HER3 x c-Met x Tubulin

关注小药说药，一起成长！ 前言 人类表皮生长因子受体（HER）家族的成员，包括HER1（EGFR）、HER2、HER3和HER4，在调节细胞增殖、存活、分化和迁移方面发挥了核心作用。EGFR家族的过表达被认为是和多种肿瘤类型相关的最常见的细胞失调之一。 抗体偶联药物（ADC）是一类新的、有前途的抗癌治疗药物，它将抗体的癌症特异性与化疗药物的细胞毒性结合起来。美国食品和药物管理局（FDA）分别于2013年和2019年批准了两种HER2导向的ADC，即trastuzumane-emtansine（T-DM1）和trastuzumab-deruxtecan（DS-8201a），用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌。 2021，中国国家医药产品管理局（NMPA）批准了第三种HER2导向的ADC，即disitamab vedotin（RC48），用于局部晚期或转移性胃或胃食管交界癌。目前，有多个针对HER家族受体（EGFR、HER2或HER3）的ADC正在进行临床试验。这些药物的成功改变了HER阳性癌症的治疗，并为ADC发展领域注入了新的活力。 针对HER的靶向药物 由于HER家族在致癌过程中的关键作用，在过去二十年中开发了两种主要的靶向疗法来阻断HER驱动的通路，其中包括抑制细胞内结构域酪氨酸激酶活性的小分子化合物，以及针对受体细胞外结构域（ECD）的单克隆抗体。 八种酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）已被批准用于临床，它们与HER家族的激酶结构域紧密结合。HER家族的第一代TKI包括厄洛替尼、吉非替尼和拉帕替尼。厄洛替尼和吉非替尼选择性结合EGFR的ATP结合位点，是迄今为止仅有的两种单一靶点TKI，而拉帕替尼是第一种被批准用于乳腺癌的TKI，对EGFR和HER2表现出同等的活性。下一代TKI包括阿法替尼、达科替尼和奈拉替尼是不可逆的pan-HER2抑制剂（EGFR、HER2和HER4），阿法替尼和达科替尼被批准用于非小细胞肺癌（NSCLC），而奈拉替尼被批准用于乳腺癌。在上述六种TKI中，厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼目前仍是非小细胞肺癌的一线治疗药物。最后，奥西米替尼是第三代EGFR TKI，对具有EGFR激活突变和EGFR T790M突变的NSCLC患者具有显著疗效。 与TKIs不同，单克隆抗体与受体的细胞外结构域结合，从而阻止受体与配体结合或其二聚化。迄今为止，多个针对HER受体的单克隆抗体已被批准用于临床。目前市场上有两种HER2靶向单抗，包括曲妥珠单抗（Herceptin®）和帕妥珠单抗（Perjeta®）。曲妥珠单抗于1998年首次获得批准，已广泛用于治疗HER2阳性乳腺癌和胃癌，而帕妥珠单抗于2012年获得批准，自2012年以来一直用于治疗HER2阳性乳腺癌。 用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双重阻断HER2已成为转移性乳腺癌患者的一线治疗方法。迄今为止，已有五种EGFR靶向单克隆抗体被批准用于临床，即cetuximab（Erbitux®）、panitumumab（Vectibix®）、nimotuzumab（BIOMAB-EGFR®）、necitumumab（Portrazza®）和amivantamab（Rybrevant®）。Cetuximab和panitumumab均被批准用于转移性结直肠癌（CRC），而cetuximab也被批准用于治疗KARS野生型CRC和晚期鳞状细胞癌。Nimotuzumab被批准用于治疗头颈部鳞状细胞癌，Necitumumab被批准用于治疗难治性转移性鳞状非小细胞肺癌。与上述抗EGFR单抗不同，amivantamab是一种双特异性抗体，可同时结合EGFR和MET的细胞外结构域，最近已被批准用于治疗具有EGFR外显子20插入突变的晚期或转移性NSCLC成年患者。 靶向EGFR的ADC EGFR在多种肿瘤类型中扩增或过表达，已被证实为重要的肿瘤靶点。然而，目前还没有靶向EGFR的ADC被批准用于癌症的治疗。目前，有三种针对EGFR的ADC正在进行临床研究，包括depatuxizumabmafodotin（ABT-414）、MRG003和M1231。ABT-414是迄今为止最领先的EGFR靶向ADC，已进入III期临床试验。  Depatuxizumab-Mafodotin（ABT-414） ABT-414由一种EGFR特异性人源化抗体（ABT-806）、一种不可切割的马来酰亚胺己基（mc）连接子和一甲基金司他丁F（MMAF）组成，与每个单克隆抗体结合的MMAF的平均数量约为4个。ABT-806与EGFR富含半胱氨酸的结构域（CR1）中的一个隐蔽表位结合，与其他EGFR靶向抗体相比，ABT-806在正常组织中与EGFR的结合活性最低，ABT-414保留了ABT-806的优良结合和功能特性。 在一项I期临床试验（NCT01800695）中，探索了ABT-414作为单一疗法或与替莫唑胺联合治疗胶质母细胞瘤患者的安全性、药代动力学和抗肿瘤疗效。ABT-414在I期试验中证明了可管理的安全性和可接受的药代动力学特征。然而，在二期临床研究（NCT02343406）中未达到总生存率的主要终点。目前，一项II/III期研究（NCT02573324）正在对新诊断的具有EGFR扩增的胶质母细胞瘤的参与者进行研究。然而，由于缺乏生存益处，该试验自2019年终止。 MRG003 MRG003由一种全人源EGFR特异性IgG1抗体、一种蛋白酶可切割缬氨酸瓜氨酸（vc）连接子和一甲基auristatin E（MMAE）组成。MRG003已经进行了I期临床试验（CTR20180310，NCT04868344），以评估MRG003作为单一药物治疗复发或难治性实体瘤患者的安全性、药代动力学和疗效。令人鼓舞的是，MRG003显示出可接受的安全性和潜在的抗肿瘤活性。目前，针对复发或转移性鼻咽癌、头颈部鳞状细胞癌、晚期转移性胆道癌和晚期非小细胞肺癌患者的MRG003（NCT05126719、NCT04868162、NCT04838964和NCT04838548）的多项II期研究正在进行中。 M1231 M1231是一种探索性ADC，半星霉素相关有效载荷与同时针对MUC1和EGFR的双特异性抗体结合。半星霉素是一种三肽，通过与微管蛋白结合发挥其细胞毒性，从而破坏正常的微管动力学。M1231的详细结构信息和临床前数据尚未公布。目前正在进行I期临床研究（NCT04695847），作为转移性实体瘤、食管癌和NSCLC患者的单一疗法。 靶向HER2的ADC HER2是HER家族癌症治疗的另一个重要靶标。到目前为止，市场上已经有三种HER2靶向ADC，T-DM1（Kadcyla）是第一个被FDA批准用于治疗晚期HER2+乳腺癌的Her2靶向ADC药物，同时也被批准用于新辅助治疗后残存病灶的早期高危患者。2019年，T-DXd（DS-8201；ENHERTU) 成为第二个获批的新型Her2靶向ADC药物，它在治疗难治性Her2+转移性乳腺癌患者中显示出显著的抗肿瘤活性。另外，2021年荣昌生物的RC48在中国获准上市，用于治疗至少接受过2种系统化疗的Her2过表达局部晚期或转移性胃癌患者。 目前，许多下一代HER2靶向ADC目前正在临床试验中进行研究。这些新型药物采用不同的有效载荷和连接技术进行设计，以进一步提高其疗效和耐受性。这些研究展现了治疗HER2阳性实体瘤患者的未来发展方向。                 此外，有七个Her2靶向的ADC被宣布终止临床试验。 这些数据显示，靶向Her2的 ADC的临床失败率相对较低（23.3%），表明Her2是ADC非常理想的靶点。 Trastuzumab duocarmazine Trastuzumab duocarmazine（SYD985）是一种HER2靶向 ADC，由曲妥珠单抗的主体与可切割连接子以及杜卡霉素有效载荷偶联而成。有效载荷是膜可渗透的，因此无论HER2表达如何，都有可能进入邻近细胞。该ADC的1期研究显示，在HER2阳性和HER2低表达乳腺癌中具有可接受的毒性和抗肿瘤活性。在这项针对HER2阳性MBC患者的扩展研究中，33%的患者（16/48）获得了客观响应。 这些结果构成了III期TULIP试验（NCT03262935）的基础，纳入了经T-DM1治疗的HER2阳性MBC患者，主要终点为评估PFS，结果尚未报告。SYD985目前也正在与紫杉醇（NCT04602117）和niraparib（NCT04235101）联合进行研究。SYD985与阿霉素和环磷酰胺的联合应用也正在I-SPY试验（NCT01042379）中进行研究，这是一项大型适应性新辅助试验，旨在评估不同生物制剂联合化疗的病理完全应答（pCR）率。 A166 A166由曲妥珠单抗与duostatin-5（一种auristatin衍生物）偶联而成。2020年，对27名可评估患者进行的I期试验（NCT03602079）结果显示DCR为59%，在3.6mg/kg和4.8mg/kg的剂量水平下，7名患者（26%）观察到PR。该研究正在进行中。 XMT-1522 XMT-1522是由HT-19抗体骨架构成的ADC，HT-19是一种人IgG1抗HER2单克隆抗体，与HER2的结构域IV结合，形成一个不同于曲妥珠单抗结合位点的表位，有效载荷为auristatin衍生物（AF-HPA）。临床前数据显示XMT-1522对HER2阳性的BC和胃癌细胞系以及对T-DM1耐药的异种移植模型有效。一项I期研究（NCT02952729）的初步结果显示，在剂量为16和21.3mg/m2组中，总体DCR为83%（5/6），有1例 PR，在剂量低于16 mg/m2的患者中，DCR为25%（3/12）。 ALT-P7（HM2/MMAE） ALT-P7是一种新型的HER2靶向ADC，由曲妥珠单抗变体与MMAE偶联而成。首次人体研究的结果显示，在可测量的患者中，DCR为77.3%（17/22），有2例PR。在经过中位既往治疗为6的患者中，中位PFS为6.2个月，目前，第二阶段的研究正在计划中。 ARX788 ARX788是一种位点特异性ADC，由抗HER2抗体与一种高效微管蛋白抑制剂AS269偶联而成，使用一种独特的非天然氨基酸偶联技术和不可切割的连接子。第一阶段试验的结果显示在HER2阳性BC中具有抗肿瘤活性，在48名可评估患者中，1.3mg/kg剂量组的ORR为56%，剂量为1.5mg/kg时ORR提高到63%。因此FDA于2021年1月授予了快速通道认定。目前ARX788正在对HER2阳性实体瘤患者进行一项两部分的1期剂量递增试验（NCT03255070）。 PF-06804103 PF-06804103由曲妥珠单抗衍生抗体通过可切割连接子与AUR-06380101（一种新型有效的auristatin衍生物）偶联而成。PF-06804103在低HER2表达的乳腺、胃和肺肿瘤模型中显示出有效性。剂量递增1期研究（NCT03284723）的初步结果显示，在≥3.mg/kg的剂量下，ORR为52.4%（11/21）。所有患者均曾接受过HER2靶向治疗，既往治疗中位数为6。 MRG002和ZW49 MRG002和ZW49是两种ADC，它们都使用auristatin作为有效载荷与不同的HER2单克隆抗体偶联，前者使用人源化抗HER2 IgG1单克隆抗体，后者使用ZW25，一种分别识别trastuzumab和pertuzumab结合位点的抗HER2双特异性抗体。目前两种ADC正在进行第一阶段临床试验（CTR20181778、NCT04492488、NCT04742153、NCT03821233）。 BDC-1001 BDC-1001由曲妥珠单抗的生物类似物与TLR 7/8激动剂通过不可切割的连接子偶联而成。BDC-1001能够激活抗原呈递细胞，同时保留抗体介导的效应器功能，如ADCC。临床前数据显示BDC-1001在异种移植模型中诱导有效的免疫介导的抗肿瘤作用，并且首次在人类研究中证明了其安全性。BDC-1001单独或与抗PD1联合使用的疗效结果仍在等待中（NCT04278144）。 最后，一种新型设计的基于pertuzumab的ADC在酸性内体pH下对HER2亲和力变低，这样的设计在HER2低表达异种移植模型中显示出溶酶体输送和细胞毒性增加，预计将进入进一步的临床试验。 靶向HER3的ADC HER3在多种癌症类型中过表达，并被认为可预测不良预后。尽管缺乏显著的激酶活性，但HER3通过HER3同源二聚化或HER2/HER3异源二聚化发挥其功能，从而激活下行信号通路以促进细胞存活和增殖。重要的是，HER3信号已被证明与抗EGFR/HER2疗法的耐药机制有关，并且正在成为EGFR突变NSCLC的一个有希望的治疗靶点。Patritumab deruxtecan（U3-1402）是目前唯一一个正在进行临床研究的ADC。 U3-1402由抗HER3单克隆抗体（Patritumab）、可切割的GGFG连接体和拓扑异构酶I抑制剂Dxd组成。U3-1402的DAR为8，U3-1402在其他人类HER家族受体（包括EGFR、HER2和HER4）中显示出较高的HER3特异性结合亲和力，并且在患者来源的异种移植模型中也显示出强大的抗肿瘤活性，具有可接受的安全性。目前，针对HER3阳性转移性乳腺癌的U3-1402 I/II期研究（NCT02980341）正在进行中。该试验的早期报告表明，U3-1402具有良好的抗肿瘤活性，且具有可耐受的安全性。同时，U3-1402正在进行一项I期临床研究（NCT03260491），以探索在转移性或不可切除的非小细胞肺癌中的疗效和安全性。 ADC开发的挑战和展望 作为发展最快的抗癌药物之一，ADCs目前面临三大挑战： 1）如何提高癌细胞对ADCs的摄取一直是ADCs发展的主要挑战。目前，ADC依赖于癌细胞表面高水平的靶抗原表达，以确保有效的内吞作用释放细胞毒性有效载荷。研究表明，HER2靶向ADC的有效细胞杀伤通常与细胞表面的HER2表达水平相关，通常需要相当高的表面HER2表达水平。靶抗原在肿瘤表面的表达水平显著限制了现有ADC的治疗效果。因此，提高ADC对癌细胞的摄取量有可能满足更多市场需求，尤其是对于抗原表达水平较低的患者。 2）系统毒性仍然是导致ADC临床试验失败的主要因素之一。毒性效应与多种因素有关，包括抗体、有效载荷药物、连接子和靶抗原。 3）对ADC治疗的新抵抗是另一个需要克服的障碍。研究表明，ADC的无效内化和溶酶体运输或降解可能是T-DM1耐药性的主要机制。此外，与抗体相关的耐药机制也可能导致T-DM1耐药，包括HER2表达减少、HER2截短形式的表达或ERBB2基因突变。 为了克服上述挑战，ADC的未来发展方向可能包括： 1）可以探索重组抗体方法，以改善ADC的癌细胞输送和溶酶体运输。如双特异性抗体和结合细胞穿透肽的抗体，以改善ADC的癌症靶向性和溶酶体递送。 2）对ADC设计的改进需求仍然很大。在下一代ADC中，有必要开发新的有效载荷平台、连接子技术和偶联策略，以最大限度地提高治疗效果并将ADC的毒性降至最低。 3）临床和转化方法也将在改善ADC治疗窗口方面发挥关键作用。联合疗法被认为具有提高药物疗效和降低ADC耐药性的能力。此外，优化患者选择和监测反应信号的临床生物标记物也可以提高ADC的治疗指数。 小结 HER靶向ADC正在成为HER阳性癌症患者非常有希望的治疗方法，三种抗HER2 ADC（T-DM1、DS-8201a和RC48）被批准用于HER2阳性癌症，11种HER靶向ADC目前正在临床试验中。 创新的分子结构，结合抗原特异性和强大的细胞毒性作用，赋予ADC治疗独特的药效学和药代动力学特性。下一代ADC对HER2低分化肿瘤的疗效有可能改变HER靶向治疗的历史模式。随着T-DM1、T-DXd和RC48的成功，目前有大量具有良好活性的新型HER 靶向ADC正在研究中，这些药物将为HER+癌症的治疗带来新的希望。 参考文献： 1.Antibody-Drug Conjugates Targeting theHuman Epidermal Growth Factor Receptor Family in Cancers. Front Mol Biosci. 2022;9: 847835. 2. Implementing antibody-drugconjugates (ADCs) in HER2-positive breast cancer: state of the art and futuredirections. Breast Cancer Res. 2021; 23: 84. 公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！ 公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

2023 年至 2024 年期间有多个创新药的上市申请被受理，参考既往创新药上市审评进度，大多产品将有望于 2025 年获批上市。其中包含来自恒瑞、乐普等多家企业的ADC药物。 MRG003 维贝柯妥塔单抗（MRG003）是一款靶向EGFR的抗体偶联药物（ADC），也是国内首个申报上市的EGFR ADC。 结构：由EGFR靶向单抗，通过缬氨酸-瓜氨酸连接子，与微管抑制有效载荷一甲基澳瑞他汀E分子偶联而成。 作用机制：药物高亲和力特异性地结合肿瘤细胞表面的EGFR，通过内吞及溶酶体蛋白酶裂解后释放强效的有效载荷，导致肿瘤细胞死亡。 2024年09月25日 ，根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，乐普生物的注射用维贝柯妥塔单抗的上市申请获得受理，用于既往经至少二线系统化疗和 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗失败的复发/转移性鼻咽癌（NPC）患者。 2023年底，MRG003完成注册临床的入组，预计最快将于2025年获批上市，有望成为国内首个获批的EGFR ADC。 在IIa期临床试验中（针对复发/转移性鼻咽癌），MRG003具有显著的疗效。61例患者入组，既往经至少二线系统化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗失败的复发/转移性鼻咽癌。疗效评估结果显示，ORR为47.4%，DCR为79.0%。 2.0mg/kg剂量组的ORR为39.3%，DCR为71.4%；而2.3mg/kg剂量组的ORR高达55.2%，DCR高达86.2%。 关于EGFR ADC EGFR是一种跨膜蛋白，在细胞生长、发育和分化过程中发挥重要作用。 EGFR的过度表达，及其特异性配体EGF、TGFα等结合，可使得EGFR异常激活，活化后的EGFR进一步激活、调控多条信号转导通路，进而抑制肿瘤细胞凋亡，促进肿瘤细胞增殖、迁移，并通过介导VEGF表达促进肿瘤血管新生。 通过阻断EGFR介导的信号转导通路，达到治疗肿瘤的效果。 SHR-A1811  SHR-A1811为第三代HER2 ADC. 抗体：曲妥珠单抗， Liker:可裂解连接子 Payload:为恒瑞自主研发的拓扑异构酶 I 抑制剂(SHR169265)，SHR169265的活性比DXd类似物SHR167971强3倍左右。 DAR值为6。 该药物在连接子与毒素之间，引入了手性环丙基设计，提升了药物的稳定性，可有效控制毒素的精准释放，降低药物提早释放可能引发的副作用。 作用机制： 注射用SHR-A1811特异性结合肿瘤细胞表面上HER2，随后药物被内吞至细胞内，并转运至溶酶体中，携带的载药在肿瘤细胞内产生药物作用，诱导细胞凋亡。 2023年2月10日，SHR-A1811被CDE拟纳入突破性治疗品种公示名单。 用于HER2 阳性的复发或转移性乳腺癌患者，用于HER2 低表达的复发或转移性乳腺癌患者。 2023年3月，恒瑞医药ADC创新药SHR-A1811治疗既往含铂化疗失败的HER2突变的晚期非小细胞肺癌被国家药品监督管理局药品审评中心拟纳入突破性治疗品种公示名单。 2024年9月13日，恒瑞医药公告，其子公司苏州盛迪亚生物医药有限公司收到国家药监局下发的《受理通知书》，注射用瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）的药品上市许可申请获受理并被纳入优先审评程序。 ADC新药SHR-A1811 ，曾获六项突破疗法认证，分别为： HER2阳性的复发或转移性乳腺癌； HER2低表达的复发或转移性乳腺癌； 既往含铂化疗失败的HER2突变的晚期非小细胞肺癌； 既往经奥沙利铂、氟尿嘧啶和伊立替康治疗失败、HER2阳性结直肠癌； 既往至少一线抗HER2治疗失败的HER2阳性晚期胃癌或胃食管结合部腺癌； 既往接受过一种或一种以上治疗方案的HER2阳性不可切除或转移性胆道癌患者。 A166 A166 (商品名：舒泰来, 代号：A166)作为第三代靶向HER2的ADC药物，通过循环系统中更稳定的 Val-Cit 连接子(蛋白酶可裂解Linker), 将新型毒素分子(Duo-5，微管蛋白抑制剂)定点偶联至曲妥珠单抗(HER2抗体) ,DAR 值为 2，适应症：HER2阳性晚期乳腺癌。 作用机制：药物靶向HER2表达的肿瘤细胞，通过内吞作用进入细胞后，在胞内溶酶体中被切割并释放毒素分子。A166的毒素分子针对肿瘤细胞的作用机理为微管抑制，通过抑制微管影响细胞分裂周期，致使G2/M期细胞周期阻滞，从而高效杀伤肿瘤细胞。 SYD985 SYD985 (Trastuzumab duocarmazine)是Byondis研发的一款HER2 靶向 ADC药物, 抗体为trastuzumab(赫赛汀)，可裂解的连接体-杜康霉素有效载荷（活性毒素烷基化DNA），DAR值为2.4至2.8。 作用机制：SYD985抗体部分通过与癌细胞表面的HER2靶向结合，药物被细胞内化，连接子被水解切割后，细胞毒素药物vc-seco-DUBA被激活，从而诱导DNA损伤，导致肿瘤细胞死亡。药物具有旁观者效应。 U3-1402 ( Patritumab Deruxtecan，HER3-DXd)  Patritumab Deruxtecan (代号：U3-1402，HER3-DXd)是Daiichi Sankyo（第一三共公司）开发的一款靶向HER3的抗体偶联药物，由人源化抗HER3 IgG1单克隆抗体，通过可裂解四肽连接肽，与拓扑异构酶I抑制剂有效载荷（依喜替康衍生物DXd）组合而成。 Patritumab deruxtecan采用第一三共公司专有的DXd ADC技术设计，由人源化抗HER3抗体与拓扑异构酶I抑制剂有效载荷，通过一个四肽连接子连接而成。 Dato-DXd （德达博妥单抗，简称：Dato-DXd，代号：DS-1062a） Dato-DXd（通用名：Datopotamab deruxtecan，代号：DS-1062a）是一款靶向Trop-2的DXd抗体偶联药物（ADC)，其细胞毒性部分为拓扑异构酶1抑制剂。 Dato-DXd采用第一三共专有的DXdADC技术设计，由人源化抗TROP2 IgG1单克隆抗体，通过稳定的四肽可裂解Linker与拓扑异构酶 I抑制剂有效载荷exatecan衍生物（DX-8951衍生物，DXd）偶联而成。 2020年7月，阿斯利康与第一三共达成第二次合作共同开发和商业化DS-1062a。双方的第一次合作产品为DS-8201. 2024年4月2日，阿斯利康和第一三共datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）的生物制品许可申请（BLA）已在美国受理，用于治疗不可切除或转移性激素受体（HR）阳性、HER2阴性的乳腺癌成人患者，这些患者既往接受过不可切除或转移性疾病的全身治疗。 2024年11月12日,阿斯利康和第一三共于宣布已提交Datopotamab deruxtecan生物制品许可申请（BLA），适应症为治疗既往接受过全身治疗（包括EGFR靶向治疗）的局部晚期或转移性表皮因子受体突变（EGFR）非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。 2024年12月9日，阿斯利康和第一三共宣布，美国FDA授予Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）突破性疗法认定（BTD），用于治疗在接受EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和铂类化疗后仍出现疾病进展的局部晚期或转移性表皮生长因子受体突变（EGFRm）的非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。 2025年Datopotamab deruxtecan将有望获批。 Teliso-V Telisotuzumab vedotin(商品名:Teliso-V,研发代号:ABBV-399)是一种新型c-MET靶点抗体药物偶联物 (ADC),由抗 c-Met 人源化单克隆抗体（ABT-700）通过 mc-val-cit-PABC （缬氨酸-瓜氨酸连接子）与细胞毒性单甲基 auristatin E (MMAE) 偶联组成。 Teliso-V由AbbVie公司开发，专门针对非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗。 作用机制：Teliso-V 以特异性、高亲和力结合靶向表达 c-Met 的肿瘤细胞，并介导 MMAE 递送至肿瘤细胞，连接子蛋白水解后 MMAE 细胞内释放，MMAE与微管蛋白结合，抑制有丝分裂，最终导致肿瘤细胞死亡。 2022 年 1 月 Telisotuzumab Vedotin(ABBV-399)被 FDA 授予突破性疗法资格,用于治疗晚期或转移性铂类治疗后进展的 EGFR 野生型、具有 c-Met 过度表达的非鳞状 NSCLC 患者。 2024年9月27日，艾伯维宣布向美国FDA提交Telisotuzumab Vedotin（Teliso-V）生物制品许可申请 (BLA)，用于治疗先前接受过治疗的局部晚期或转移性表皮生长因子受体(EGFR) 野生型、非鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC)且 c-Met蛋白过表达的成年患者。 越来越多的ADC 药物上市被受理，据有关数据显示，有三十多个ADC药物处于临床3 期，预计 2025 年中国 ADC 市场将迅猛增长。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

近年来，ADC药物的开发与相关研究取得了显著的进展，并在临床应用中展现出广阔的前景。然而，由于荷载药物固有设计导致的异常毒性和耐药性问题，为ADC药物的进一步开发和临床应用带来了严峻挑战。 因此，基于抗体中间体及相关靶点筛选、新型连接子、有效载荷和偶联方式的优化成为下一代ADC开发的关键所在。特别值得一提的是，双抗ADC（bispecific ADC, BsADC）和双载荷ADC（Dual-Linker payload ADC, DLP）药物因其在提高肿瘤细胞选择性和降低药物耐药性方面的独特优势，近年来已经成为ADC药物开发的热点和重点方向。 导语  在抗体偶联药物（ADC）领域，夏尔巴生物凭借领先行业的技术能力和二十余款项目实战经验，正成为引领新一代ADC药物开发潮流的佼佼者。本文将深入剖析夏尔巴生物在双抗ADC与双载荷ADC领域的独到设计与开发策略。通过详细阐述其在提高药物选择性、降低耐药性，以及优化生产工艺等方面的显著优势和创新实践，一窥未来ADC药物的发展趋势。同时，夏尔巴生物也致力于助力客户开发出高品质、差异化的产品，从而在竞争激烈的全球医药市场中脱颖而出。 01 双抗ADC设计思路及考量 图1. 双抗ADC（BsADCs）设计理念及考量 根据靶点肿瘤相关抗原（TAAs）的不同，双抗ADC又分为双表位ADC（如HER2/HER2 ADC）和双靶点ADC（如EGFR/c-MET ADC, EGFR/HER3 ADC）。双抗ADC凭借两个不同靶点的协同作用，可以更加精确地靶向肿瘤细胞，理论上可以进一步提高ADC药物的肿瘤选择性和内吞速率，增强靶点低表达和肿瘤异质性的患者应答水平，从而进一步扩大ADC药物的治疗窗口和临床应用，实现“1+1>2”效果。 02 双抗ADC与单抗ADC的差异性及潜在优势 图2. 单抗和双抗ADC差异性 与传统单抗ADC药物相比，双抗ADC同时结合了双抗和ADC药物的优势，主要体现在双表位/靶点结合模式能够与肿瘤中共表达的抗原结合以增强ADC药物的选择性，同时改善内化效率、提高治疗效果、减少耐药性等，具体优势主要为以下4个方面： 双抗ADC可以克服肿瘤抗原异质性，通过交互作用促进双靶点的协同内吞，提高小分子毒素内吞效率。 双抗ADC可以在选择性靶向快速内化的受体的同时促进内化能力较弱或是非内化抗原的内化作用，从而有望提高治疗效果。 作用机制上，双抗ADC可以结合到多个抗原位点或是不同的结合表位， 通过同时与多个信号传递途径相互作用起到降低药物耐受性的作用，避免因单靶点表达下降而产生的耐药性问题。 通过引入双靶点策略可以提高ADC药物的选择性，降低对正常组织的on-target/off-tumor毒性。 图3. 现有部分在研双表位或是双抗ADC临床进展 03 多载荷ADC药物的设计与开发思路 图4. 多载荷ADC药物(multi-payload ADCs)治疗定位及概念示意图 目前已上市的ADC药物分子均采用单一小分子毒素作为有效载荷，虽然这些药物产生了一定的临床治疗效果，但仍存在耐药性与治疗效果有限等挑战，因此临床化疗方案中通常采用多种药物组合的方式进行联合用药。考虑到联合化疗的临床药效，采用具有两种或多种有效载荷的ADC药物，或许可以避免单一载荷ADC药物产生的耐药性难题，从而提升临床治疗效果。 目前的双载荷ADC药物采取了不同的设计机制，而选择合适的荷载药物及其与抗体的连接方式，对于双载荷ADC药物的成功至关重要，甚至决定了药物的作用机制和疗效。理想的有效载荷应具有出色的细胞毒性、低免疫原性、高稳定性和可改构的官能团。目前，常见的ADC有效载荷包括微管蛋白抑制剂、DNA损伤剂、转录抑制剂等。同时，具有靶向不同抗原并减少副作用的新型高效有效载荷也在不断开发中。 为了提高ADC药物在体内的活性，并克服因高异质性导致的ADC药物在体内被快速清除的问题，下一代ADC药物的开发已转向利用各类新型偶联技术，这些技术包括工程化的反应性半胱氨酸残基、糖苷修饰定点偶联、酶催化定点偶联以及叠氮基团点击化学等，这些技术可以将多个独特的有效载荷以高同质性的方式偶联到单个抗体分子上(如图4所示)。通过系统设计和优化小分子毒素种类、不同小分子毒素偶联数量及比例、药物抗体比率(Drug-Antibody Ratio, DAR值)、连接子选择、偶联方式等，我们期望能获得最佳的PCC（pre-clinical candidate）药物分子。 04 双抗ADC和双载荷ADC在CMC开发中的潜在挑战 一、可开发性层面的复杂性 双抗/双载荷ADC的药物开发比单载荷ADC更为错综复杂。 在CMC开发和生产过程中，需确保ADC产品的多靶点活性和多载荷分布的一致性和稳定性。 对小分子毒素开发、抗体中间体表达与纯化、ADC偶联纯化、处方开发与制剂工艺、稳定性研究、理化特性及分析质控与表征等环节提出更高要求。 二、安全性考量的重要性 双抗/双载荷ADC虽有望提高疗效，但其安全性需经系统评估。 多种细胞毒性药物的联合作用可能引发不可预见的毒性反应。 严格的临床前和临床试验必不可少。 三、注册申报和监管合规的遵循 双抗/双载荷ADC的开发必须遵循相关法规和指南的要求。 需确保药物的安全性和有效性得到充分验证。 四、生产成本和经济性的考量 双抗/双载荷ADC在提高治疗效果的同时，也对整体开发与生产成本的控制提出更高要求。 需要在追求药物创新的同时，注重成本效益的优化。 05 夏尔巴生物双抗/双表位单载荷与双载荷ADC开发案例 夏尔巴生物在双抗抗体类药物及ADC药物开发、生产和注册申报等领域拥有成熟的技术平台和丰富的项目经验。至今，我们已经成功协助客户完成了十多个双表位或双抗ADC项目从PCC到IND阶段的全面开发，其中，超过5个项目已经顺利完成了IND申报，这些成果充分展示了夏尔巴生物在行业中领先的开发能力。 我们致力于满足国内外客户在双抗/双载荷ADC药物开发、生产及注册申报等方面的需求，助力客户开发出高质量的ADC药物，并通过专业的服务实现产品的差异化，延长产品生命周期，并显著提高产品的市场竞争力。 案例一：双抗单载荷ADC药物开发 项目A为双抗ADC项目，其核心技术在于对抗体中间体进行糖苷修饰定点偶联小分子毒素，目标DAR值为4。在前期工艺开发阶段，通过优化不同小分子有机溶剂类型及其比例，显著提升了小分子毒素溶解度，深层过滤单步收率从原来的29.0%提高到52.0%。同时，ADC原液的DAR值也相应地从2.9提高到了3.4，完全符合最终产品放行质量标准的DAR值范围（3.0~4.0）。 案例二：双抗单载荷ADC药物开发 项目B同样为双抗ADC项目，因抗体中间体CDR区域存在较多的疏水性位点，导致抗体分子具有较强的疏水性，容易形成分子聚集，进而造成抗体中间体和ADC产品的外观异常，并且稳定性下降。为了解决该问题，项目在开发过程中，在抗体中间体原液中考察添加不同类型和不同浓度的非离子型表面活性剂，从而显著改善了抗体中间体和ADC原液中间体的外观与稳定性。同时，这些非离子型表面活性剂在后续的ADC原液纯化工艺中能够被有效去除，从而确保了产品的质量和安全性。 案例三：单抗双载荷ADC药物开发 项目C为单抗双载荷ADC项目，它采用了定点偶联与随机偶联相结合的复合模式来进行双载荷ADC的设计与开发。工艺开发结果显示（如下图），在不同放大规模条件下，ADC原液的收率及产品质量基本保持一致。这一结果充分证明了生产工艺的稳健性，能够有力支持临床研究的需求，并为后续的生产放大提供了可靠保障。 主要参考文献 1.Levengood, M. R. et al. Orthogonal cysteine protection enables homogeneous multi‐drug antibody–drug conjugates. Angew. Chem. Int. Ed. 56, 733–737 (2017). 2.Chisato M. Yamazaki et al，Antibody-drug conjugates with dual payloads for combating breast tumor heterogeneity and drug resistance，Nat Commun.2021 Jun 10;12(1):3528 3.Journeaux, T., Bernardes, G.J.L. Homogeneous multi-payload antibody–drug conjugates. Nat. Chem. (2024). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41557-024-01507-y 4. Yilin Gu, Zhijia Wang, Yuxi Wang, Bispecific antibody drug conjugates: Making 1+1>2，Acta Pharmaceutica Sinica B 2024;14(5):1965e1986 关于夏尔巴生物 夏尔巴生物专注于提供抗体、融合蛋白、ADC（抗体偶联药物）等药物的研发和商业化生产，致力于“帮助优质客户开发出全球老百姓用得起的高质量生物药”。公司已组建了一支具有丰富经验的国际化人才团队，并助力完成了50多个项目的申报注册以及11个产品的国内外上市，满足了250多万病人的用药需求。 目前，夏尔巴生物在苏州已有60,000L的总产能，生产线的建设标准同时符合NMPA、FDA和EMA等GMP要求。同时，夏尔巴生物在杭州基地已建成80,000产能，另有92,000产能正在二期规划中。夏尔巴生物致力于为优质客户提供优质的技术服务，可提供行业领先的一站式解决方案，协助客户加速将创新成果实现商业化，惠及更多患者。 “利他以恒，匠心致远”，以分享、帮助、成就、共赢的理念，帮助优质客户开发出全球老百姓用得起的高质量生物药，是夏尔巴生物的理想和目标。 业务合作垂询：bd@altruistbio.com 利他以恒，匠心致远 提供一站式生物药CDMO服务 长按二维码，关注我们 第一时间获取最新动态资讯