Opioid receptors x μ opioid receptor

我们常常会有这样的经历：即便已经吃饱喝足，对甜食的渴望却依然难以抑制，仿佛身体里有一个专门的“甜品胃”，无论正餐吃了多少，它总是对甜食“情有独钟”。但你知道这是为什么吗？近期，一项发表于Science的研究“Thalamic opioids from POMC satiety neurons switch on sugar appetite”为我们揭开了这一谜团。研究发现，这种“饱腹后的甜食渴望”可能与大脑中的一条特定神经回路有关。当大脑中的POMC饱腹神经元被激活时，它们会释放出一种名为“阿片类物质”的化合物，这些物质会作用于丘脑，从而在我们已经感到饱足的情况下，重新唤起对甜食的强烈渴望。这一发现不仅解释了为什么我们在吃饱之后仍然会对甜食“欲罢不能”，还为理解大脑如何调节食欲提供了新的视角。接下来，让我们共同探讨这项研究的设计思路。研究思路提出研究假设：饱腹感是维持体重稳定的重要生理过程，通常在进食后触发。尽管饱腹感会抑制总体进食行为，但人们在感到饱足时，仍然会对高糖食物产生强烈的渴望。尽管奖励驱动的食物摄入行为已被广泛研究，但饱腹状态下对糖的特异性渴望背后的神经生物学机制仍不清楚。既往研究发现，下丘脑的POMC神经元通过释放α-黑素细胞刺激素（α-MSH）调节饱腹感，但POMC神经元同时也能产生β-内啡肽，这种物质会激活阿片受体并刺激食欲。因此，研究者提出研究假设：POMC神经元可能通过某种下游脑区的阿片信号通路激活对糖的渴望。神经元投射分析：通过荧光原位杂交（FISH）和免疫组化（IHC）技术，检测POMC神经元投射区域的μ-阿片受体（MOR）表达情况。PVT区域的MOR表达最为密集（见图1）。光遗传学结合电生理：在POMC神经元中表达快速光敏感蛋白ChETA，通过高频光刺激激活POMC神经元末端，记录PVT神经元的电生理反应，发现POMC神经元通过释放β-内啡肽激活PVT区域的MOR，抑制PVT神经元的活动（见图1）。图1 POMC神经元通过阿片信号通路使PVT神经元沉默行为学实验：设计“再喂养-甜品范式”，通过光纤光度法记录POMC神经元末端的活动，发现在饱腹状态下，高糖饮食（HSD）摄入期间POMC→PVT回路被强烈激活，而普通食物则无此效果（见图2）。图2  POMC神经元的活动在重新进食后推动了对糖的消耗条件性味觉偏好实验：结合光遗传学技术，通过光刺激激活POMC→PVT回路，观察小鼠对特定口味的偏好形成，发现激活该回路可诱导小鼠对高糖食物的偏好，且这种偏好依赖于阿片信号通路。（见图3）。图3 POMC→PVT神经环路促进了对糖偏好的形成人类脑成像研究：通过功能性磁共振成像（fMRI）观察健康人摄入高糖溶液后PVT区域的活动变化，发现高糖溶液摄入会抑制人的PVT的活动，与小鼠实验结果一致（见图4）。图4 小鼠和人类PVT中的糖诱发反应总结本研究揭示了POMC神经元通过抑制PVT神经元的活动，激活对糖的渴望的神经机制。这一发现不仅解释了为什么我们在饱腹后仍渴望甜食，还为开发针对肥胖的新型治疗方法提供了新的靶点。未来的研究可以进一步探索这一神经回路在其他饮食行为中的作用，以及如何通过调节该回路来控制糖的过度摄入。该研究结合了多种技术手段，包括光遗传学、膜片钳记录、纤维光度法、行为学实验和人类功能性磁共振成像（fMRI）。这种跨学科的方法为揭示复杂的神经机制提供了强大的工具。鼓励科研人员在研究中采用多学科交叉的方法，结合分子生物学、神经科学、行为学和影像学等技术，以更全面地理解复杂的生理和病理过程。撰写：丝瓜编辑：小饼干授权转载等事宜请联系梅斯学术管理员梅斯学术管理员微信bjy1689902068，备注学术转载点击“阅读原文”，即刻加入科研会员，限时折扣开通中

关注并星标CPHI制药在线2025年4月24日晚，恒瑞医药公布2025年一季度财报，截至3月31日，恒瑞实现营业收入72.06亿元，同比增长20.14%，归属于上市公司股东的净利润18.74亿元，同比增长36.90%，归属于上市公司股东的扣非净利润18.63亿元，同比增长29.35%。这份一季报，无论是营收数据，还是净利润数据，都是有史以来的最高记录。恒瑞医药业绩创纪录背后，主要得益于创新药和BD发力。结构性调整重塑竞争力过去三年，以仿制药起家的恒瑞医药，经历了至暗时刻。2020年11月份开始执行的第三批集采，该公司有6个仿制药涉及。2021年9月份陆续进入执行阶段的第五批集采涉及恒瑞医药8个产品。集采的杀伤力体现在1~2年后恒瑞医药的财报中。在2022年的年报中，恒瑞医药是这样表述的：2021年9月开始陆续执行的第五批集采涉及的8个药品， 2022年销售收入仅6.1亿元，较上年同期减少 22.6 亿元，同比下滑 79%，集采仿制药收入断崖式下跌。在2023年的年报中，恒瑞医药再次表明：第二批集采涉及产品注射用紫杉醇(白蛋白结合型)、醋酸阿比特龙片因多数省份集采续约未中标及降价等因素影响，报告期内销售额同比减少7.02 亿元；2022年11月开始执行的第七批集采涉及产品，报告期内销售额同比减少9.11亿元。在这种仿制药销售金额大幅下降的背景下，恒瑞医药在2021-2023年经历了持续三年的业绩困境。其中2021年、2022年净利润分别下滑28.41%、13.77%，毛利率也从87.93%下降至83.61%。好在，恒瑞医药扛住了这种至暗时刻。在仿制药板块的利空逐渐出尽之际，恒瑞医药的创新药板块也在马力全开，成为公司的核心增长引擎。2024年，公司创新药销售收入达138.92亿元（含税，不含对外许可收入），同比增长30.60%，创新药销售收入占公司总销售收入（不含对外许可收入）一半以上，完成了从仿制药龙头到创新药企的蜕变。据今年一季度报，截至目前，恒瑞累计研发投入已达460亿元。目前已逐步建立了成熟的化药（含多肽、PROTAC）、单/双抗体药、ADC药物、小核酸、核药等技术平台，同时也布局了PDC（多肽偶联药物）、AOC（小核酸抗体偶联药物）、DAC（蛋白降解偶联药物）、mRNA等新分子模式平台，以及结构生物学、AI药物研发等平台，覆盖癌症、代谢、心血管等多个治疗领域。自2025年至今，有6项创新成果获批。1月，恒瑞医药自主研发的全球首个超长效PCSK9（抗人前蛋白转化酶枯草溶菌素9）单抗--瑞卡西单抗上市，该产品优选lgG1蛋白亚型，提升与抗原结合的特异性和亲和力；并引入"YTE"氨基酸突变技术延长其在体内的半衰期，使注射间隔可长达8周，突破了目前国内外已获批的PCSK9单抗需要每2周、4周或6周的注射频次。瑞卡西单抗是公司在心血管疾病领域上市的首个1类创新药。3月，恒瑞自主研发的镇痛 1 类新药富马酸泰吉利定新增适应症获批，用于骨科术后镇痛。这是一款靶向μ阿片受体（MOR）的小分子药物，可激活 MOR 受体。与经典的 MOR 激动剂相比，富马酸泰吉利定在产生类似的中枢镇痛作用的同时，降低常见的胃肠道不良反应发生率。此前富马酸泰吉利定已在国内获批用于腹部手术后中重度疼痛。4月3日，恒瑞自主研发的高选择性JAK1抑制剂硫酸艾玛昔替尼获批第二个适应症，用于治疗对传统合成改善病情抗风湿药（csDMARDs）疗效不佳或不耐受的中重度活动性类风湿关节炎（RA）成人患者。此前硫酸艾玛昔替尼已获批用于治疗活动性强直性脊柱炎。相较于泛JAK抑制剂，艾玛昔替尼对JAK2及JAK3的抑制活性显著更低，从而最大限度减少贫血、血小板减少等造血系统不良反应，提高治疗的安全性。4月10日，恒瑞自主研发的1类创新药--夫那奇珠单抗获批上市，用于常规治疗疗效欠佳的活动性强直性脊柱炎（AS）成人患者的治疗。夫那奇珠单抗是一款重组抗IL-17A人源化单抗，此次获批标志着继银屑病（PsO）适应症之后，中国自主研发的人源化抗IL-17A单克隆抗体在AS治疗领域取得了重大突破。另外，恒瑞处于NDA阶段的创新药还有NOV03滴眼液SHR8058、环孢素滴眼液SHR8028、多靶点TKI法米替尼、NK-1RA与5-HT3RA的复合制剂HR20013等。公司还有90多个自主创新产品正在临床开发，涵盖23项国际多中心Ⅲ期试验，涉及中美欧等17个国家，300余项临床试验在国内外开展，形成了上市一批、临床一批、开发一批的良性循环。整体来看，恒瑞在创新药版块即将迎来密集收获期。高频BD，打造第二增长引擎恒瑞靓丽的成绩单，还得益于创新药出海取得成效。在国内，恒瑞掀起了NewCo浪潮。2024年5月，恒瑞宣布授予Kailera Therapeutics(恒瑞Newco公司，曾用名Hercules )在除大中华区以外的全球范围内开发、生产和商业化三款GLP-1产品（HRS-7535、HRS9531和HRS-4729）的独家权益。目前，这三款产品的临床开发正在稳步推进中。其中，HRS-7535是一款小分子GLP-1受体激动剂，恒瑞已将其注射液推进至III期开发阶段；HRS9531是一款GLP-1R/GIPR激动剂，包括注射液和片剂两种剂型，恒瑞已将其注射液推进至III期开发阶段，其片剂处于I期开发阶段；HRS-4729是一款GLP-1R/GIPR/GCGR激动剂，其注射液在恒瑞管线中处于I期开发阶段。2024年12月，恒瑞医药与美国IDEAYA Biosciences公司达成一项授权合作协议，恒瑞将其自主研发的Delta样配体3（DLL3）抗体药物偶联物（ADC）创新药SHR-4849在除大中华区以外的全球范围内的开发、生产和商业化的独家权利有偿许可给IDEAYA Biosciences。该交易首付款为7500万美元，潜在交易总额可达10.45亿美元。2025年3月，恒瑞与默沙东达成协议，据协议条款，恒瑞将HRS-5346在大中华区以外的全球范围内开发、生产和商业化的独家权利有偿许可给默沙东。恒瑞医药将收取2亿美元的首付款，并有资格获得不超过17.7亿美元的与特定的开发、监管和商业化相关的里程碑付款，以及净销售额的销售提成。HRS-5346是一款治疗心血管疾病的口服小分子脂蛋白（a）抑制剂。2025年4月，恒瑞与德国默克集团（默克）达成合作协议。根据条款，恒瑞将自主研发的1类新药、口服小分子促性腺激素释放激素（GnRH）受体拮抗剂SHR7280（适应症涵盖医学辅助生殖及妇科领域）在中国大陆（不含中国香港、中国澳门、中国台湾）的独家商业化权益授予默克。恒瑞医药将收取1500万欧元的首付款（约合人民币1.2亿元），以及收取许可产品的里程碑付款及在许可区域的年度净销售额两位数百分比的销售提成。SHR7280是全球首个开展辅助生殖研究的口服GnRH拮抗剂，为恒瑞自主研发。SHR7280具有给药便捷、患者依从性高等特点，有望成为辅助生殖领域全球首个获批的口服GnRH受体拮抗剂。近年来，恒瑞已与多家美国和欧洲的制药公司及生物技术公司达成了多项合作协议。频繁的BD出海交易，让恒瑞能够快速回笼资金、增厚业绩。对于恒瑞来说，目前已从集采的泥沼中挣脱出来。而且已在各大疾病领域初步证明了自身创新药研发管线的质量和潜力。在BD方面，恒瑞更是火力全开，目前达成交易的授权对象涵盖了Newco、MNC和小型Biotech。下一步，恒瑞或许将重点聚焦创新药国际化，毕竟A股"医药一哥"的宝座，暂时被玩转国际化的百济神州抢去了。截至2025年4月24日，恒瑞医药的市值是3262亿人民币，而同在A股上市的百济神州，市值为3412亿人民币。恒瑞何时重返"医药一哥"之位，我们拭目以待。主要参考资料：       1.恒瑞2025 Q1财报       2.Xu, M, Wang, Z, Zhang, Y. et al. Recaticimab Monotherapy for Nonfamilial Hypercholesterolemia and Mixed Hyperlipemia: The Phase 3 REMAIN-1 Randomized Trial.J Am Coll Cardiol 2024 Nov 12;84(20):2026-2036 .       3.https://www.globenewswire.com/news-release/2024/10/01/2955962/0/en/Kailera-Therapeutics-Launches-with-400-Million-Series-A-Financing-to-Advance-Portfolio-of-Next-Generation-Therapies-for-Obesity-and-Related-Conditions.html.END【企业推荐】领取CPHI & PMEC China 2025展会门票来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

刚刚，NMPA发布2025年03月14日药品批准证明文件送达信息，本批次共有69个受理号获批，多款重磅新药获准上市，其中： 恒瑞医药的富马酸泰吉利定注射液新适应症获批上市，适应症为骨科术后镇痛。 富马酸泰吉利定是一款靶向 μ 阿片受体（MOR）的小分子药物，可激活 MOR 受体。2024 年 1 月，富马酸泰吉利定首次在国内获批用于腹部手术后中重度疼痛，本次是该药获批的第二项适应症。 正大天晴康方（上海）生物的派安普利单抗注射液新适应症获批上市，联合化疗一线治疗复发或转移鼻咽癌（NPC）。 派安普利单抗（penpulimab）是一款新型差异化抗PD-1单抗，该产品由康方生物研发，并由康方生物与正大天晴合资的正大天晴康方负责后续开发和商业化。根据公开资料，此前，派安普利单抗已经在中国获批3项适应症，涵盖非小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌。 信达生物的替妥尤单抗N01注射液获批上市，用于治疗甲状腺眼病（TED ）。 替妥尤单抗（研发代号：IBI311）是信达研发的一款重组抗胰岛素样生长因子 1 受体（IGF-1R）抗体，是中国首个递交NDA的IGF-1R抗体类药物。 替妥尤单抗本次获批是基于一项在中国 TED 受试者中开展的多中心、随机、双盲、安慰剂对照 II/III 期注册临床研究 RESTORE-1（CTR20223393）的积极结果。 罗氏的伊那利塞片获批上市，联合哌柏西利和氟维司群，用于内分泌治疗耐药（包括在辅助内分泌治疗期间或之后出现复发）、PIK3CA突变、激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。 伊那利塞是一种具有双重作用机制的口服疗法，具有高度的体外PI3Kα抑制效力和选择性，且能够特异性触发PI3Kα蛋白突变体的分解。 本次伊那利塞获批基于INAVO120研究，这是一项全球、多中心、双盲、随机对照的3期临床研究，临床结果显示，伊那利塞显著延长患者的中位PFS（15.0 vs.7.3个月），降低了57%的疾病进展或死亡风险。 诺华的司库奇尤单抗注射液获批新适应症，用于治疗中重度化脓性汗腺炎（反常性痤疮）的成人患者。 司库奇尤单抗注射液（可善挺®）是目前中国唯一获批化脓性汗腺炎（HS）的生物制剂。作为一款全人源白介素IL-17A抑制剂，可善挺®可显著减少炎性结节和脓肿，控制病情的复燃。 此次司库奇尤单抗新适应症的获批，也是继成人银屑病、儿童银屑病、强直性脊柱炎、银屑病关节炎后获批的第五个适应症。 完整批件信息如下：