Tegileridine Fumarate

2024年第47届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）将于12月10日至13日在美国圣安东尼奥举行。作为乳腺癌研究领域规模最大、最负盛名的学术盛会之一，SABCS旨在为国际学术界、医生和研究人员提供乳腺癌及癌前乳腺疾病的实验生物学、病因学、预防、诊断和治疗的最新相关信息。 本次大会，恒瑞医药共有人表皮生长因子1/2/4（HER1/HER2/HER4）靶向药物吡咯替尼、CDK4/6抑制剂达尔西利、PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗、多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂法米替尼、TPO受体激动剂海曲泊帕、PARP抑制剂氟唑帕利、VEGFR2抑制剂阿帕替尼、HER2抗体偶联药物（ADC）SHR-A1811等8款创新药的26项研究入围[1]，其中3项口头报告，3项壁报焦点（Poster Spotlight），20项壁报展示。本文特做梳理，一同浏览恒瑞医药在乳腺癌领域的系列重磅创新成果。 1. 摘要号：GS3-06 文章题目：卡瑞利珠单抗联合化疗新辅助治疗早期或局部晚期三阴性乳腺癌：一项随机、双盲、III期试验 Neoadjuvant camrelizumab plus chemotherapy (chemo) for early or locally advanced triple-negative breast cancer (TNBC): a randomized, double-blind, phase 3 trial 汇报形式：口头报告 作者：邵志敏 单位：复旦大学附属肿瘤医院 2. 摘要号：GS1-03 文章题目：吡咯替尼或安慰剂联合曲妥珠单抗与多西他赛用于未经治疗的转移性HER2阳性乳腺癌：III期PHILA试验的无进展生存（PFS）预设最终分析 Pyrotinib or placebo in combination with trastuzumab and docetaxel for untreated HER2-positive metastatic breast cancer (mBC): prespecified final analysis of progression-free survival (PFS) of the phase 3 PHILA trial 汇报形式：口头报告 作者：徐兵河 单位：中国医学科学院肿瘤医院 3. 摘要号：GS1-04 文章题目：HER2靶向抗体药物偶联物SHR-A1811新辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌：一项前瞻性、随机、开放标签的II期试验 HER2-Directed Antibody-Drug Conjugate SHR-A1811 in the Neoadjuvant Treatment of HER2-positive Early Breast Cancer: a Prospective, Randomized, Open-label, Phase 2 Trial 汇报形式：口头报告 作者：李俊杰 单位：复旦大学附属肿瘤医院 4. 摘要号：PS2-01 文章题目：达尔西利联合来曲唑或阿那曲唑作为一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌：III期DAWNA-2试验无进展生存（PFS）预设的最终分析 Dalpiciclib versus placebo in combination with letrozole or anastrozole as first-line treatment for women with HR+/HER2- advanced breast cancer: prespecified final analysis of progression-free survival of the phase 3 DAWNA-2 trial 汇报形式：焦点壁报 作者：徐兵河 单位：中国医学科学院肿瘤医院 5. 摘要号：PS3-07 文章题目：SHR-A1811新辅助治疗HR阳性、HER2低表达乳腺癌患者：一项开放标签、单臂、二阶段II期临床试验的第一阶段结果 SHR-A1811 as Neoadjuvant Treatment in Patients with HR-Positive, HER2-low Breast Cancer: The first-stage results from an open-label, single-arm, two-stage, phase II clinical trial 汇报形式：焦点壁报 作者：刘真真 单位：河南省肿瘤医院 6. 摘要号：PS8-08 文章题目：SHR-A1811（一种抗HER2 ADC）在391例经多线治疗的HER2表达或突变的晚期实体瘤中的疗效与安全性：一项全球多中心首次人体临床I期研究 Efficacy and safety of SHR-A1811, an anti-HER2 antibody-drug conjugate (ADC), in 391 heavily pretreated multiple solid tumors with HER2-expression or mutations: a global, multi-center, first-in-human, phase 1 study 汇报形式：焦点壁报 作者：姚和瑞 单位：中山大学孙逸仙纪念医院 7. 摘要号：P1-02-12 文章题目：海曲泊帕治疗乳腺癌患者癌症治疗引起的血小板减少症的疗效与安全性：一项前瞻性II期研究 Prospective phase II study on the efficacy and safety of hetrombopag for the treatment of cancer therapy-induced thrombocytopenia in patients with breast cancer 汇报形式：壁报展示 作者：姜晗昉 单位：北京大学肿瘤医院 8. 摘要号：P1-04-12 文章题目：优化吡咯替尼在HER2阳性早期高风险乳腺癌中的耐受性：一项多中心、随机、三队列研究 Optimizing Tolerability of Pyrotinib in HER2-Positive Early-Stage High-Risk Breast Cancer: A Multicenter, Randomized, Three-Cohort Study 汇报形式：壁报展示 作者：厉红元、程巧 单位：重庆医科大学附属第一医院 9. 摘要号：P1-05-24 文章题目：SHR-A1811在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中疗效的生物标志物与空间决定因素 Biomarkers and Spatial Determinants of SHR-A1811 Efficacy in Neoadjuvant Treatment for HER2-Positive Breast Cancer 汇报形式：壁报展示 作者：邵志敏 单位：复旦大学附属肿瘤医院 10. 摘要号：P1-06-01 文章题目：卡瑞利珠单抗联合治疗三阴性乳腺癌的疗效与安全性：一项系统性综述与荟萃分析 Efficacy and Safety of Camrelizumab Combination Therapy in Triple-Negative Breast Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis 汇报形式：壁报展示 作者：Moazzam Shahzad 11. 摘要号：P2-09-28 文章题目：达尔西利联合内分泌治疗晚期乳腺癌伴内脏危象患者：一项多中心、前瞻性、外部对照II期研究 Dalpiciclib plus endocrine therapy for visceral crisis in advanced breast cancer: a multicenter, prospective, external controlled phase 2 study 汇报形式：壁报展示 作者：马飞、莫红楠 单位：中国医学科学院肿瘤医院 12. 摘要号：P2-11-06 文章题目：新辅助化疗联合卡瑞利珠单抗对比单纯化疗治疗局部晚期免疫调节型三阴性乳腺癌患者：一项前瞻性、随机、开放标签II期试验 Neoadjuvant chemotherapy plus camrelizumab vs. chemotherapy in patients with locally advanced immunomodulatory triple-negative breast cancer: a prospective, randomized, open-label, phase 2 trial 汇报形式：壁报展示 作者：陈力 单位：复旦大学附属肿瘤医院 13. 摘要号：P2-12-22 文章题目：口服CDK4/6抑制剂达尔西利联合内分泌治疗在激素受体阳性、HER2阴性女性乳腺癌辅助治疗中的多中心、单臂Ⅱ期临床试验 A multicenter, single arm, phase II clinical trial of oral CDK4/6 inhibitor dalpiciclib in combination with endocrine therapy in adjuvant treatment for hormone receptor positive, HER2 negative female breast cancer 汇报形式：壁报展示 作者：欧阳杰 单位：东莞东华医院 14. 摘要号：P3-11-24 文章题目：白蛋白紫杉醇联合曲妥珠单抗和吡咯替尼新辅助治疗HER2阳性早期或局部晚期HER2富集亚型乳腺癌：一项多中心、单臂、II期试验 Neoadjuvant Nab-paclitaxel combined with Trastuzumab and Pyrotinib for HER2-enriched subtype of HER2-positive early or locally advanced breast cancer: A multicenter, single-arm, phase 2 trial 汇报形式：壁报展示 作者：周文斌 单位：江苏省人民医院 15. 摘要号：P3-11-26 文章题目：达尔西利联合来曲唑、帕妥珠单抗和曲妥珠单抗新辅助治疗HR+/HER2+乳腺癌的II期研究 A Phase II study of dalpiciclib combined with letrozole, pertuzumab and trastuzumab as neoadjuvant therapy in HR+/HER2+ breast cancer 汇报形式：壁报展示 作者：曾晓华、梁新瑞 单位：重庆市肿瘤医院 16. 摘要号：P3-12-22 文章题目：吡咯替尼、皮下曲妥珠单抗和卡培他滨新辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌：一项前瞻性、单臂、多中心研究 Neoadjuvant Therapy with Pyrotinib, Subcutaneous Trastuzumab, and Capecitabine for HER2-Positive Early Breast Cancer: A Prospective, Single-Arm, Multicenter Trial 汇报形式：壁报展示 作者：张丽娜 单位：天津市肿瘤医院 17. 摘要号：P5-05-02 文章题目：GQ1001（新一代HER2靶向ADC）联合吡咯替尼治疗HER2阳性转移性乳腺癌经治患者的药代动力学特征和初步疗效：一项Ib期临床试验 Pharmacokinetic profile and preliminary efficacy of GQ1001, a next generation HER2-targeting ADC, combined with pyrotinib in pretreated patients with HER2-positive metastatic breast cancer: A phase 1b clinical trial 汇报形式：壁报展示 作者：王碧芸   单位：复旦大学附属肿瘤医院 18. 摘要号：P5-05-07 文章题目：伊尼妥单抗联合吡咯替尼和卡培他滨/长春瑞滨治疗曲妥珠单抗经治耐药的HER2阳性转移性乳腺癌的前瞻性、多中心、单臂临床研究 A prospective, multicenter, single-arm clinical study of inetetamab combined with pyrotinib and capecitabine/vinorelbine in the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer resistant to previous trastuzumab treatment 汇报形式：壁报展示 作者：薛妍 单位：西安国际医学中心医院 19. 摘要号：P5-05-09 文章题目：德曲妥珠单抗联合吡咯替尼一线治疗HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌：一项探索性、多中心、单臂、Ib/II期研究（TROPHY） Trastuzumab deruxtecan combined with pyrotinib in first-line HER2-positive unresectable or metastatic breast cancer: an exploratory, multi-center, single-arm, phase Ib/II study (TROPHY) 汇报形式：壁报展示 作者：樊英 单位：中国医学科学院肿瘤医院 20. 摘要号：P5-05-14 文章题目：伊尼妥单抗联合吡咯替尼和化疗治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者的真实世界治疗模式与临床结果：一项多中心回顾性研究 Real-World Treatment Patterns and Clinical Outcomes of Inetetamab combined with pyrotinib plus chemotherapy in Her-2 positive metastatic breast cancer patients : a multi-center retrospective study 汇报形式：壁报展示 作者：周欢欢 单位：浙江省肿瘤医院 21. 摘要号：P5-05-24 文章题目：维迪西妥单抗（RC48-ADC）联合吡咯替尼治疗曲妥珠单抗经治的HER2阳性复发或转移性乳腺癌：一项Ib/II期研究 RC48-ADC (Disitamab vedotin, a HER2-directed antibody-drug conjugate) in Combination with Pyrotinib for Trastuzumab-treated HER2-Positive Recurrent or Metastatic Breast Cancer: A Phase Ib/II Study 汇报形式：壁报展示 作者：周鑫、梁新瑞 单位：重庆市肿瘤医院 22. 摘要号：P5-07-20 文章题目：伊尼妥单抗联合吡咯替尼和白蛋白结合型紫杉醇新辅助治疗HER2阳性早期及局部晚期乳腺癌患者的前瞻性、开放标签、单臂II期临床研究：临床试验最新进展 A prospective, open-label, single-arm phase II clinical study of inetetamab in combination pyrotinib & albumin-bound paclitaxel for neoadjuvant treatment of patients with HER2+ early & locally advanced breast cancer: updates on clinical trial 汇报形式：壁报展示 作者：李南林 单位：空军军医大学西京医院 23. 摘要号：P5-07-23 文章题目：吡咯替尼联合曲妥珠单抗和芳香化酶抑制剂新辅助治疗HER2+/HR+乳腺癌的疗效与安全性：一项单臂、多中心、II期探索性研究 Efficacy and Safety of Pyrotinib Combined with Trastuzumab and Aromatase Inhibitor in Neoadjuvant Treatment of HER2+/HR+ Breast Cancer: A Single-Arm, Multi-Center Phase II Exploratory Study 汇报形式：壁报展示 作者：葛洁 单位：天津市肿瘤医院 24. 摘要号：P5-09-17 文章题目：基于SNF分型的多组学精准医学在CDK4/6抑制剂治疗失败的HR+/HER2-晚期乳腺癌中的应用：Linux试验（产品：卡瑞利珠单抗、法米替尼、氟唑帕利、阿帕替尼） Precision medicine based on similarity network fusion (SNF) subtypes of multi-omics in CDK4/6 inhibitor failed HR+/ HER2- advanced breast cancer: the Linux trial 汇报形式：壁报展示 作者：邵志敏 单位：复旦大学附属肿瘤医院 25. 摘要号：P5-09-28 文章题目：吡咯替尼联合曲妥珠单抗及达尔西利、来曲唑术前治疗早期或局部晚期HR阳性、HER2阳性乳腺癌的Ⅱ期前瞻性探索性临床研究（Chefoo-TP48） A phase Ⅱ, prospective exploratory clinical study of neoadjuvant pyrotinib plus trastuzumab, dalpiciclib, and letrozole for patients with HR-positive, HER2-positive early or locally advanced breast cancer (Chefoo-TP48) 汇报形式：壁报展示 作者：乔广东、丛义滋 单位：烟台毓璜顶医院 26. 摘要号：P5-09-29 文章题目：曲妥珠单抗联合吡咯替尼和卡培他滨作为HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗后未达病理完全缓解的术后辅助治疗：一项多中心II期研究 Trastuzumab Combined with Pyrotinib and Capecitabine as Postoperative Adjuvant Therapy in NonPathological Complete Response HER2-Positive Early Breast Cancer Following Neoadjuvant Therapy: A Multicenter Phase II study 汇报形式：壁报展示 作者：王川 单位：福建医科大学附属协和医院 本次SABCS，恒瑞医药将亮相的8款创新药的26项重磅研究，覆盖了多种乳腺癌亚型，涉及一线、辅助、新辅助等多个疾病阶段适应症人群，将展现公司多款不同作用机制的创新产品布局乳腺癌治疗领域的实力，也将向世界展示中国乳腺癌领域的研发创新力量。 作为创新型国际化制药企业，恒瑞医药多年来深入践行“科技为本、为人类创造健康生活”的使命，针对高发肿瘤领域持续进行创新研发，已在国内获批上市17款1类创新药、4款自研2类新药。未来，恒瑞医药将继续坚持“以患者为中心”的理念，重创新，强研发，力争研制出更多更好的新药，努力守护患者健康生活和生命质量。 参考资料： 1.https://sabcs.org/FullProgram 声明： 1.本新闻旨在分享学术前沿动态，仅供医疗卫生专业人士基于学术目的参阅，非广告用途。 2.恒瑞医药不对任何药品和/或适应症作推荐。 3.本新闻中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。医疗卫生专业人士作出的任何与治疗有关的决定应根据患者的具体情况并遵照药品说明书。 撰稿：中央医学事务部 排版：程梦真 责编：李玉莹 往期精选 |  研发创新  | 慢病创新里程碑！恒瑞首个自免创新药夫那奇珠单抗获批上市 恒瑞医药新突破！中国首个自研阿片类镇痛创新药富马酸泰吉利定获批上市 |  国际化  | 海外BD再传捷报！恒瑞医药GLP-1类创新药组合实现海外许可 恒瑞医药与默克达成合作，携手推进癌症创新疗法 |  重磅奖项  | 喜报！恒瑞医药荣获2023年度国家科技进步奖 恒瑞医药连续六年入选全球制药企业50强榜单！ 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关注并星标CPHI制药在线 阿片类镇痛药是目前已知疗效最好的镇痛药之一，然而其便秘、耐受和成瘾等毒副作用严重限制了其临床应用。近年来，随着对阿片受体信号转导机制的深入认知和药物设计技术的不断进步，研究者们尝试了许多有前景、不同于传统的改造吗啡骨架结构的全新方法，致力于开发低毒高效的阿片类镇痛药。 01 偏向型 μ 受体激动剂 阿片类药物通过不同的细胞内信号途径产生不同的作用。研究发现，G蛋白偶联受体 (Gprotein-coupled receptor, GPCR)激活后，在其下游除了G蛋白依赖型通路外，还存在另一条由β-arrestin介导的信号通路，不同的配体可以不同程度地激活这两条通路，甚至只激活其中一条，这种现象称为“偏向性激活”。研究显示，G蛋白依赖型通路主要介导镇痛镇静，而β-arrestin 通路主要介导呼吸抑制、胃肠功能紊乱、药物耐受等。说明若某个阿片受体激动剂可以偏向性激动G蛋白信号通路，其镇痛疗效与毒副作用的平衡关系会更优，这为低毒高效阿片类镇痛新药的发现提供了理论基础。目前，丁丙诺啡、奥赛利定和PZM21 是比较有代表性的G蛋白偏向性激动剂。 丁丙诺啡是由英国Reckitt Benckiser公司基于吗啡骨架所设计的，于 1978 年获批上市。该药不仅能够有效治疗急性和慢性疼痛，还可通过替代疗法减轻阿片类药物的成瘾性。丁丙诺啡的镇痛疗效媲美吗啡，但其呼吸抑制等不良反应的发生率较吗啡更低。 奥赛利定，由美国 Trevena公司于2013 年研发。在细胞水平上，该药对G蛋白信号通路的激活能力与吗啡相近，但招募β-arrestin 2的能力远低于吗啡；在动物水平上，该药显示出略强于吗啡的镇痛效力，并且不易诱发呼吸抑制。2020年，奥赛利定获美国 FDA 批准上市，用于中重度急性疼痛的治疗，但该药仍会引发恶心、呕吐、便秘等不良反应。 PZM21是首个基于阿片受体晶体结构所设计的G蛋白偏向性激动剂。在细胞水平上，其偏向性与奥赛利定不相上下；在啮齿和灵长类动物水平上，其镇痛效力与吗啡、羟考酮相当且持续时间更久，并且没有成瘾性。但是，PZM21 仍未能避免便秘、耐药等不良反应。 此外，引入苯并二氧戊环取代 PZM21 分子结构中的羟基，该衍生物可表现出比母体更强的镇痛活性和更大的G蛋白信号通路偏向性。有研究通过对配体-受体复合物冷冻电镜结构的解析和对比，发现 PZM21 和奥赛利定分别为完全不激活和部分激活 β-arrestin 信号通路，而芬太尼和吗啡则是强效激活β-arrestin 信号通路，这阐释了偏向性激动剂招募 β-arrestin 的结构细节，为开发低毒高效的偏向性阿片类镇痛药夯实了结构基础。 近日，国内关于G蛋白偏向性阿片受体激动剂的临床研究取得重大突破。江苏恒瑞医药股份有限公司的泰吉利定（产品开发名为 SHR8554）是一种 μ 阿片受体的偏向性小分子激动剂，具有良好的镇痛作用、安全性和耐受性，于 2024 年 1 月 31 日获我国国家药品监督管理局批准上市，适用于腹部手术后的中重度疼痛，是国内首款自主研发的一类阿片类镇痛创新药。绿叶制药集团有限公司的G蛋白偏向性阿片受体激动剂 LPM-3480392 已先后在中国和美国完成了腹部手术中重度疼痛的Ⅱ期临床试验（CTR20222358、NCT06204120），关于骨科手术术后中重度疼痛的Ⅱ期临床试验（CTR20233389）正在有序开展中。 02 混合阿片受体激动剂以及 “一药多靶”策略 多种药物联用的“鸡尾酒”疗法，在癌症、艾滋病和慢性疼痛等疾病治疗中均取得了良好成效。研发人员基于“鸡尾酒”疗法提出了“一药多靶”的多重药理学新理念，即作用于多个靶标的单一组分化合物，有助于平衡各靶标活性并产生协同作用。在痛觉相关的受体或信号通路中，μ阿片受体的调控效果最为显著。因此，阿片类“一药多靶”策略主要是围绕μ阿片受体开展的。根据靶标组合的不同，阿片类“一药多靶”药物主要分为下述两类。 ① 阿片受体家族不同亚型之间的组合，即：除靶向激动μ阿片受体以外，药物还作用于δ、κ 或 NOP 受体。研究发现，敲除 δ 受体可减轻 μ 受体激动剂的成瘾、耐受等副作用，以此为理论基础所设计的 μ 受体激动剂/δ 受体拮抗剂显示出更少的不良反应。有趣的是，μ/δ 受体双靶点激动剂同样显示出较好的镇痛潜力。此外，κ 和 NOP 受体也能够协同调节 μ 受体的生理效应。Cebranopadol 是一款极有代表性的“一药多靶”药物，由美国 Tris 公司开发。在细胞水平上，该药对多个阿片受体亚型都有较高的亲和力和激动活性（尤其是对μ和 NOP 受体），多靶点特性突出；在啮齿和灵长类动物水平上，该药的镇痛效力远高于吗啡，且不良反应更少。目前，该药在癌症疼痛、糖尿病周围神经病变、骨关节炎引发的慢性疼痛和药物滥用潜力评估等近10项临床试验中均取得了良好进展。 ② 阿片受体与非阿片受体的组合，除靶向激动μ阿片受体以外，药物还作用于非阿片系统的受体或信号通路，如神经肽FF（neuropeptide FF，NPFF）受体、神经激肽受体、胆囊收缩素受体等。以 NPFF 为例，有学者以阿片受体激动剂 morphiceptin 和 NPFF 类似物PFRTicNH2为母体设计了多靶点阿片肽药物 MCRT，该药显示出强效的镇痛活性和极少的不良反应；另有学者基于阿片受体激动剂和 NPFF 构建了 DN-9 等多个多靶点分子，其有效性和安全性均优于吗啡。 在已上市的阿片类镇痛药中，具有“一药多靶”特性的药物占有很大比例，包括地佐辛和他喷他多等十余种药物都属于此类。相比吗啡等专一性 μ 阿片受体激动剂，多靶点阿片类镇痛药的安全性普遍较好。例如地佐辛，其呼吸抑制等不良反应的发生率非常低且有封顶效应，因而备受医患关注，占据了我国麻醉镇痛药市场约60% 的份额。多靶点药物的设计策略为安全高效的新型阿片类镇痛药的研发提供了更多可能性。 03 外周阿片受体激动剂 众所周知，阿片受体在脑和脊髓之外的周围神经系统有着广泛的分布。透过血-脑屏障激活中枢神经系统的阿片受体，是阿片类药物发挥强效镇痛作用的关键，也是成瘾、过度镇静等副作用的根本原因。因此，“不上头”的外周阿片受体激动剂愈发受到关注。一种方法是研究本身不通过血脑屏障的药物，该研究集中于κ 受体激动剂，以asimadoline (EMD61753) 为代表，但 asimadoline 在镇痛方面表现差强人意，上市后主要用于肠易激综合征。再者，可采用纳米载体搭载阿片类药物，纳米载体无法通过血脑屏障，从而达到仅激动外周阿片受体的作用。法国学者开发出一种装载了亮氨酸脑啡肽 (leu-enkephalin, LENK) 的纳米药物，在动物模型中，该药成功的被血脑屏障阻隔，通过外周阿片受体实现炎症部位的长效止痛。另外，有学者设计出仅在特定 pH 环境中起作用的阿片受体激动剂，而炎性组织一般为酸性环境。该类药物以NFEPP 为代表，NFEPP 是基于芬太尼所设计的一种氟化衍生物。相比于芬太尼，该药不仅无法跨越血-脑屏障，氟原子的修饰作用还使其只有在酸性条件下才能与外周 μ 阿片受体结合，对呈现酸性微环境的病变组织实现靶向治疗。在结肠炎小鼠模型中，该药能够精准靶向炎症组织，有效缓解结肠疼痛，且完全不诱发成瘾、镇静、便秘等阿片样副作用。此外，研究人员基于 L-脑啡肽和角鲨烯的生物缀合物所开发的一种纳米载体镇痛药，通过制剂手段同样达到了不入脑而仅激活外周阿片受体的目的。 04 改变中枢分布动力学的阿片受体激动剂 有假说认为 μ 受体激动剂的成瘾作用与其进入中枢的速度有关，但镇痛效果只与中枢暴露水平有关，那么开发以较低速率穿过血脑屏障的新型阿片受体激动剂，有可能降低成瘾。NKTR-181是一种聚合物-药物偶联物，通过聚乙二醇侧链 (polyethylene glycol, PEG) 来降低 μ 阿片类激动剂穿过血脑屏障的速度，在降低阿片类镇痛药成瘾性和滥用的同时，并具有显著的镇痛效力。目前，在腰痛和慢性非癌性痛病人中完成 3 期临床试验，其治疗相关不良反应 (TEAEs) 发生率为72%，最常见的不良反应为便秘 (26%)，恶心 (12%)。遗憾的是，目前美国 FDA 并没有通过 NKTR-181的上市申请。 05 内源性阿片肽降解酶抑制剂 内源性阿片肽存在于与疼痛相关的中枢、外周神经系统以及外周损伤组织中。试验表明在炎性痛和神经病理性疼痛的动物模型中，通过抑制内源性阿片肽降解酶，可以增加疼痛相关部位内源性阿片肽的水平，达到镇痛作用。研究较多的是双重脑啡肽降解酶抑制剂 DENK，同时具有抑制氨基肽酶 N (aminopeptidase N, APN)和中性肽链内切酶 (neutral endopeptidase, NEP) 的作用。机体接受疼痛刺激时，会内生出脑啡肽，以达到“生理性”镇痛。DENK抑制剂通过在有大量脑啡肽及其降解酶的地方发挥作用，放大“生理性”镇痛，具有一定意义上的定向作用。与吗啡不同的是，在啮齿动物中给予高剂量 DENK 抑制剂，不会导致耐受、镇静、呼吸抑制、呕吐、便秘或依赖。DENK 是一类药物的总称，其中，PL265 可缓解啮齿动物角膜炎所致的眼痛和炎症，目前已进入临床试验阶段。 06 抑制阿片类药物成瘾作用的新靶点 研究者对线虫基因的900多种突变进行测试，以观察是否导致对阿片类药物敏感性的变化，发现 FRPR-13 基因可能有意义。同时，在哺乳动物中也发现了 FRPR-13 的同源基因，该基因编码 GPR139 蛋白。在小鼠中，GPR139 与μ受体共表达，可抑制G蛋白耦联受体信号转导。缺失 GPR139 的小鼠对吗啡诱导的奖赏和镇痛的敏感性增加。当研究人员给小鼠服用激活 GPR139 的药物时，小鼠表现出更加依赖阿片类药物；相反，抑制、消除 GPR139 则增强了阿片类药物的止痛效果。因此， GPR139 可能是提高阿片类药物安全性的有效靶点。 参考资料 [1]吴鸽,林沈娴,朱奇,等.阿片类药物是否穷途末路？[J].中国疼痛医学杂志,2021,27(03):212-215. [2]贺春波,王丹,杨淑佳,等.新型阿片类镇痛药的研发进展[J].中国药房,2024,35(17):2176-2180. END 【生物制药新锐说直播预告】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~