CD70 x IL-15

相比2023年，2024年MNC的巨额并购交易大幅减少。 据不完全统计，2023年制药行业并购交易总金额约1500亿美元，超过50亿美元的交易就有9笔，进入TOP10榜单的门槛是41亿美元。 2024年医药领域并购交易数量虽较2023年有所提升，但从金额来看，并未出现太多巨额交易。如果将诺和诺德165亿美元并购CDMO企业Catalent排除在外，则其余并购金额皆在50亿美元以内。 2024年医药行业大额并购事件（截至12月初），根据公开信息收集整理 一方面，今年美国联邦贸易委员会（FTC）将疫情期间放开的交易监管重新收紧，并将50亿以上的交易费用由80万美元提升至225万。另一方面，越来越多的Biotech趋向于自己将药物推向市场，这也使得MNC能够选择的后期资产较少，交易价格自然上不去。 此外，重量级玩家辉瑞的缺席，也让2024年的并购市场显得意兴阑珊。 或许是因为辉瑞在2023年以430亿美元并购Seagen的交易耗费其不少“弹药”，以至于在2024年显得异常低调。与此相对的，是这两年踩中风口的诺和诺德和礼来，GLP-1大卖的加持让这两家在并购方面底气十足。 尽管Vertex并购Alpine的49亿美元是2024年数额较高的单笔Biotech并购，但诺华进行了5笔交易总金额超70亿美元，其余MNC也各自出手根据自身战略发展进行补强。只是这其中中国Biotech的身影寥寥，我们或许可以从2024年的并购交易中窥探未来几年行业的发展趋势以及MNC到底爱买哪种Biotech。 01 肿瘤赛道喘了口气 肿瘤领域虽然放缓，但仍然是MNC最重要的竞争赛道。 临床试验不会骗人。 近10年肿瘤临床试验情况，图源IQVIA 肿瘤赛道依然是创新药的温床，各种新疗法还在不断涌现。可以看到，随着前些年PD-1/PD-L1的疯狂内卷，近期相关的临床开展已呈下降趋势，取而代之的是新疗法的不断上位，包括CGT、ADC、双特异性和多特异性抗体以及放射配体疗法的临床试验活动开始急剧增加。 在这个过程中，新兴生物制药公司已成为开展肿瘤临床试验的中流砥柱，其份额十年间从33%涨至60%，而MNC的占比也由59%降至28%。一些布局不够完善的MNC自然不甘落后，以并购的方式进行补强。 以强生为例，随着ADC药物得到验证，强生近几年开始发力布局。从之前与Mersana、多禧生物的技术平台合作，到与LegoChem的BD交易，直至此次近20亿美元整体并购Ambrx，无不显示强生对ADC的看重。 虽然Ambrx的核心管线ARX517尚处于临床早期，但却是目前仅有的一款前列腺特异性膜抗原（PSMA）靶向ADC新药，在治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的临床数据显示出理想的安全性和疗效，有同类最佳的潜质。 前列腺癌是强生的重点布局领域，目前已拥有畅销药Zytiga、Erleada和Akeega，还有众多临床早期阶段的管线，包括PSMA/CD28双抗、KLK2靶向放射性配体疗法以及CD3/KLK2双特异性T细胞衔接器等。这次的并购不仅增强了自身ADC领域的研发实力，还进一步巩固了在前列腺癌领域的市场地位。 像强生这样并购标的与自有产品联动产生1+1＞2的效果，是MNC的惯有思路。 比如诺华以近30亿美元收购MorphoSys，看上的就是其BET抑制剂pelabresib (CPI-0610)与自家芦可替尼联用治疗骨髓纤维化（MF）患者。在针对JAK抑制剂无效的MF患者的临床3期研究中，两药联用达到了脾脏体积缩小的主要终点，并且MF的四个临床疾病标志如脾脏肿大、疾病相关症状、贫血和骨髓纤维化都在联合用药后得到了改善。 BI13亿美元并购Nerio同样如此，Nerio的小分子PTPN1/N2抑制剂具有FIC的潜力，不仅能作为单药治疗，还能与BI内部开发的多种癌症疗法联合使用，创造新的癌症疗法。 除了ADC，同样红火的还有放射配体疗法（RLT）这一赛道。 随着诺华Lutathera和Pluvicto两款核药的成功，行业对核药的兴趣与日俱增，大量资金开始流入，管线不断扩充。据IQVIA的数据，截至2024年7月，全球大约有40家企业正在开发约121条核药管线，其中有40%的项目已经进入临床阶段，剩余的60%尚处于早期阶段。 此外，按同位素分类来看，尽管发射β射线的Lu-177同位素仍然是研发占比（32%）最高的RLT，但从趋势来看，当前研发重点和行业投资正逐渐转向α放射性同位素（占比21%）。与β粒子相比，α粒子更大能量更高且穿透距离有限，能高强度破坏肿瘤组织，同时避免对附近健康细胞造成伤害。 放射配体疗法全球管线情况，图源IQVIA 面对这样的情况，阿斯利康在2024Q1就迫不及待地出手了。对象是早在2020年就合作过的Fusion，它专注于靶向α粒子疗法的研发。随着赛道的升温，阿斯利康选择将知根知底的合作伙伴“一锅端”就是一件顺水推舟的事。Fusion不仅拥有多条在研核药管线，还拥有生产临床GMP剂量放射性药物的条件。这对初入局的阿斯利康来说极具吸引力。 诺华并购的Mariana包括一系列从苗头化合物优化到早期开发的RLT项目，涵盖多种实体瘤适应症，如乳腺癌、前列腺癌和肺癌，还包括正在针对小细胞肺癌进行研究的基于锕的RLT候选药物MC-339。此次收购也进一步丰富了诺华的RLT管线。 此外，双/多特异性抗体在肿瘤领域的应用也是MNC重点布局的方向。 默沙东以6.8亿美元收购Harpoon，比当日Harpoon收盘价高出100%。此次并购让默沙东不仅获得了目前临床中极具前景的DLL3/CD3抗体，还获得了Harpoon多个三特异抗体平台，特别是下一代能在肿瘤微环境中特异性激活的ProTriTAC和TriTAC-XR三特异抗体平台，从而快速切入了TCE赛道。 值得一提的是，默沙东已经将收购的这款三抗于12月初在国内递交了临床申请，和罗氏的RO7616789以及泽璟生物的ZG006一样并列全球进度最靠前的靶向DLL3三抗。再加上之前已经布局的赛诺菲和罗氏，未来双/多特异性抗体在肿瘤领域的竞争将更加激烈。 作为医药行业最重要的细分赛道，肿瘤领域的并购似乎和中国Biotech关联不大，对处于寒流中的中国Biotech来说似乎不是什么好消息，或许我们可以从不多的交易中看到什么样的中国Biotech才符合MNC的审美。 02 小而美的中国Biotech才是理想标的 纵观被并购的Biotech，其公司价值约等于核心管线价值，若有技术平台则是加分项。简单来说，小而美的Biotech才容易被MNC看上。 只是，真正符合小而美定义的中国Biotech并不多。 可以看到在2024年MNC的大额并购交易中，几乎没出现中国Biotech的身影，唯二被并购的企业买方还只是Genmab和BioNTech这样的BioPharma，但我们从中可以窥见什么样的中国Biotech才容易被跨国药企选中。 Genmab以18亿美元并购的普方生物，是一家深耕ADC药物领域的中国Biotech，三位联合创始人皆来自被辉瑞花大价钱收购的ADC技术先驱公司Seagen。在Seagen期间，三人参与过多款ADC药物从候选药物到商品化生产的多个关键环节，积累丰富的经验。 普方生物已披露的研发管线包括三个已进入临床的项目：Rina-S（PRO1184，靶向FRα的ADC）、PRO1160（靶向CD70的ADC）和PRO1107（靶向PTK7的ADC）；以及包括PRO1286（靶向EGFR和cMET的双特异性ADC）在内的多个临床前项目。 进入临床的几个项目都表现出了不错的潜力，特别是Rina-S，由于FRα在正常组织表达较少，但在非小细胞肺癌、间皮瘤、子宫内膜癌等多种实体瘤中过度表达，因此有成为理想靶点的潜质。在交易前Rina-S已经被FDA授予快速通道资格，用于治疗表达FRα的高级别浆液性或子宫内膜样铂类耐药卵巢癌患者。 作为收购方的Genmab，其优势在于抗体研发领域，在开发单克隆抗体、双特异性抗体方面具有增效、减毒等优势。而普方的ADC技术平台在Seagen技术路径的基础上通过引入亲水性分子片段增强药物的亲水特性，可以显著提高亲脂性有效载荷以及与抗体的兼容性。普方的加入能让Genmab探索更多ADC药物研发的可能性。 如果说普方生物的“小”在于规模、“美”在于对ADC赛道的深耕，那么另一家被并购的普米斯生物则诠释了另一种小而美。 BioNTech和普米斯的故事早在并购的前一年就开始了。彼时，BioNTech以总金额10亿美元（首付款5500万美元）的代价获得普米斯已进入临床3期的PD-L1/VEGF双特异性抗体PM8002在大中华区以外的权益。 虽然PD-L1/VEGF都是常规靶点，看上去并没有太大的创新性，但今年康方生物的PD-L1/VEGF双抗AK112在和K药的一个适应证头对头临床中胜出，瞬间引爆了市场的热情。 获得AK112海外权益的Summit更是短短几天内股价翻倍。另一家中国Biotech宜明昂科也将自家PD-L1/VEGF双抗以总金额20亿美元的价格License-Out。而普米斯的PM8002已经布局了9个适应症并已进入临床阶段，在ESMO上公布的临床数据也显示出积极结果，有极大的想象空间。 自身有潜力再加上“队友”的抬轿，促使BioNTech下定决心进一步绑定，只是最后的交易方式值得玩味。PM8002管线自身的价格已达10亿美元，而并购整个公司只花了8亿美元（预付款）+1.5亿美元（里程碑）。 公司的价值小于核心管线。 要知道普米斯生物除了PM8002外还有10余条管线，其中7款已经进入临床阶段并且还有一款已经处于临床3期，再加上生产基地、抗体一体化发展平台，这些资产约等于“白送”。只是对普米斯而言，这也是笔好买卖。毕竟10亿美元并不好拿，过程中有巨大的风险。 普米斯生物在研管线，图源企业官网 这笔交易对BioNTech来说也不亏，在交易宣布后的第二天，礼新医药宣布其PD-1/VEGF双抗的全球权益以总金额27亿美元（首付款5.88亿美元）授予默沙东。 中国Biotech经过近10年的发展，很多企业发展出覆盖多条赛道的产品管线，核心资产相对不够聚焦，这对于有意并购的MNC来说并不友好。或许2024年赛诺菲并购Inhibrx的交易可以给出一些启示。 完成并购后，赛诺菲只将Inhibrx其中一条核心的罕见病管线纳入自身研发序列，其余管线和包括员工以新Inhibrx的方式继续独立运营，但赛诺菲持有部分股权。这样的并购交易方式对管线较多的中国Biotech来说有一定的参考意义。 03 自免升温但思路更重要 随着肿瘤领域的降温，2024年度Biotech并购金额的桂冠被自免赛道摘得。 过去5年中，自免领域的并购活动开始持续升温，包括市场对创新疗法的需求、企业的战略布局调整以及资本市场的支持都是该领域发展的源动力。期间还出现了阿斯利康390亿美元收购Alexion Pharmaceuticals这样的大规模并购事件。 回到2024年，自免相关的并购事件层出不穷，并购活动显得异常活跃。1月份，诺华以2.5亿美元的价格收购了Calypso，核心资产CALY-002靶向IL-15，用于治疗乳糜泻和嗜酸性食管炎。到了4月，再生元收购了2seventy Bio的肿瘤和自免资产，并成立了新的研发部门Regeneron Cell Medicine。 5月份，自免领域迎来并购高潮，强生总共花费超20亿美元先后收购了两家自免Biotech，获得两款双抗核心资产。日本Ashahi Kasei也宣布以10.6亿美元收购瑞典生物技术公司Calliditas Therapeutics，获得用于治疗IgA肾病的管线。 到了下半年，TCE又为自免领域添柴加薪。 成立仅几个月的Candid Therapeutics在收购两家国内TCE创新药企后，又在短时间内与诺纳生物、岸迈生物和Ab Studio三家企业达成TCE合作。考虑到Candid是一家专门以出售为目的而成立的NewCo Biotech，再加上其创始人的上一家公司以41亿美元的高价卖给了BMS，它在未来或将创造出令人震撼的交易事件。 有意思的是，TCE资产交易也是今年的热门BD方向。 包括GSK、默沙东等MNC都与中国Biotech达成了有关TCE产品的合作，像默沙东买下同润生物TCE管线的首付款就达7亿美元。 值得注意的是，虽然国内TCE管线大多开展的是肿瘤类适应症的研究，但MNC掏出真金白银买下后都不约而同的表示将会拿这些基于肿瘤适应症开发的TCE管线去做自免临床。 这也突显出MNC和本土Biotech之间思维模式的差异。 对本土Biotech来说，新疗法拿去卷肿瘤可谓是本能驱动，可在MNC看来，TCE双抗在肿瘤赛道的竞争已然拥挤，而双抗通过将T细胞作为效应器杀伤在自免疾病中扮演关键角色B细胞的能力，可以在自免领域覆盖十几个甚至数十个适应症。另一方面，TCE产品虽然在多种自免疾病的临床开发上已得到验证，但整体而言尚处在起步阶段，基本要在数年后才见结果，有足够的时间留给MNC去推动。 学会把握MNC的审美，对中国Biotech来说，之于管线研发思路的优化能在BD交易中体现出真正的价值，之于企业建设能在当下这个寒潮中多一条“上岸”的路径。 *封面图片来源：神笔PRO 如果您认同文章中的观点、信息，或想进一步讨论，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台

摘要:嵌合抗原受体（CAR）-T细胞过继免疫疗法是一种有前景的癌症治疗方法，它利用基因工程化的T细胞攻击肿瘤。然而，这种疗法可能会有一些不良反应。来源于CAR-T细胞的外泌体是CAR-T细胞的潜在替代品，可能克服一些限制。外泌体是细胞释放的小囊泡，可以携带多种分子，包括蛋白质、RNA和DNA。它们在细胞间通讯中扮演重要角色，并且可以用来向癌细胞输送治疗剂。应用来源于CAR-T细胞的外泌体可以使CAR-T细胞疗法在临床上更加可控和有效。外泌体是无细胞的，这意味着它们比CAR-T细胞更不可能引起不良反应。CAR-T细胞和外泌体的结合可能比单独任一疗法更有效地治疗癌症。外泌体可以向CAR-T细胞无法到达的癌细胞输送治疗剂。适当应用细胞和外泌体平台可以使CAR-T细胞疗法成为更实用的癌症治疗方法。这种组合疗法可以为治疗多种癌症提供一种安全有效的方式。 1.引言 近年来，癌症免疫疗法已成为主要的治疗选择之一。其中最有前景的方法之一是嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法，该疗法涉及工程化T细胞以靶向特定的癌细胞。然而，CAR-T细胞疗法也可能产生一些不良反应，如细胞因子释放综合征（CRS）。CRS的特点是细胞因子的快速和过量释放，导致细胞因子风暴。当大量的促炎和炎症细胞因子，如白细胞介素-2（IL-2）、可溶性IL-2受体α（可溶性IL-2Rα）、干扰素-γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、可溶性IL-6R和粒-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）被释放到血液中时，就会发生细胞因子风暴。细胞因子风暴触发免疫反应，引起广泛的炎症和免疫细胞的激活。这种免疫超激活可能会攻击重要器官，包括肺、肝、肾、心、脑和中枢神经系统。外泌体是体内许多细胞分泌的一种细胞外囊泡。它们已被证明在细胞间通讯中发挥作用，并且可能能够向癌细胞输送治疗性货物。使用来源于CAR-T细胞的外泌体作为一种治疗方法，可能会提供更多的治疗过程控制，并帮助降低不良反应的风险。外泌体是癌症免疫疗法中的一个有前景的新研究点，它们有可能彻底改变癌症的治疗方法。本综述聚焦于CAR-T细胞和来源于CAR-T细胞的外泌体在癌症模型中的治疗潜力。 2.外泌体概述（内容、生物合成和摄取） 细胞外囊泡（EVs）的分类主要分为两大类：外泌体和外泌体。外泌体通过质膜的外向出芽形成，形成大小范围约为50纳米至1微米的微囊泡，而内源性的外泌体则来源于内质网，其大小范围为40纳米至约160纳米（平均约100纳米）。多年来，已确定这两种外泌体分类在生理和病理上都发挥作用。但在过去十年中，越来越多的证据表明，膜囊泡是细胞间通讯中的重要信使。外泌体是这些囊泡中最被研究和特征明确的。外泌体通过质膜的双重内陷形成。首先，内陷形成一个杯状结构，从早期分选内质体（ESEs）开始，它们通过跨高尔基体网络和内质网的贡献成熟为晚期分选内质体（LSEs），随后，内质膜的内陷形成含有腔内囊泡（ILVs，未来的外泌体）的多囊泡体（MVBs）。最终，外泌体将通过MVB与质膜的融合被释放（图1）。由于大小差异、内容、细胞起源和在受体细胞中的功能，外泌体是异质的。它们的大小异质性来自于外泌体内容物在MVBs中的不均匀内陷。外泌体的内容物可能因其功能而异；通常，外泌体具有以下货物：膜蛋白、细胞质和核蛋白，以及细胞外基质和核酸，如mRNA、非编码RNA种类和DNA。它们对受体细胞的作用和影响也可能因细胞表面受体而异，可以诱导细胞存活、凋亡和免疫调节。关于外泌体，异质性也可以由它们的细胞起源引起。外泌体的摄取与多种机制有关，如依赖于clathrin的内吞作用、吞噬作用和微囊泡吞噬作用。外泌体具有多种表面分子，使它们能够与许多受体细胞相互作用。这意味着外泌体可以向不同细胞传递多种信号，或者在细胞上没有生理功能，仅作为营养水平的放大器。 图1 外泌体、微囊泡和凋亡小体是不同类型胞外囊泡（EVs），在细胞间通讯中扮演重要角色。外泌体是通过内膜向内出芽形成的小囊泡，而微囊泡是通过质膜向外出芽形成的较大囊泡。凋亡小体是在程序性细胞死亡过程中释放的囊泡。这些EVs携带各种分子，并且可以被邻近细胞摄取，促进通讯和生物材料的转移。 3.外泌体的生物学功能 如前所述，外泌体具有生理和病理属性。它们可以携带多种分子，包括microRNAs、mRNAs和蛋白质。外泌体可以将这些分子传递给其他细胞，这些细胞随后可以使用它们来改变它们的行为。这个过程被称为外泌体介导的细胞间通讯。外泌体可以与近邻的细胞通讯，也可以通过血液循环与身体其他部位的细胞通讯。外泌体甚至可以通过血脑屏障，该屏障将血液与大脑分开。有报道称，外泌体是细胞间相互通讯的多功能方式。它们可以同时传递多个信号，并且可以针对多个细胞和多个位置。这使得外泌体成为细胞间通讯的强大工具。外泌体是一个迅速发展的研究领域。科学家们仍在了解它们的许多功能。然而，很明显，外泌体在细胞间通讯和许多其他生物过程中发挥着重要作用。 美国食品药品监督管理局批准了CAR-T细胞疗法作为第一种基因疗法。表达嵌合抗原受体（CAR）的基因工程T细胞作为一种有前途的新疗法，正在迅速崛起，用于治疗血液学和非血液学恶性肿瘤。在实体瘤中，CAR-T疗法并未取得在血液学恶性肿瘤中观察到的临床成功。基于CAR的过继免疫疗法使用基因修饰的T淋巴细胞提供肿瘤靶向和免疫反应，可以作为活体药物，对目标细胞进行持续的细胞毒性攻击。CAR-T细胞及其在体内的复制可以增强细胞因子释放，这不容易控制。这种效应是潜在的副作用来源，如CRS（细胞因子释放综合征）、细胞因子风暴和靶向肿瘤外的反应。 3.1.实体瘤癌症 CAR-T细胞疗法彻底改变了癌症治疗领域，特别是在血液学恶性肿瘤的管理中。然而，其在实体瘤中的应用由于肿瘤微环境的复杂性，如异质性和恶劣的肿瘤微环境，提出了独特的挑战。在目标识别、增强肿瘤渗透、管理毒性和探索联合疗法方面的进展，为CAR-T细胞疗法在抗击实体瘤中的有效使用带来了希望，使我们更接近个性化和精确的癌症治疗。 目标选择确实是CAR-T细胞疗法在实体瘤中的一个重要障碍。实体瘤组织复杂的性质和不同肿瘤细胞中蛋白质表达谱的变异性，使得识别能够有效覆盖所有肿瘤细胞的目标变得具有挑战性。即使抗原阳性的肿瘤细胞被消除，仍有大量抗原阴性细胞可能持续存在，导致肿瘤复发率高。 实体瘤目标选择的困难之一是实体瘤细胞源自健康组织。许多在肿瘤细胞中高度表达的抗原也在正常细胞中少量表达。这在避免非特异性杀伤健康细胞方面提出了挑战，导致靶向肿瘤外的副作用。肿瘤异质性是CAR-T细胞疗法在实体瘤中的另一个重大挑战。实体瘤通常表现出高水平的异质性，意味着同一患者内的不同肿瘤细胞可能不表达相同的肿瘤相关抗原。因此，如果CAR-T细胞识别单一目标来治疗实体瘤，疗法的成功可能取决于肿瘤的异质性。 CD133，一种新的肿瘤干细胞标记物，已被确定为在许多实体瘤中过表达的目标，并正在作为CAR-T细胞疗法的目标进行探索。然而，实体瘤的高度异质性使得其治疗比血液学恶性肿瘤更具挑战性。关键挑战在于选择能够有效解决实体瘤异质性和复杂性的目标。 已观察到CAR-T细胞返回淋巴和血液系统，增加了遇到血液肿瘤细胞的可能性。CAR-T细胞疗法在实体瘤中的成功取决于其穿透肿瘤组织通过血管内皮细胞的能力。 CAR-T细胞进入实体瘤的有限迁移和侵袭可以归因于肿瘤微环境中存在的密集纤维化基质和促进T细胞渗透到肿瘤组织中的趋化因子的下调。 实体瘤中恶劣的免疫抑制肿瘤微环境进一步复杂化了CAR-T细胞疗法。肿瘤微环境（TME）是一个复杂的环境，由各种细胞外基质、基质细胞、炎症细胞和血管组成。在实体瘤中，TME的特点是血管化低、缺氧和细胞外基质浓度高。有几个因素促成了免疫抑制TME，对CAR-T细胞疗法提出了重大挑战。实体瘤通常表现出酸性TME，这是由于增加的糖酵解和乳酸产生。低pH值抑制T细胞功能，并通过损害CAR-T细胞活性和细胞因子产生促进免疫逃逸。 在实体瘤中，TME的特点是难以获得色氨酸，这是一种对T细胞最佳功能至关重要的必需氨基酸。肿瘤细胞和免疫抑制细胞，如骨髓源性抑制细胞（MDSCs），可以通过酶色氨酸2,3-双加氧酶（IDO）消耗色氨酸，导致T细胞抑制。实体瘤通常在TME中有低氧水平（缺氧）区域。缺氧可以损害CAR-T细胞的功能和存活，降低其靶向肿瘤细胞的有效性。TME中的免疫抑制细胞，如调节性T细胞（Tregs）、MDSCs和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），分泌免疫抑制分子如转化生长因子-β（TGF-β）、白介素-10（IL-10）和程序性细胞死亡配体1（PD-L1）。这些分子抑制CAR-T细胞活性，抑制免疫反应，并促进肿瘤免疫逃逸。 这些因素共同在实体瘤内创造了一个免疫抑制和恶劣的环境，阻碍了CAR-T细胞疗法的效力。克服这些挑战是研究的重点，涉及增强CAR-T细胞持久性、调节TME和将CAR-T疗法与其他免疫调节方法相结合的策略，以改善实体瘤的治疗结果。 3.2.肺癌治疗 肺癌确实是全球最普遍且致死率最高的癌症之一。不幸的是，大部分肺癌患者在晚期才被诊断出，此时治疗选择有限，导致5年生存率大约只有10-20%。尽管外科切除结合辅助治疗仍是主要的治疗策略，但只有少数患者符合手术条件，手术后的复发仍是一个重大问题。因此，迫切需要探索新的治疗策略，以阻止肿瘤进展并改善肺癌患者的生存结果。 CAR-T细胞疗法在血液恶性肿瘤中已证明成功，为治疗实体瘤，包括肺癌，提供了新的希望。然而，它面临着与其他实体瘤相似的挑战，如前所述。此外，CAR-T细胞的临床应用受到肿瘤溶解综合征、神经毒性综合征和细胞因子释放综合征等挑战的阻碍。 根据提供的信息，对于患有肺癌的患者，有一系列潜在的肿瘤相关抗原（TAAs）可用于CAR-T细胞疗法。值得注意的是，选择CAR-T细胞疗法的最佳TAA取决于多种因素，包括肿瘤的特定特征及其微环境。需要进一步的研究和临床试验来确定在CAR-T细胞疗法中针对这些TAAs的疗效和安全性： 表皮生长因子受体（EGFR）是一种在实体瘤中经常过表达的蛋白质，包括肺癌和脑转移。EGFRvIII是EGFR的一种变体，在肺癌中尤为常见。针对EGFRvIII工程化的CAR-T细胞已被证明能有效杀死EGFRvIII阳性的肺癌细胞。这可能是预防手术后肺癌复发和转移的潜在治疗策略。 间皮素（MSLN）是一种细胞粘附糖蛋白，与肺癌患者的高肿瘤侵袭性和预后不良相关。它被认为是包括肺癌在内的实体瘤CAR-T疗法的理想靶点。 黏蛋白1（MUC1）是一种跨膜蛋白，涉及癌细胞粘附和转移。与正常肺组织相比，MUC1在肺癌组织中的表达显著更高。它是肺癌CAR-T细胞疗法的潜在靶点。 人表皮生长因子受体2（HER2）在肺癌中高度表达。它促进癌细胞的增殖、侵袭和血管生成。HER2可以作为肺癌诊断和治疗的有希望的生物标志物。 3.3.乳腺癌 乳腺癌目前在全球女性癌症中的发病率和死亡率最高。现有治疗的耐药性出现，强调了开发新疗法的必要性。CAR-T细胞疗法是一种利用患者免疫细胞对抗癌症的免疫疗法，已显示出前景，并已广泛应用于血液恶性肿瘤。其在治疗实体瘤，包括乳腺癌中的应用势头增强。在乳腺癌细胞中，已鉴定出表达改变的特定分子作为CAR-T细胞疗法的潜在靶点。十九种抗原，即HER2、EGFR、肝细胞生长因子受体/间充质-上皮转化因子（HGFR/cMET）、酪氨酸蛋白激酶跨膜受体（ROR1）、AXL受体酪氨酸激酶（AXL）、MUC1、MSLN、CD70、CD133、CD44v6、上皮细胞粘附分子（EpCAM）、软骨素硫酸蛋白聚糖4（CSGP4）、细胞间粘附分子1（ICAM1）、肿瘤内皮标记8（TEM8）、滋养层细胞表面抗原2（TROP2）、叶酸受体α（FRα）、自然杀伤组2成员D（NKG2D）、GD2和癌胚抗原（CEA），已作为乳腺癌CAR-T细胞疗法的靶点进行研究。这些抗原大多属于受体酪氨酸激酶家族和细胞表面蛋白。研究表明，所有19种抗原都显示出抗肿瘤效应，抑制肿瘤生长并诱导促炎细胞因子的释放。 尽管近年来CAR-T细胞疗法取得了进展，但仍存在几项挑战，包括不充分的转移和渗透、免疫抑制环境的存在、缺乏肿瘤特异性或肿瘤相关抗原以及CAR-T细胞毒性。 尽管CAR-T细胞疗法在乳腺癌方面取得了显著进展，但由于支持证据不足，其在临床设置中的应用仍相距甚远。为了加快CAR-T细胞疗法在乳腺癌患者中的临床实施，外泌体疗法和临床试验对于解决安全问题和克服现有挑战至关重要。 3.4.血液学和非霍奇金淋巴瘤（NHL）治疗 CAR-T细胞免疫疗法在治疗血液恶性肿瘤方面取得了显著成功，在临床试验中观察到高缓解率。针对CD19的CAR-T细胞显示出对耐药性B细胞恶性肿瘤的持久缓解效果，复发和难治性急性B淋巴细胞性白血病的治愈率已达到大约80-90%。 CAR-T疗法在血液恶性肿瘤，如急性淋巴细胞性白血病和大B细胞淋巴瘤中的成功，彻底改变了它们的治疗。FDA批准针对CD19的CAR-T细胞用于治疗复发或难治性儿童和年轻成人弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），进一步验证了这种方法的有效性。 CAR-T细胞疗法在血液恶性肿瘤中的成功关键因素之一是存在单克隆疾病，其中单一靶抗原（如CD19）表达在所有肿瘤细胞表面。这使得CAR-T细胞能够有效地靶向并消除癌细胞。为了克服这些挑战，未来针对肿瘤的治疗策略可能会涉及将基于免疫疗法的治疗，如CAR-T细胞疗法，与其他治疗方式相结合。 非霍奇金淋巴瘤（NHL）美国食品药品监督管理局（FDA）最近批准的CD19特异性CAR-T细胞疗法为化疗耐药性B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）和复发/难治性儿童及年轻成人弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）提供了有希望的治疗。CD19是一个泛B细胞标记，在大多数B细胞NHL中高度表达，使其成为这些恶性肿瘤中CAR-T细胞疗法的合适靶点。在急性淋巴细胞性白血病（ALL）的情况下，针对CD19的CAR-T细胞的临床效果似乎比淋巴瘤更显著。这可能是由于疾病生物学和治疗反应的差异。另一方面，外周T细胞淋巴瘤患者呈现一组异质性疾病，通常预后较差，这对CAR-T细胞疗法构成了挑战。 CAR-T细胞疗法已从第一代发展到第二代CAR-T细胞。第一代CAR-T细胞使用CD3z链作为信号域，而第二代CAR-T细胞增加了额外的共刺激域以增强其抗肿瘤活性。第二代CAR-T细胞疗法显示出更显著的抗白血病反应，在复发B细胞ALL患者中高恢复率达到90%。然而，在具有高风险特征的个体中，如早期复发、难治性疾病和某些类型的淋巴瘤，治疗结果仍然不佳。 目前，针对CD19的CAR-T细胞在约40%的化疗耐药性DLBCL、高级别B细胞淋巴瘤（HGBCL）和未经前期治疗的原发性纵隔B细胞淋巴瘤（PMBCL）患者中显示出持续的缓解率。这些产品也用于至少经过两线前期治疗后复发的侵袭性淋巴瘤患者。CAR-T细胞疗法的进步为治疗NHL患者提供了高效的解决方案。 3.5.前列腺癌 尽管在转移性前列腺癌（mPCa）中使用CAR-T细胞疗法的研究有限，但已对这种情况下CAR-T细胞疗法的潜在靶点进行了研究。两个重要的CAR-T细胞靶向抗原候选者是前列腺特异性膜抗原（PSMA）和前列腺干细胞抗原（PSCA）。体外和体内模型表明PSMA-CAR-T细胞可以增殖并识别PSMA阳性细胞。第二代CAR-T细胞显示出比前几代更好的杀伤效果，代表了mPCa的一种新的免疫靶向方法。 在前列腺癌（PCa）中，已确定几种蛋白质由恶性细胞优先表达，包括前列腺特异性抗原（PSA）、前列腺酸性磷酸酶（PAP）、前列腺干细胞抗原（PSCA）、T细胞受体γ替代阅读框蛋白（TARP）、瞬时受体电位（trp）-p8和前列腺特异性膜抗原（PSMA）。最近，各种研究探索了这些前列腺肿瘤相关抗原（TAAs）作为在PCa患者中诱导免疫反应的靶点。 总的来说，转移性前列腺癌中CAR-T细胞疗法的使用是一个积极研究的领域，虽然已经获得了有希望的临床前结果，但需要进一步调查以评估这种方法在临床设置中的安全性和有效性。 3.6.胶质母细胞瘤 外泌体的使用为CAR-T细胞技术在实体瘤治疗中的应用，包括针对特定区域的肿瘤，如胶质母细胞瘤（GBM），带来了希望。虽然CAR-T细胞疗法在GBM中的探索还处于早期阶段，但初步结果已经显示出使用这种方法的可行性、安全性甚至疗效迹象。 在CAR-T细胞疗法进一步开发用于GBM时，需要解决的几个挑战包括增强CAR T细胞对肿瘤的渗透、优化输注剂量和频率、调节免疫抑制性肿瘤微环境，以及解决GBM固有的分子异质性。此外，与GBM的免疫疗法相关的一般挑战，如管理合并类固醇使用、区分真正的肿瘤进展与放射影像假进展，以及识别潜在的反应生物标志物，需要在任何CAR-T细胞研究中考虑和解决。GBM的初始CAR靶标，如IL-13 Rα2、EGFRvIII和HER2，只是正在探索用于该疾病CAR靶向的潜在抗原的一些例子。针对ephrin-A2和EGFR的CAR-T细胞的临床调查正在进行中，最近发现了新的抗原，如CD70。这些研究和其他研究的结果备受期待，以进一步推进我们对GBM CAR-T细胞疗法的理解。 总之，尽管存在需要克服的挑战，但早期结果已经显示出CAR-T细胞疗法在GBM中的前景。正在进行的临床调查和探索新的抗原作为CAR靶点为这一具有挑战性的疾病提供了改善疗法的希望。 3.7.CAR-T细胞和溶瘤病毒治疗 CAR-T细胞和溶瘤病毒（OVs）已显示出针对血液和实体肿瘤的潜力。然而，作为单一疗法，它们的效果有限，特别是在实体肿瘤的情况下。为了应对这一挑战，癌症基因治疗领域一直在专注于开发包括化疗、放疗和其他免疫疗法（如免疫检查点抑制剂ICIs）在内的联合治疗策略。 将CAR-T细胞和OVs结合起来可能改善各种类型癌症患者的治疗结果。通过整合两种方法的优势，有潜力增强肿瘤靶向、免疫激活和治疗效果。然而，需要进一步的研究和临床试验来评估这些联合策略在更广泛的癌症类型和患者群体中的安全性、可行性和有效性。 3.8.CAR-T细胞疗法的局限性 确实，为了充分发挥CAR-T细胞疗法的潜力，需要解决几个挑战。其中一些挑战包括理解肿瘤微环境。宿主肿瘤微环境在调节免疫反应中起着关键作用，可能影响CAR-T细胞疗法的效果。另一个挑战是扩大CAR-T疗法的适用性，因为需要使CAR-T疗法可用于治疗更广泛的人类癌症。这涉及识别和测试新抗原以及优化CAR设计以针对特定类型的癌症。此外，CAR-T疗法目前成本高昂，对许多患者来说可能负担不起。解决CAR-T细胞疗法的定价和可负担性问题是确保更广泛获取和可用性的关键。管理副作用是另一个问题；CAR-T细胞疗法可能与副作用相关，如CRS、高烧、窦性心动过速、低血压、低氧、神经毒性、心脏功能抑制、其他器官功能障碍和移植物抗宿主病（GVHD）。需要开发管理这些副作用的策略以提高患者安全和治疗效果。 CAR-T细胞可能会经历耗竭和衰老，导致功能减弱和疗效降低。理解和解决T细胞耗竭对于最大化CAR-T细胞疗法的长期效果至关重要。 增强对免疫检查点阻断的反应在癌症治疗中很重要。耗竭的T细胞可能会抑制效应免疫并降低对免疫检查点阻断疗法的反应性。检查点阻断疗法通过靶向调节T细胞反应的免疫检查点，在癌症治疗中取得了重大突破。一项研究探讨了免疫检查点阻断的重要性以及耗竭T细胞在抑制效应T细胞中的作用。这项研究重点关注了耗竭T细胞、针对程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）的免疫检查点阻断和激进癌症干细胞（CSCs）的产生和维持之间的关系。CSCs是肿瘤内具有自我更新和肿瘤启动能力的一小部分细胞，有助于肿瘤生长和治疗抵抗。作者证明，对PD-1阻断无反应的终末耗竭CD8+T细胞在促进激进CSCs的产生和维持中扮演了重要角色。他们发现，肿瘤微环境中耗竭CD8+T细胞的存在导致CSCs上免疫检查点分子（如PD-L1）的表达增加。这种耗竭T细胞和CSCs之间的相互作用导致效应T细胞活性的抑制和增强CSC干细胞特性。 需要探索克服T细胞耗竭和增强对免疫检查点抑制剂反应的策略，以改善联合疗法的结果。 应对这些挑战将需要科学家、临床医生和行业合作伙伴之间的持续研究、创新和合作。尽管存在这些挑战，对CAR-T细胞疗法的日益增长的知识提供了宝贵的见解，可以指导该领域的进一步改进和进步。 4.CAR-T细胞衍生的外泌体的优势 CAR-T细胞疗法存在局限性，包括强烈的毒性、抗原逃逸和肿瘤浸润的限制。然而，CAR-T细胞衍生的外泌体（EVs）提供了一种更安全且潜在有效的免疫疗法选择，在癌症研究中引起了兴趣。这些外泌体可以定制携带各种货物，如针对肿瘤的受体、小干扰RNA（siRNAs）或细胞因子，这些物质增强了抗癌效果。CAR T细胞衍生的细胞外囊泡（EVs）的显著益处包括安全性（无细胞性质）、易于修改、可检测性和癌症的特异性。以下段落将进一步解释这一点，并在表1中描述。 4.1.更可控的条件 与输注CAR表达T细胞相关的最严重的副作用之一是CAR-T细胞诱导的CRS。CRS的症状包括恶心、头痛、心动过速、低血压、皮疹和呼吸急促。这些症状是由免疫细胞分泌细胞因子引起的。细胞因子风暴是一种严重的CRS，经常导致低血压和高烧，最终可能导致器官衰竭甚至死亡。几乎三分之二的CAR-T细胞患者经历了CRS，通常出现在细胞输注后10天。在最初的CAR-T细胞临床试验中，有两例报告的死亡。这种潜在致命的后果主要与CAR-T细胞不受控制的细胞因子分泌有关。首先，由大量输注的抗肿瘤淋巴细胞（高达10^11）释放的细胞因子引起的全身性炎症反应类似于脓毒症。如果细胞因子风暴导致心律失常、心脏骤停、肝衰竭或肾衰竭，接受者的生命可能处于危险之中。其次，CAR-T细胞可能会失控扩张，并表现为“活性药物”，导致CRS。第二代和第三代CAR结构中成本刺激受体如CD28、4-1BB、DPA10、OX40或ICOS的作用显著提高了反复抗原暴露后的绝对T细胞增殖。例如，在慢性淋巴细胞性白血病患者中，4-1BB整合的CD19 CAR-T细胞在给药后可以增殖超过1000倍。CAR-T细胞的体内扩张被认为是必不可少的，并且与毒性和反应有关。在重症监护室中，类固醇、升压药和IL-6阻断剂以及支持性治疗都已成功用于解决CRS相关问题。与传统药物引起的副作用不同，CAR-T细胞引起的毒性不能仅通过减少药物剂量来控制。研究人员尝试在CAR中加入自杀基因作为安全开关，以在极度毒性的情况下消除CAR-T细胞。这种策略涉及工程化CAR-T细胞，使其具有自杀基因，当出现不良反应时可以激活以诱导细胞死亡。包括这个安全开关，允许及时和控制性地消除CAR-T细胞，最小化对患者的潜在伤害。CAR-T细胞衍生的外泌体有潜力被用作对癌细胞的直接攻击，使这些“活性药物”更容易控制。这是因为外泌体具有与CAR-T细胞相同的生物学特性。CAR-T细胞衍生的外泌体可以通过直接攻击肿瘤来控制CAR-T细胞诱导的毒性，并取代对免疫细胞的需求（图2）。Zitvogel及其同事的初步研究提供了这一理论。在他们的体内研究中，用肿瘤肽脉冲的小鼠DC产生的外泌体导致了现有肿瘤的排斥。体外，DC产生的外泌体在诱导抗肿瘤免疫反应方面与具有相似数量的DCs（0.5×10^6至1×10^6 DCs）的细胞一样有效。Peters等人的早期研究表明，人类T细胞产生的外泌体在细胞毒性T淋巴细胞（CTL）与其靶细胞之间的相互作用中至关重要。CTL的表面膜分子，如T细胞受体（TCR）、CD3和CD8，存在于CTL衍生的外泌体中。这些分子允许外泌体特异性地靶向和杀死肿瘤细胞。当外泌体与肿瘤细胞结合时，外泌体上的TCR与肿瘤细胞的抗原/MHC复合物相互作用。这种相互作用触发了外泌体与肿瘤细胞之间的共轭形成。然后共轭对外泌体和肿瘤细胞传递致命一击，导致其死亡。外泌体对外泌体靶向的肿瘤细胞传递的致命一击是由蛋白质和其他分子的释放引起的，包括穿孔素、颗粒酶和溶酶体酶。TCR激活刺激了CTL衍生的外泌体的产生，类似的工作已经证明TCR/CD3复合物存在于人类CTL衍生的外泌体的膜中。 图2 A. 肿瘤微环境（TME）以有限的血管形成、低氧水平（缺氧）和丰富的细胞外基质成分为特征。缺氧可能会损害CAR-T细胞的功能和存活，降低其靶向肿瘤细胞的有效性。B. 一旦识别到肿瘤抗原，CAR T细胞通过释放炎症细胞因子启动免疫反应。这触发免疫细胞产生大量细胞因子，导致一种称为细胞因子释放综合征（CRS）的状况。CRS主要是由激活的免疫细胞（包括T细胞、巨噬细胞（MQ）、B细胞、单核细胞、自然杀伤细胞和树突状细胞（DC））释放的众多炎症因子引起的全身性炎症反应。CRS的临床表现包括发热和多个器官功能障碍。C. 外泌体与CAR-T细胞共享相似的特性，使它们成为控制CAR-T细胞诱导的毒性的潜在工具，通过直接靶向肿瘤并可能取代免疫细胞的需求。这些外泌体包含在T细胞上发现的表面膜分子，如T细胞受体（TCR）和CD8，使它们能够选择性地靶向并消除肿瘤细胞。外泌体与肿瘤细胞结合时，外泌体上的TCR与肿瘤细胞的抗原/MHC复合体相互作用，导致外泌体与肿瘤细胞之间形成共轭。这种共轭对外泌体和肿瘤细胞造成致命打击，导致肿瘤细胞死亡。 与CAR-T细胞相比，CAR-T EVs和外泌体显示出更低的毒性潜力。这使它们适合作为无细胞免疫疗法剂，这可能简化了监管批准，因为它们可能不被归类为先进治疗药物产品。此外，CAR-T外泌体具有低免疫原性，允许它们在第三方环境中作为现成产品使用。与亲代细胞不同，EVs和外泌体可以轻松穿透肿瘤屏障，即使是在具有显著纤维反应的肿瘤中。研究表明，通过刺激生产细胞可以提高EV的产生和功能。在自体CAR生产中使用CAR-T EV疗法消除了将肿瘤细胞重新引入患者的风险，这是CAR-T细胞疗法的一个担忧。已经观察到，残留的肿瘤细胞可能无意中获得CAR表达，导致对CAR-T细胞疗法产生抗药性。来自T淋巴细胞的EVs表达TCR和促凋亡分子，赋予它们细胞毒性和抗原特异性。这表明CAR-T细胞衍生的EVs可以有效传递促凋亡信号到癌细胞。然而，CAR分子在CAR-T细胞衍生的EVs上的存在对于诱导特定的癌细胞死亡至关重要，类似于它们的亲代CAR-T细胞。通过优化外泌体的释放和表面CAR的表达，可以提高CAR表达外泌体的产生。TCR激活已被证明可以增加CTL衍生的外泌体的产生。另一方面，通过各种抗原刺激技术可以实现外泌体上更高水平的CAR表达。这些包括使用涂有重组CAR靶抗原的细胞珠或使用表达CAR抗原的细胞。这些策略可以帮助提高CAR表达外泌体产生的效果和效率。 尽管对CAR-T细胞衍生的外泌体的全面理解仍在研究中，但它们极有可能将抗原靶向的细胞毒性传递给癌细胞。这是因为它们表面含有可以与癌细胞结合的靶向分子，以及可以杀死癌细胞的细胞毒性分子。 4.2.直接攻击者 CAR-T细胞疗法在治疗实体瘤方面的效果不如淋巴恶性肿瘤。多种癌症的肿瘤微环境可能会干扰CAR-T细胞的抗癌功能，除了用于CAR构建的肿瘤抗原的特异性。CAR-T细胞与肿瘤细胞之间的细胞间相互作用是这种抗癌方法的关键需求。然而，实体瘤具有丰富的基质，CAR-T细胞必须穿透，这与淋巴恶性肿瘤不同。至少有两种方式，实体瘤微环境限制了CAR-T细胞的有效性。首先，CAR-T细胞的功能可能受到肿瘤介导的免疫抑制的限制。肿瘤微环境通过影响CAR-T细胞的体外操作后的T淋巴细胞功能，从而干扰CAR-T细胞的效力的第二种机制。这可能使它们难以穿透实体瘤的细胞外基质（ECM）。Caruana等人提供了支持上述机制的直接证据。ECM的主要成分，肝素硫酸蛋白聚糖，被酶肝素酶（HPSE）降解，该酶被设计为在CAR-T细胞上表达。HPSE CAR-T细胞减少ECM的能力被证明有助于肿瘤T细胞浸润，并最终提高抗癌效力。然而，由于它们的纳米级大小，CAR-T细胞产生的外泌体可以用作直接的癌症吸引剂，这可能有助于CAR介导的抗癌疗法。从CAR-T细胞产生的外泌体必须能够作为直接攻击者，并且能够针对特定的抗原靶向肿瘤位置，以替代抗癌疗法中的CAR-T细胞。与需要治疗性细胞主动移动到目标部位的基于细胞的疗法不同，无细胞外泌体可以通过生物液体如血液循环传递。外泌体能够穿越生物屏障，包括肿瘤血液屏障（BTB）和血脑屏障（BBB）。这一事实得到了支持，即在体液中发现了源自肿瘤细胞的外泌体。此外，静脉注射的外泌体被肿瘤的高度保留效应和渗漏的血管系统推向肿瘤。据报道，外泌体在体内被动传输，但它们的目标导向分布主要受其表面组织特异性受体的影响，这些受体源自亲代细胞。外泌体可以通过将内容物转移到目标细胞来杀死癌细胞。这可以通过三种不同的机制发生。首先，通过直接接触，外泌体可以与目标细胞表面的特定受体结合，触发促进细胞死亡的信号级联。这种相互作用可以激活诱导凋亡的途径或刺激针对肿瘤细胞的免疫反应。其次，外泌体可以与目标细胞的质膜融合，导致生物活性分子（如蛋白质和核酸）转移到细胞质中。这些转移的组分可以破坏细胞内稳态，启动凋亡途径或干扰关键的细胞过程。最后，外泌体可以通过内吞作用被目标细胞内化，允许其货物释放到细胞内空间。外泌体的内容物，包括蛋白质、脂质和核酸，然后可以发挥细胞毒性作用，触发程序性细胞死亡或调节细胞功能。这三种机制共同展示了外泌体如何有效地介导杀死肿瘤细胞并促进抗癌反应。 4.3.靶向特异性 CAR结构中的抗体衍生的单链可变片段（scFv）控制CAR-T细胞的靶向特异性。靶向攻击属性依赖于CD19特异性scFv在使用CD19-CAR-T细胞治疗CD19阳性血液系统恶性肿瘤的治疗方法中。正常器官或组织中也表达相同的抗原，这就是所谓的“靶向肿瘤外”的影响。细胞膜蛋白，如参与细胞靶向的蛋白，可能在生物发生过程中被运输到外泌体。根据Muntasell等人的研究，在24小时内，B细胞表面结合的肽-MHC II复合物中有12%被内吞、运输到多泡体，并在外泌体上释放。 亲代细胞的外泌体很可能能够传递靶向特性。许多临床前研究支持了这一观点，尽管对CAR-T细胞制造的外泌体还需要更多的研究。Alvarez-Erviti等人在他们的研究中提供了针对性外泌体的直接证据。他们通过基因修饰树突状细胞表达Lamp2b，这是一种与神经元特异性狂犬病病毒糖蛋白（RVG）肽段相关的外泌体膜蛋白，成功制备了针对小鼠大脑的外泌体。然后他们使用这些外泌体作为向大脑输送siRNA的递送系统。RVG的可用性，作为一种配体，精确地与神经元中的乙酰胆碱受体结合，决定了它们在系统递送后如何精确地分布到神经元。由于间充质干细胞（MSCs）对原发和转移肿瘤部位的偏好，MSC介导的抗癌方法成为广泛研究的主题。与细胞对应物相比，CAR-T外泌体提供了几个有希望的优势，包括高靶向特异性、对PD-L1免疫抑制不敏感，以及降低诱发细胞因子释放综合征的风险。来自靶向间皮素（MSLN）的CAR-T细胞的外泌体也观察到了类似的鼓舞人心的结果。这些外泌体通过分泌穿孔素和颗粒酶B，有效地靶向MSLN阳性和三阴性乳腺癌细胞，展示了它们的效率。重要的是，在BT-549和MDA231-MSLN异种移植乳腺癌肿瘤模型中进行的体内研究表明，具有低毒性的显著抗肿瘤效果。这些发现强调了CAR-T外泌体作为一种有前途的癌症治疗方法的潜力。 肿瘤衍生的生物因子和MSCs中匹配受体的存在是MSCs能够进行肿瘤定向归巢的必要条件。肿瘤通常被描述为“永不愈合的伤口”，因为它们是细胞因子、趋化因子和其他炎症介质的持续来源。然而，MSCs表达多种生长因子的受体，如PDGF和IGF-1，以及趋化因子受体，包括CCR2、CCR3、CCR4和CCL5[101]。值得注意的是，所有表面标志物、信号分子和细胞粘附分子也存在于MSC衍生的外泌体中，这表明外泌体可能采用亲代细胞的归巢模式，并获得与其亲代细胞相同的一系列表面受体和相关结合蛋白。 这种天然的趋向性表明，选择理想的细胞来源进行器官特异性治疗方法的外泌体衍生是至关重要的。然而，工程化的CARs可以提供非HLA限制的细胞表面成分识别，并不依赖于HLA进行抗原处理和呈递。因此，CAR-T更广泛地适用于具有多样化HLA的患者群体。 4.4.适应癌症的复杂性和变化 除了赋予CAR-T细胞抗原特异性靶向能力外，工程化的CARs还增强了CAR-T细胞的生长和细胞因子产生。细胞因子是最直接的攻击者，在CAR-T细胞内（主要是白细胞介素，如IL-2、IL-7、IL-15或IL-21）显著扩大。然而，由于癌组织极度异质，癌细胞高度适应，这是药物抗性的基础，没有特定的攻击者或药物能够有效治疗任何特定的癌症。在药物治疗开始之前，几乎所有癌症病例中近50%存在对化疗的内在抗性，而在剩余的50%癌症病例中，获得性抗性发生在相当一部分中。由于癌细胞的巨大异质性和复杂生物学特性，表现出广泛的个体变异，迄今为止所有克服化疗抗性的尝试都失败了。这可能是CD19-CAR-T细胞疗法在CD19+B细胞白血病患者中成功有限的原因。理想的抗癌策略应该是多样化的，并能够同时采取行动，考虑到癌症的异质性和可变性。抗癌药物也可以根据患者的独特情况进行调整。事实上，CAR-T细胞和CAR-T细胞衍生的外泌体提供了执行上述修改的有利平台。 通过CAR-T细胞，可以间接添加额外的抗癌药物。外泌体通过从亲代细胞向受体细胞运输各种信息，包括蛋白质、mRNAs、ncRNAs和miRNAs，作为细胞间通信的手段。外泌体和亲代细胞都含有绝大多数的蛋白质、mRNAs和miRNAs。细胞外蛋白酶和RNases防止外泌体携带的蛋白质和RNAs降解，延长它们的半衰期，并增强它们的生物活性。根据小鼠的临床前研究，从用肿瘤肽脉冲的DCs中分离出的外泌体能够在体内启动特定的细胞毒性T淋巴细胞，并以T细胞依赖的方式抑制已建立的小鼠肿瘤的生长，展示了从亲代细胞到外泌体的刺激诱导信号转移的操纵。以前已经显示，当HepG2（肝癌细胞）和ASPC-1（胰腺癌细胞）暴露于用抗癌基因TRAIL工程化的MSCs的条件培养基（CM）时，它们具有显著的细胞毒性。 由MSCs产生的外泌体可能在将抗癌剂从MSCs运输到癌细胞中起着至关重要的作用。因为TRAIL表达载体被用于这种抗癌基因工程，TRAIL通过外泌体的递送可能以cDNA、mRNA或蛋白质的形式进行。研究表明，使用心肌梗死模型，体外培养的基因修饰MSCs的CM在预防心室重塑方面的效果与细胞移植相当。一个或多个癌细胞攻击者可能在体外扩增的CAR-T细胞中外泌体的生物合成过程中被间接加载。之后，根据患者的治疗情况，可以替换多个和额外的攻击者，当与内在的T淋巴细胞细胞因子结合时。 此外，抗癌药物可以直接装载到由CAR-T细胞制成的外泌体中。外泌体可能包含亲水性和疏水性物质，因为它们类似于脂质体，也具有水核心和双脂膜。对于像mRNA、siRNA和miRNA这样的亲水性分子，可以通过短暂的物理（例如，电穿孔）或化学（例如，脂质体介导）破坏外泌体膜来实现外泌体装载。在Alvarez-Erviti等人的研究中，通过电穿孔将外源siRNA直接装载到树突状细胞衍生的外泌体中，这导致了目标细胞中目标基因的mRNA和蛋白表达显著下调。然而，短暂的直接共孵育可以使外泌体装载疏水性分子。 通过外泌体传递的抗癌基因产物更容易使用，因为它们充当纳米载体。P53、Myc和磷酸酶及张力蛋白同源物（PTEN）是大多数抗癌基因产物影响肿瘤细胞的细胞内机制的例子。在间充质干细胞（MSC）介导的基因治疗领域，MSC被用作传递抗癌基因的载体。细胞内的抗癌基因产物需要在MSC中产生并分泌到细胞外空间，然后它们需要穿透附近的肿瘤细胞，通过生物膜，这是大多数大分子的自然屏障，包括肽和蛋白质。因此，相关表达载体的构建通常包含一个前导序列和一个转录激活因子（TAT）。然而，外泌体已被证明可以穿过血浆膜以将货物传递给受体细胞。例如，来自树突状细胞的外泌体可以将装载有肽段的MHC I和II复合体传递给其他树突状细胞和CD4+T细胞以控制免疫反应。来自亲本细胞的mRNA和蛋白质可以直接转移到受体细胞的细胞质中，避免了生物膜。从理论上讲，通过外泌体生物发生，基因工程化的MSC可以以所有可能的形式传递抗癌基因产物，包括cDNA、mRNA和蛋白质。这可能解释了分泌TRAIL和非分泌TRAIL的工程化MSC诱导的癌细胞死亡之间缺乏区别。显然，外泌体将扩展和改善基于细胞的基因治疗在癌症治疗中的应用，正确应用的话。CAR T细胞衍生的外泌体对肿瘤细胞的一些治疗潜力在表2中总结。 5.结论 利用经过基因改造表达CAR的T淋巴细胞，基于CAR的过继性免疫疗法可以引发既是T细胞介导的，又是针对目标抗原的特异性免疫反应。输注到体内后，CAR-T细胞作为“活药”持续对预期的恶性细胞发起细胞毒性攻击。它们自己的寿命和体内未来的扩展决定了它们强大的肿瘤杀伤能力将持续多久。然而，不可能充分控制CAR-T细胞释放的细胞因子量或这些细胞的体内扩展状态，这是CRS、细胞因子风暴和“靶向肿瘤外”反应等不良事件的潜在来源。 由CAR-T细胞制成的外泌体具有巨大的治疗潜力，因为它们可以取代CAR-T细胞，瞄准肿瘤细胞。外泌体可以作为癌症治疗的直接对手，取代CAR-T细胞，由于它们的无细胞性质和生物学特性，具有明显的优势。首先，使用外泌体作为“现成”试剂使CRS可控。外泌体的适当使用也为CAR-T技术治疗实体瘤铺平了道路，包括由于它们的纳米尺寸而针对特定区域的肿瘤，如胶质母细胞瘤。第三，除了CAR-T细胞的内在细胞因子外，还可以向CAR-T细胞衍生的外泌体中添加额外的攻击者以防止潜在的抗药性，第四，这两种平台（即CAR-T细胞和CAR-T细胞衍生的外泌体）的联合和/或交替使用无疑将加强基于CAR的癌症治疗的应用。 根据图3所示的在临床环境中使用CAR-T细胞衍生的外泌体的提出方法，收集癌症患者的外周血T细胞，将CAR通过病毒或非病毒方式插入T细胞，体外扩展CAR工程化的T细胞，分离外泌体，然后给患者外泌体。基于外泌体的独特特性，如大小（30-150纳米）、密度（1.1-1.18 g/ml）和进化上保守的蛋白质分子集合（CD9、CD63、CD81、Alix和Tsg101），可以从培养基中使用多种技术分离CAR-T细胞衍生的外泌体，包括超滤、超速离心和抗体偶联磁珠上的亲和捕获。 图3 目标识别的进展、提高肿瘤穿透性、毒性管理以及研究联合疗法为CAR-T细胞疗法成功应用于实体瘤提供了乐观的前景。这些进步使我们更接近于个性化和精准的癌症治疗。收集癌症患者的外周血样本以分离总的有核细胞。然后，在存在T细胞刺激因子（如CD3和CD28抗体）的条件下培养这些细胞。通过病毒或非病毒转染技术引入嵌合抗原受体（CARs）对选定的CD8+T细胞进行遗传修饰。进一步扩展CAR工程化的T细胞。从CAR-T细胞中分离出外泌体。最后，在化疗预处理后，将分离出的外泌体重新输回同一患者体内。 在使用CAR-T细胞衍生的外泌体进行任何临床设置之前，确实有必要进行临床前研究以对它们进行表征。总之，一种有希望的癌症治疗方法是基于CAR的T细胞过继性免疫疗法。作为一种前沿且有效的治疗方法，由于癌症的复杂性和不稳定性，它正遇到一些缺陷或限制。从CAR-T细胞衍生的外泌体可能取代CAR-T细胞，作为终极攻击者，作为这种有效方式的延伸，从而克服当前治疗模型中的一些缺点。通过适当整合细胞和外泌体平台，这种有效的治疗方法将变得更加功能强大，并应使我们更接近于创造一种新的针对性癌症治疗选择。 此外，作为未来发展，我们可以参考选择性地装载所需的mRNA或控制目标基因装载在外泌体中。最近的研究提出了选择性装载mRNA或控制目标基因装载到外泌体中的策略。这包括工程化供体细胞、修改外泌体表面和使用合成纳米颗粒。未来的进展旨在增强特定转录物的靶向和整合，提高稳定性，并优化装载效率。创新的基因递送系统和识别外泌体和受体细胞上的具体标记可以实现精确的货物递送。这些发展为精准医疗和基因治疗等治疗应用带来了希望。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

作者｜小鱼 在药物开发过程中，商业交易与科学突破同样至关重要。 很多当今“最赚钱”的药物，如Keytruda、Enbrel，都是通过并购才得以走到大众面前，获得今日的辉煌成就。或许在今年上半年的并购案中，也能出现“爆款”明星药品。 2024年上半年，已经有25家biotech被收购，整理如下（按时间排序）： 从表格可见，在25个Biotech并购案中，并购金额最大三起为Vertex收购Alpine（ 49亿美元）、Gilead收购CymaBay（43亿美元）、诺华收购Morphosys（29亿美元）。6起并购案超过20亿美元，15起并购案超过10亿美元，分布在癌症、免疫疾病、罕见病、视网膜疾病、肝脏疾病领域。从中，我们能看到并购活动不仅集中在肿瘤和免疫疾病领域，还扩展到了肝脏疾病、眼科疾病以及罕见病等。其次，跨国药企重视新型药物技术，如双抗/三抗疗法、ADC药物、靶向放射性药物、RNA药物等。   01   6.8亿美元：默沙东收购Harpoon 1月8日，默沙东（MSD）公司宣布以6.8亿美元收购Harpoon Therapeutics。默沙东将获得一系列T细胞接合器在研疗法，包括处于1/2期临床开发阶段的HPN328，扩展其肿瘤学研发管线。 HPN328（此后称为MK-6070）是基于TriTAC平台构建的DLL3靶向T细胞结合器，通过靶向激活T细胞，对表达DLL3的肿瘤细胞进行杀伤。DLL3是一种抑制性Notch配体，在小细胞肺癌（SCLC）和神经内分泌肿瘤中高度表达。目前，HPN328正处于临床开发阶段，用于治疗SCLC/NEPC与其他神经内分泌肿瘤。其他候选药物包括HPN217，一种靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的T细胞接合剂，目前处于一期临床开发阶段，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者，以及几种临床前阶段候选药物，包括HPN601，一种条件激活的靶向上皮细胞粘附分子（EpCAM），用于治疗某些表达EpCAM的肿瘤患者。   02   20亿美元：强生收购Ambrx 1月8日，强生（Johnson & Johnson）宣布与Ambrx Biopharma达成最终协议，将斥资20亿美元收购Ambrx。此次收购，强生的重点是加速ARX517在晚期前列腺癌中的1/2期试验APEX01的进展，同时推进一系列新颖的候选产品。 ARX517由人源化的抗PSMA单抗与Ambrx专有的强效微管抑制剂AS269连接而成。在临床前研究中，ARX517的癌细胞杀伤有效载荷AS269通过单抗释放到癌细胞中时具有很强的细胞毒性。ARX517的位点特异性连接、稳定的共轭化学性质和不可裂解的连接体使ADC具有均匀的药物抗体比、类似单抗的生物物理特性和优异的稳定性。因此，Ambrx公司认为ARX517可以促进对肿瘤细胞的高度特异性杀伤，同时将脱靶毒性降至最低。ARX517有潜力成为“first-in-class”和“best-in-class”的抗PSMA ADC，以满足转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的巨大未竟医疗需求。   03   2.5亿美元：诺华收购Calypso 1月8日，诺华宣布将以2.5亿美元收购Calypso生物技术公司(Calypso Biotech)，并支付高达1.75亿美元的开发里程碑付款。此次收购，诺华将获得Calypso唯一一个项目CALY-002。 CALY-002是一种潜在的同类最佳治疗抗体，可结合并中和IL-15。IL-15是一种广泛的、未开发的免疫轴，在许多慢性自身免疫性疾病中控制屏障功能和下游免疫级联反应。CALY-002目前正在Celiac病和嗜酸性粒细胞性食管炎患者的1b期试验中进行评估。   04   10亿美元：GSK收购Aiolos 1月9日，GSK宣布已与一家专注于解决呼吸和炎症性疾病公司Aiolos达成收购协议，GSK将支付后者10亿美元的预付款和高达4亿美元的成功监管里程碑付款。此次收购使GSK获得了Aiolos的候选药物AIO-001（SHR-1905），扩大了GSK的呼吸道疾病管线。 AIO-001是一种潜在“best-in-class”的长效抗胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）单克隆抗体，由于其药效具差异性、半衰期长，每6个月只需给药1次。TSLP是经过临床验证的哮喘治疗靶点，无论患者的生物标志物状态如何。靶向TSLP通路解决了主要过敏性和炎症性反应的关键驱动因素。AIO-001目前处于二期临床阶段，用于治疗成年哮喘者，并有可能用于其他适应症，包括慢性鼻窦炎伴鼻息肉。   05   3.48亿美元：太阳制药收购Taro 1月17日，印度第一大仿制药巨头太阳制药（Sun Pharma）以3.48亿美元正式全资收购以色列老牌皮肤科仿制药公司Taro Pharmaceutical。此前，太阳制药已经拥有Taro 78.5%的股份。 Taro Pharmaceutical Industries 是一家以研究为基础的制药商，在纽约证券交易所上市。公司开发、生产、销售和分销高品质的仿制药、品牌处方药和非处方药产品。该公司拥有 200 多种产品，主要涉及皮肤科、镇痛药、胃药、中枢神经系统、心脏病等多个治疗领域。   06   17亿美元：赛诺菲收购Inhibrx 1月23日，赛诺菲宣布，其与临床阶段生物制药上市公司Inhibrx已达成一项最终协议，将以17美元的股权价值和1.96亿美元的或有价值权益收购Inhibrx，扩赛默飞的单域抗体领域。 INBRX-101是一种重组人AAT-Fc融合蛋白，由2个与人lgG4 Fc结构域连接的重组人AAT分子组成，进过优化，比pdAAT有更长的半衰期和更高的暴露量，防止因氧化而失去活性。目前INBRX-101正在开发用于治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD），于2022年3月获得FDA的“孤儿药”认定，2023年6月获FDA快速通道指定。Inhibrx临床在研的管线还有DR5激动剂、OX40激动剂。   07   29亿美元：诺华收购Morphosys 2月5日，诺华宣布与Morphosys达成全现金收购协议，收购对价27亿欧元，约合29亿美元。此次诺华收购的重点是Pelabresib——目前全球进展最快的BET抑制剂（Pelabresib），此次收购也将进一步强化诺华在肿瘤领域的布局。 溴结构域和末端外结构域（BET）蛋白家族包括四种蛋白(BRD2,BRD3,BRD4和BRDT)，它们具有表观遗传修饰因子的功能，能够调控一系列异常致癌信号的基因表达途径。Pelabresib是一种BET抑制剂，它可以选择性地与BET蛋白结合，降低癌症中异常表达基因的表达，从而抑制肿瘤的发生发展。目前BET抑制剂已被证明可以靶向多种MF驱动机制，与JAKi联合治疗具有协同作用。pelabresib联合芦可替尼治疗初治骨髓纤维化患者三期研究达到主要终点。   08   43亿美元：吉利德收购CymaBay 2月12日，吉利德科学公司（Gilead Sciences）和CymaBay Therapeutics宣布达成最终协议，吉利德将以总金额43亿美元收购CymaBay。吉利德将获得Cymabay的核心管线PPARδ激动剂Seladelpar，以扩充其肝脏产品线。 Seladelpar为一在研、口服、潜在“first-in-class”的强效选择性过氧化物酶体增殖物活化受体（PPARδ）激动剂。PPARδ表达在肝脏的多种细胞类型中，对调控胆汁酸合成、炎症、纤维化过程的多种基因有调节作用。也在2月12日收购协议达成日，CymaBay宣布美国FDA接受seladelpar用于治疗原发性胆汁性肝硬化患者，包括其瘙痒症状（pruritus）的新药申请（NDA），并授予其优先审评资格，该药物的PDUFA目标日期为2024年8月14日。   09   0.9亿美元：诺华收购IFM Due 3月13日，诺华宣布将收购私人控股公司IFM Therapeutics的子公司IFM Due，IFM Due将获得9000万美元预付款，并有资格获得高达7.45亿美元的里程碑付款。根据收购协议，诺华将获得IFM Due的STING拮抗剂产品组合的全部权利。 IFM Due专注于针对cGAS-STING通路引发的先天免疫系统异常炎症反应开发小分子口服候选药物。cGAS-STING通路通过侦测细胞质内的DNA（细胞危险信号）并启动STING依赖性炎症反应而在先天免疫系统中发挥作用。由于突变或线粒体功能障碍等原因所导致该通路不正常的激活，会引起过度的干扰素/细胞因子信号传导，进而导致多种严重炎症疾病的发生。目前该抑制cGAS/STING途径的免疫疗法还在临床前阶段。   10   8亿美元：阿斯利康收购Amolyt 3月14日，阿斯利康宣布已达成最终协议，拟斥资10.5亿美元收购Amolyt Pharma，包括8亿美元的预付款以及2.5亿美元的特定里程碑付款。这次收购讲使AZ获得Amolyt研发项目Eneboparatide（AZP-3601）。 Eneboparatide是一种研究性治疗肽，旨在与甲状旁腺激素（PTH）受体的特定构型高亲和力结合，以在血液中产生持续稳定的钙水平，从而管理甲状旁腺功能减退症的症状，并通过恢复肾脏对钙的重吸收来限制尿钙排泄，预防肾功能的逐渐下降和慢性肾病的发展。Amolyt Pharma公司与5月2日宣布，Eneboparatide已获得FDA授予的快速通道指定，三期Calypso试验正在美国、欧洲、加拿大和英国的50多个中心进行。   11   24亿美元：阿斯利康收购Fusion 3月19日，阿斯利康宣布将斥资24亿美元，收购专注于开发新一代放射性偶联药物（RDC）的生物制药公司Fusion Pharmaceuticals。这次收购是阿斯利康在核药领域的又一次重大布局。 Fusion核心产品FPI-2265是一款针对前列腺特异性膜抗原（PSMA）的靶向药物，目前正处于二期临床开发阶段，用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。这一药物的研发，体现了核药在癌症治疗中的巨大潜力和独特优势。另一款临床在研产品为FPI-1434，靶向表达IGF-1R（IGF-1R是一种在许多肿瘤类型上过表达的受体）癌细胞并递送发射α的医用同位素，目前正处于一期临床开发阶段。   12   1.38亿美元：艾伯维收购Landos 3月25日，艾伯维宣布将收购Landos Biopharma，获得其炎症性肠病研发管线NX-13，艾伯维支付1.375亿美元现金，以及7500万美元里程碑付款。 NX-13是一款口服NLRX1激动剂，开发用于治疗溃疡性结肠炎和克罗恩病。NX-13可以通过胞外、胞内两种路径来减少炎症循环，发挥双重机制，具有抗炎作用并促进上皮修复的潜力。目前处于二期临床阶段，溃疡性结肠炎二期临床数据预计2024年四季度读出。   13   18亿美元：Genmab收购ProfoundBio 4月3日，Genmab和ProfoundBio（普方生物）共同宣布签署了一项确定性协议，Genmab将以18亿美元现金收购ProfoundBio。此次收购将使Genmab在全球范围内拥有三个临床开发候选药物的权利，包括rinatabart sesutecan（Rina-S），以及ProfoundBio的新型抗体-药物偶联物（ADC）技术平台。 Rina-S是一种新型的、下一代的、潜在的同类最佳Topo1 ADC，靶向叶酸受体α（FRα）。FRα在一系列实体瘤中过表达，在正常组织中表达有限，因此是ADC有吸引力的靶标。Rina-S由人FRα的单克隆抗体、一种新型可裂解亲水接头、拓扑异构酶1抑制剂有效载荷Exatecan组成。目前正在招募晚期实体瘤患者进行首次人体1/2期研究。此外，普方生物披露的在研药物还有靶向CD70的ADC、靶向PTK7的ADC、靶向EGFR和cMET的双特异性ADC等。   14   49亿美元：Vertex收购Alpine 4月10日，Vertex宣布，将斥资49亿美元收购Alpine immune science，收获该公司主打产品Povetacicept（ALPN-303），并扩大其肾脏和免疫系统疾病的业务。 Povetacicept是BAFF/APRIL双重拮抗剂，BAFF/APRIL可促进B细胞、T细胞和髓系细胞的活化、分化和存活，在多种自身免疫性疾病的发病机制中发挥关键作用，包括但不限于系统性红斑狼疮（SLE）和IgA肾病等。目前Povetacicept有3条临床管线：针对自身免疫性肾小球肾炎处于临床二期阶段、针对系统性红斑狼疮（SLE）处于临床一期阶段、针对自身免疫性血细胞减少症处于临床二期阶段。   15   7.5亿美元：Incyte收购Escient 4月23日，Incyte和Escient Pharmaceuticals宣布达成最终协议，Incyte同意以约7.5亿美元款项收购Escient，并收获该公司两款潜在FIC小分子疗法EP262和EP547，扩大其在炎症与自身免疫疾病领域的研发管线。 EP262是一种强效、高选择性、每日一次的小分子MRGPRX2拮抗剂，通过阻断MRGPRX2和肥大细胞颗粒释放，EP262有潜力治疗多种肥大细胞介导的疾病，包括特应性皮炎（AD）、慢性诱发性荨麻疹（CIndU）和慢性自发性荨麻疹（CSU），目前均处于临床一期阶段。EP547则是一种强效、高选择性MRGPRX4小分子拮抗剂，可阻断各种胆汁酸、胆红素和尿胆素激活MRGPRX4，有望成为治疗胆汁淤积性和尿毒症性瘙痒症的潜在有效疗法。   16   24亿美元：小野制药收购Deciphera 4月29日，小野制药（ONO Pharmaceutical）宣布以24亿美元收购Deciphera Pharmaceuticals，届时Deciphera将成为小野制药全资子公司。这一收购将增强小野制药的肿瘤学研发管线。 Deciphera公司擅长激酶药物发现和开发，其小分子抑制剂Qinlock已经在美国和其他40多个国家和地区获批上市，用于治疗经治胃肠间质瘤（GIST）患者。Deciphera还拥有CSF-1R抑制剂、ULK抑制剂、pan-RAF抑制剂、pan-KIT抑制剂、GCN2激活剂等多种研发管线，包括Vimseltinib、DCC-3116（一种ULK抑制剂）以及多个其他的肿瘤学候选药物。   17   10亿美元：诺华收购Mariana 5月2日，专注于开发新型放射性配体疗法（RLT）的生物技术公司Mariana Oncology宣布，诺华将以10亿美元的预付款和高达7.5亿美元的潜在里程碑付款收购该公司。次收购将Mariana Oncology的创新放射性药物管线和平台与诺华公司成熟的临床开发和商业化专业技术相结合。 Mariana 公司由Atlas Venture、Access Biotechnology和RA Capital Management于2021年创立，并从Deep Track Capital和Forbion等其他顶级投资者处筹集了额外资金。 Mariana Oncology公司已开发出一系列基于多肽的新型放射性药物，可用于治疗多种实体瘤癌症，并在生产能力、广泛的同位素供应链和新型配方方面进行了投资，以提高最终产品的保质期。公司的领先项目MC-339是一款RTL，专门针对小细胞肺癌。   18   8.5亿美元：强生收购Proteologix 5月16日，强生宣布以8.5亿美元收购专注于开发免疫介导疾病双特异性抗体的私营生物技术公司Proteologix，已签订最终协议，并有可能支付额外的里程碑付款。 Proteologix的研发管线中包括PX128，这是一种靶向IL-13和TSLP的双特异性抗体，准备进入针对中度至重度特应性皮炎（AD）和中度至重度哮喘的一期开发。另一款在研疗法PX130是一种靶向IL-13和IL-22的双特异性抗体，正在进行针对中度至重度AD的临床前开发。由于AD和哮喘都是异质性疾病，不同患者亚群的疾病由不同信号通路驱动，靶向多条信号通路有可能实现更好的疗效和疾病缓解。 PX128和PX130之外，此外收购还将为强生提供其他双特异性抗体研发项目，这些项目可应用于各种其他疾病，进一步增强公司在开发新型双特异性治疗方案方面的能力。   19   11.5亿美元：渤健收购HI-Bio 5月22日，Biogen（渤健）和免疫疗法公司Human Immunology Biosciences（HI-Bio）宣布，两家公司已达成收购协议。根据协议条款，渤健将向HI-Bio支付11.5亿美元的预付款。如果Felzartamab项目达成某些开发里程碑，HI-Bio还有资格获得高达6.5亿美元的额外款项，总交易款项可能高达18亿美元。 HI-Bio的主要资产Felzartamab（菲泽妥单抗）是一款靶向CD38的单抗，主要用于开发自免适应症。目前，Felzartamab用于原发性膜性肾病、抗体介导的排斥反应、IgA肾病等临床试验处于二期阶段，狼疮性肾炎处于临床一期阶段。 除了Felzartamab外，HI-Bio的管线还包括izastobart/HIB210，这是一种C5aR1靶向抗体，目前处于临床一期试验阶段，具有用于治疗一系列补体介导疾病的潜力。HI-Bio还拥有处于发现阶段的肥大细胞靶向管线，该管线亦具有在多种免疫介导疾病中应用的潜力。   20   12.5亿美元：强生收购YJT 5月28日，强生宣布已与Numab therapeutics达成最终协议，将以约12.5亿美元的现金收购其全资子公司Yellow Jersey therapeutics（YJT），该公司将分拆给Numab的股东。将其新型、在研一流双特异性抗体NM26的全球权利收入囊下。 NM26是一种用于治疗特应性皮炎（AD）的同类首创双特异性抗体，靶点是AD中两种经临床验证的通路-IL-4Rα和IL-31，前者会引发Th2介导的皮肤炎症，后者会影响皮肤骚痒和随后的骚抓，从而使病情恶化。NM26除了有可能改变AD的治疗标准外，对其他涉及Th2炎症和骚痒的炎症性皮肤病也有疗效。   21   11亿美元：旭化成收购Calliditas 5月28日，日本公司旭化成注株式会社（Asahi Kasei）拟提出以118亿瑞典克朗（约合11亿美元）收购瑞典药企Calliditas Therapeutics，以扩大在肾脏和自身免疫性疾病领域的产品规模，并在欧洲建立业务，扩充研发管线。同日，Calliditas宣布已经接受旭化成的收购要约。该收购要约受到了Calliditas董事会的支持。 Calliditas在售产品是Nefecon（布地奈德肠溶胶囊）。作为全球第一款上市的IgA肾病疗法，Nefecon通过特殊的制作工艺，将布地奈德靶向释放于回肠末端的黏膜B细胞，胶囊溶解后，三层包衣微丸持续稳定释放布地奈德，高浓度覆盖整个靶区域，从而减少诱发IgA肾病的半乳糖缺陷的IgA1抗体产生，达到治疗IgA肾病的作用。 目前，Calliditas主打在研药品为NOX1/4抑制剂Setanaxib（潜在FIC药物）。该产品用于治疗一系列纤维化罕见疾病和实体瘤，预计今年将有三项临床二期研究结果公布，分别针对原发性胆汁性胆管炎、特发性肺纤维化以及头颈部鳞状细胞癌。   22   13亿美元：默沙东收购EyeBio 5月29日，默沙东（MSD）和EyeBiotech Limited（EyeBio）联合宣布，两家公司已达成最终协议，默沙东将通过一家子公司以13亿美元的前付款和高达17亿美元的里程碑付款收购EyeBio公司。本次收购潜在总价值30亿美元。 通过这一收购，默沙东将收获EyeBio的先导候选药物Restoret（EYE103），一种治疗糖尿病性黄斑水肿（DME）和新生血管性年龄相关性黄斑病变性（NVAMD）的新型晚期候选药物，以及一种针对视网膜疾病的临床前管线。 Restoret是一种四价、三特异性Wnt抗体，可以同时与受体LRP5和FZD4结合，激活Wnt信号通路。Wnt信号通路在恢复和维持血网膜屏障方面具有关键性作用。临床前研究显示，Restoret可持久减少DME和额NVAMD相关的视网膜血管渗漏。Restoret预计将于2024年下半年进入糖尿病性黄斑水肿关键研究。   23   0.5亿美元：GSK收购Elsie 6月7日，GSK宣布以5000万美元的款项收购了致力于开发寡核苷酸疗法的Elsie Biotechnologies公司。此次收购使GSK能够整合Elsie的寡核苷酸发现、合成和递送技术，以增强GSK平台的研发能力。 Elsie的发现平台是超高通量专有工艺，能够对寡核苷酸化学空间进行全面评估。通过应用专有编码技术，Elsie能够评估所有潜在的序列或化学修饰模式，旨在增强活性、降低毒性并改善寡核苷酸治疗候选药物的递送。此外，Elsie还采用专有的P（V）化学技术，包括一套新型试剂和工艺，通过精确的合成控制合成多种寡核苷酸疗法。   24   3.81亿美元：ANI收购Alimera 6月24日，仿制药公司ANI Pharmaceuticals（ANI）宣布以3.81亿美元收购Alimera Science。 Alimera 是一家全球性的专门从事用于治疗视网膜疾病处方药商业化开发的制药公司，因其两款主要产品而闻名：Iluvien是一种可注射的、非生物降解的氟轻松玻璃体内植入物，用于治疗糖尿病性黄斑水肿 (DME) ，以及慢性非感染性葡萄膜炎(NIU-PS)；Yutiq是一种氟轻松玻璃体内植入物，治疗NIU-PS。   25   2.5亿美元：艾伯维收购Celsius 6月27日，艾伯维（AbbVie）宣布以2.5亿美元款项收购Celsius Therapeutics。艾伯维将收获一款潜在“first-in-class”候选药物CEL383。 CEL383是一种针对TREM1的实验性抗体，已完成治疗炎症性肠病（IBD）的一期临床研究。TREM1已被确认为IBD中的关键致病基因，主要表达于炎性单核细胞和中性粒细胞上。在这些及其他细胞类型中，TREM1位于多个已知炎症通路的上游，能够放大炎症反应。CEL383已被证明可以抑制TREM1信号传导，降低炎症条件下具有高临床相关性的多种炎症介质的水平。   写在最后   2024年上半年生物医药行业发生了25个并购案，其中我们不难看出交易集中在癌症（7起）和免疫系统疾病（11起）上，交易金额随着药物研发平台的含金量、管线的临床进展和临床重大成果而水涨船高。 对于跨国制药巨头来说，并购重组能够获取优质资产，填补专利悬崖带来的销售缺口，并切入新兴赛道，重塑自己的产品管线和销售体系。 对于Biotech企业来说，通过并购实现退出，这不仅为股东带来回报，也为Biotech的早期投资机构提供了退出渠道。同时，也意味着几乎不再面临资本市场的不确定性和资金链的挑战。 如何促成并购案呢？上述成功的并购案例显示，具有创新技术平台和研发管线的企业更受青睐。如Elsie的寡核苷酸合成平台、Mariana的创新放射性药物管线和平台、Ambrx的非天然氨基酸的定点插入技术平台等。因此，面对市场寒冬，Biotech企业需要聚焦核心竞争力，对管线进行评估，避免局限于me-too或fast-follow药物。 资料来源：公司官网、咨询类订阅号 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？