产，2 款进口。 从靶点布局来看，CLDN-18.2 竞争最为激烈。去年有四款 CLDN-18.2 ADC 相继进入 Ⅲ 期临床，分别来自信达生物（IBI343）、阿斯利康/乐普/康诺亚（AZD0901/CMG901）、恒瑞（SHR-A1904）、礼新医药（TPX-4589）。这四款药都在去年 3-4 月启动 Ⅲ 期，时间相差不远，且首发适应症都是胃癌。 全球尚无 CLDN-18.2 ADC 获批，上述四款药物不论是在国内还是在全球，都是进度最快的。这意味着在 CLDN-18.2 ADC 赛道，国产药已领跑进口，有望率先拿下首个获批的药物。 进入 Ⅲ 期第二多的是 B7-H3 ADC，去年有三款，分别来自翰森制药（YL201）、第一三共/默沙东（Ifinatamab deruxtecan）、宜联生物（HS-20093），它们的首发适应症都是小细胞肺癌（SCLC）。SCLC 之外，宜联还在去年启动了一项 YL201 治疗鼻咽癌的 Ⅲ 期。全球还没 B7-H3 ADC 获批，前述三款产品谁能摘下首个的桂冠，还让我们拭目以待。 数据来源：Insight 数据库 从企业维度来看，恒瑞启动的 Ⅲ 期最多，有 4 款 ADC 在去年挺进 Ⅲ 期，分别为： SHR-A2102（Nectin-4 ADC），启动了一项治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的 Ⅲ 期临床（CTR20244748），是继迈威生物 9MW2821 之后第 2 款进入 Ⅲ 期的国产 Nectin-4 ADC。 SHR-A2009（HER3 ADC），启动了一项治疗 EGFR 突变晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的 Ⅲ 期临床（CTR20244118），是首款进入 Ⅲ 期临床的国产 HER3 ADC。 SHR-A1921（TROP2 ADC），启动了一项治疗治疗铂耐药复发上皮性卵巢癌的 Ⅲ 期临床（CTR20241535），是首个且目前唯一在卵巢上皮癌适应症上进入 Ⅲ 期临床的 TROP2 ADC。 SHR-A1904（CLDN-18.2 ADC）启动了两项 Ⅲ 期：一项是 Ib/Ⅲ 期临床研究（CTR20241158），其中 Ⅲ 期部分旨在评估 SHR-A1904 联合化疗和免疫一线治疗 CLDN18.2 阳性晚期实体瘤是否优于化疗联合免疫；另一项 Ⅲ 期研究（CTR20243935）针对的适应症为晚期胃癌或胃食管结合部腺癌。 进口 ADC 方面，默沙东的 Zilovertamab Vedotin（ROR1 ADC）也在国内进入了 Ⅲ 期。该药分别启动了一项用于弥漫性大 B 细胞淋巴瘤后线治疗的  Ⅱ/Ⅲ  期研究（CTR20232196）、以及用于弥漫性大 B 细胞淋巴瘤一线治疗的 Ⅲ 期临床（CTR20244694）。    单抗多个产品创「首个」记录 去年进入 Ⅲ 期第 2 多的生物新药是单抗，有 7 款。这些单抗的靶点包括 CD47、HER2、CD38、PD-1、EGFR、VEGFR、CD73，开发的适应症涵盖了胃癌、肺癌、头颈部鳞状细胞癌、多发性骨髓瘤。 数据来源：Insight 数据库 其中，君实的 JS001sc 是在其特瑞普利单抗基础上开发的皮下注射 PD-1 抗体。该药在去年 4 月首次启动 Ⅲ 期临床（CTR20241554），适应症为复发或转移性非鳞非小细胞肺癌一线治疗。这也是首款进入 III 期临床的国产皮下注射 PD-1 单抗。 石药集团旗下津曼特生物开发的 EGFR 单抗 Becotatug（JMT101）启动了两项与奥希替尼联合用药的 Ⅲ 期，适应症分别为一线治疗 EGFR ex20ins 突变 NSCLC（CTR20241252）、一线治疗 EGFR 敏感突变型非鳞状 NSCLC（CTR20243769）。Insight 数据库显示，国内尚无 EGFR 单抗获批治疗肺癌，Becotatug 是国内首个进入肺癌 Ⅲ 期临床的 EGFR 单抗。 尚健生物的 CD38 单抗 SG301 也在去年进入首次进入 Ⅲ 期临床（CTR20241042），适应症为复发/难治性多发性骨髓瘤。CD38 单抗赛道，国内目前仅有强生的达雷妥尤单抗获批，赛诺菲的艾沙妥昔单抗已申报上市。SG301 是首个进入 Ⅲ 期临床的国内企业自主研发的 CD38 单抗。此外，尚健生物还开发了 SG301 的皮下注射剂型，目前正在 Ⅰ 期阶段。    双抗均已达成授权合作 去年有三款双抗首次启动了 Ⅲ 期临床研究，它们在同产品中的进度都处于第一梯队，且都已达成了授权合作。 数据来源：Insight 数据库 普米斯（已被 BioNTech 收购）开发的 PD-L1/VEGF 双抗 PM8002 在去年 5 月首次启动 Ⅲ 期（CTR20241802），用于三阴性乳腺癌一线治疗，成为了全球首个进入 Ⅲ 期的 PD-L1/VEGF 双抗。此外，该药还在去年 9 月启动了一项用于小细胞肺癌二线治疗的 Ⅲ 期（CTR20233984）。 PM8002 的海外权益已在 2023 年 11 月以高达 10.55 亿美元的价格授给了 BioNTech。2024 年 11 月，BioNTech 又以 9.5 亿美元的价格收购了普米斯公司，从而获得了 PM8002 的全球权益。 翰森制药从普米斯引进的 EGFR/cMet 双抗 HS-20117（PM1080）启动了一项 Ⅰb/III 期研究（NCT06417008），适应症为 HS-20117 联合阿美替尼治疗局部晚期或转移性非鳞状 NSCLC，它也是首个进入 Ⅲ 期的国产 EGFR/cMet 双抗。值得一提的是，去年 3 月，翰森制药还和普米斯就该药扩大了战略合作，将在全球范围内将 HS-20117 用于 ADC 产品的开发，合作总金额高达 50 亿元。 友芝友生物的 CD3/EpCAM 双抗 M701 启动了一项治疗恶性胸腹水的 Ⅲ 期临床（CTR20240712），是国内第 2 款进入 Ⅲ 期的 CD3/EpCAM 双抗。去年 10 月，正大天晴通过超 10 亿元的合作，获得了 M701 在中国大陆地区的独家许可。 免疫系统疾病单抗药物最多，IL4R 单抗竞争最激烈 进入 Ⅲ 期第二多的疾病领域是免疫系统，共有 18 款药物，来自恒瑞、正大天晴、先声、康方、辉瑞、赛诺菲、礼来等公司，适应症涉及特应性皮炎、嗜酸性粒细胞哮喘、溃疡性结肠炎、过敏性鼻炎、IgA 肾病等等。 数据来源：Insight 数据库 从成分类别来看，单抗类药物最多，有 15 款。其中，又以自免领域热门靶点 IL4R 最多，去年有 5 款 IL4R 单抗在国内进入 Ⅲ 期。 根据 Insight 数据库，目前国内有 2 款 IL-4R 单抗获批，分别为赛诺菲/再生元的的度普利尤单抗、康诺亚的司普奇拜单抗。同时，还有 8 款产品正在国内开展 Ⅲ 期，来自康乃德、麦济生物、智翔金泰、三生国健、荃信生物、康方生物、恒瑞医药、正大天晴，竞争相当激烈。 此外，还有 2 款间充质干细胞（MSC）疗法在去年进入了 Ⅲ 期，分别是得康生物的 DK001、拓弘康恒医药的 TH-SC01，它们的适应症都是克罗恩病合并肛周瘘管。 间充质干细胞疗法领域在日前迎来了里程碑进展。今年 1 月 2 日，NMPA 批准了铂生卓越生物的「艾米迈托赛」上市，用于治疗急性移植物抗宿主病。这不仅是首款获批的国产干细胞疗法，也是国内首款获批的 MSC 疗法。目前国内还有多款 MSC 疗法处于 Ⅲ 期阶段，有望在未来获批给患者带来更多的治疗选择。 内分泌与代谢剑指2 型糖尿病、肥胖...... 在内分泌和代谢系统疾病领域，去年有 8 款进入 Ⅲ 期临床，来自甘李药业、恒瑞、海森生物/LIB Therapeutics、东方百泰生物，适应症涉及 2 型糖尿病、肥胖、高胆固醇血症、生长激素缺乏症。 数据来源：Insight 数据库 甘李启动了三项 GLP-1RA 双周制剂博凡格鲁肽（GZR18）的 Ⅲ 期临床：其中有两项研究针对的是 2 型糖尿病，包括一项和司美格鲁肽头对头比较治疗 2 型糖尿病的研究（CTR20244764）；还有一项研究针对的是肥胖/超重受试者。 恒瑞首次启动了 ANGPTL3 单抗 SHR-1918 的 Ⅲ 期临床，以评估该药对纯合家族性高胆固醇血症（HoFH）患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的降低作用。Insight 数据库显示，SHR-1918 是国内首个且目前唯一进入 Ⅲ 期临床的 ANGPTL3 单抗。 抗感染疫苗和单抗是主力军 感染性疾病领域有 10 款药物进入 Ⅲ 期，其中包括 5 款疫苗、3 款单抗，来自科兴生物、泰诺麦博、瑞阳（山东）生物、智翔金泰、GSK、迈科康生物、康希诺生物等公司，研究适应症涉及呼吸道合胞病毒（RSV）感染、手足口病、破伤风、诺如病毒感染等等。 从适应症布局来看，有 4 款产品针对的都是 RSV 感染。在 RSV 领域，国内目前仅有阿斯利康/赛诺菲的尼塞维单抗获批，同时还有 7 款在研产品处于 Ⅲ 期阶段，竞争也不小。 数据来源：Insight 数据库 此外，2024 年进入 Ⅲ 期临床的生物药新药还涉及神经系统疾病、呼吸系统疾病、眼科疾病等领域，限于篇幅，本文不再一一介绍。 如欲了解更多详情，可点击「阅读原文」访问 Insight 数据库「国内项目进度」模块查看。 封面来源：站酷海洛 Plus 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 编辑：馨药 PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验 点击阅读原文，立刻解锁！

▎Armstrong 2025年1月8日，天境生物CD38抗体注射用菲泽妥单抗的上市申请获得NMPA受理，用于二线治疗多发性骨髓瘤。 菲泽妥单抗最初由Morphosys研发，2018年11月，天境生物引进MOR202的大中华区权益。HI-Bio目前拥有菲泽妥单抗的海外自免权益，2024年5月被Biogen以18亿美元收购。天境生物在国内也在积极开发菲泽妥单抗的自免适应症。 总结 2024年10月，天境生物在ASN会议上汇报了菲泽妥单抗治疗IgA肾病二期临床的积极数据，表明自免探索也完成初步POC，期待其后续临床进展。 Armstrong技术全梳理系列 GPRC5D靶点全梳理； CD40靶点全梳理； CD47靶点全梳理； 补体靶向药物技术全梳理； 补体药物：眼科治疗的重要方向； Claudin 6靶点全梳理； Claudin 18.2靶点全梳理； 靶点冷暖，行业自知； 中国大分子新药研发格局； 被炮轰的“me too”； 佐剂百年史； 胰岛素百年传奇； CUSBEA：风雨四十载； 中国新药研发的焦虑； 中国生物医药企业的研发竞争； 中国双抗竞争格局； 中国ADC竞争格局； 中国双抗技术全梳理； 中国ADC技术全梳理； Ambrx技术全梳理； Vir Biotech技术全梳理； Immune-Onc技术全梳理； 亘喜生物技术全梳理； 康哲药业技术全梳理； 科济药业技术全梳理； 恺佧生物技术全梳理； 同宜医药技术全梳理； 百奥赛图技术全梳理； 腾盛博药技术全梳理； 创胜集团技术全梳理； 永泰生物技术全梳理； 中国抗体技术全梳理； 德琪医药技术全梳理； 德琪医药技术全梳理2.0； 和铂医药技术全梳理； 荣昌生物技术全梳理； 再鼎医药技术全梳理； 药明生物技术全梳理； 恒瑞医药技术全梳理； 豪森药业技术全梳理； 正大天晴技术全梳理； 吉凯基因技术全梳理； 基石药业技术全梳理； 百济神州技术全梳理； 百济神州技术全梳理第2版； 信达生物技术全梳理； 信达生物技术全梳理第2版； 中山康方技术全梳理； 复宏汉霖技术全梳理； 先声药业技术全梳理； 君实生物技术全梳理； 嘉和生物技术全梳理； 志道生物技术全梳理； 道尔生物技术全梳理； 尚健生物技术全梳理； 康宁杰瑞技术全梳理； 科望医药技术全梳理； 科望医药技术全梳理2.0； 岸迈生物技术全梳理； 礼进生物技术全梳理； 康桥资本技术全梳理； 余国良的抗体药布局； 荃信生物技术全梳理； 安源医药技术全梳理； 三生国健技术全梳理； 仁会生物技术全梳理； 乐普生物技术全梳理； 同润生物技术全梳理； 宜明昂科技术全梳理； 派格生物技术全梳理； 迈威生物技术全梳理； Momenta技术全梳理； NGM技术全梳理； 普米斯生物技术全梳理； 普米斯生物技术全梳理2.0； 三叶草生物技术全梳理； 贝达药业抗体药全梳理； 泽璟制药抗体药全梳理； 恒瑞医药抗体药全梳理； 齐鲁制药抗体药全梳理； 石药集团抗体药全梳理； 豪森药业抗体药全梳理； 华海药业抗体药全梳理； 科伦药业抗体药全梳理； 百奥泰技术全梳理； 凡恩世技术全梳理。