更新于：2024-11-01

ADM

更新于：2024-11-01

基本信息

别名

ADM、adrenomedullin、AM

+ [5]

简介

AM and PAMP are potent hypotensive and vasodilatator agents. Numerous actions have been reported most related to the physiologic control of fluid and electrolyte homeostasis. In the kidney, am is diuretic and natriuretic, and both am and pamp inhibit aldosterone secretion by direct adrenal actions. In pituitary gland, both peptides at physiologically relevant doses inhibit basal ACTH secretion. Both peptides appear to act in brain and pituitary gland to facilitate the loss of plasma volume, actions which complement their hypotensive effects in blood vessels.

关联

项与 ADM 相关的药物

Adrecizumab(AdrenoMed AG)

靶点

ADM

作用机制

ADM抑制剂

在研机构

原研机构

在研适应症

非在研适应症

最高研发阶段临床3期

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

PBI-204

靶点

ADM

作用机制

ADM抑制剂

在研机构

Protheragen, Inc.

原研机构

Protheragen, Inc.

在研适应症

脓毒症

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

WO2024017331

专利挖掘

靶点

ADM

作用机制-

在研机构

上海济煜医药科技有限公司

原研机构

上海济煜医药科技有限公司

在研适应症

心血管疾病 [+1]

非在研适应症-

最高研发阶段药物发现

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

项与 ADM 相关的临床试验

NCT05156671 / Terminated临床2期IIT

Multicenter, Randomized, Double-blind, Biomarker-guided, Phase II Trial With Adrecizumab (HAM 8101) to Improve proGNosis and outcomES in Patients With Moderate to Severe COVID-19

The clinical trial is designed as a prospective, multi-center, double-blind, randomised, placebo-controlled, interventional trial to assess safety, tolerability and efficacy of Adrecizumab (on top of SOC) in patients with COVID-19, and to evaluate if improvement of vascular integrity with Adrecizumab on top of SOC is superior to placebo/ control substance (NaCl 0.9%) on top of SOC in reduction of morbidity and mortality endpoints in patients with COVID-19.
The main reason for admission to ICU and need for mechanical ventilation of these patients is acute lung injury within a broad pneumonic spectrum, increased ventricular filling pressures and resulting congestion. It is hypothesized, that Adrenomedullin (ADM) is a key player in the (dys)-regulation of vascular integrity (Figure 2). Adrecizumab is the first-in-class humanized monoclonal anti-Adrenomedullin antibody, and acts as a long-lasting plasma Adrenomedullin enhancer stabilizing barrier function at a reasonable safety profile. The mode of action for the anti-Adrenomedullin antibody Adrecizumab has been developed on the basis of published data, own experimental data and theoretical considerations.

开始日期2022-10-06

申办/合作机构

Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf

EUCTR2020-001336-10-DE / Unknown status临床2期IIT

Multicenter, randomized, double-blind, biomarker-guided, phase II trial with Adrecizumab (HAM 8101) to improve proGNosis and outcomES in patients with moderate to severe covid-19 - Adrecizumab (HAM8101) to improve proGNosis and outcomES in covid-19 Trial - AGNES-19

开始日期2022-03-25

申办/合作机构-

NCT04252937 / Unknown status临床2期IIT

A Dose Escalation Evaluation of Safety and Tolerability of Adrecizumab - a Humanized Monoclonal Antibody Against Adrenomedullin (ADM) in Patients With Acute Heart Failure Requiring Hospitalization

This is an open, standard therapy controlled clinical trial using a single intravenous infusion of HAM8101 (Adrecizumab) in patients hospitalized for AHF. This study will serve as a safety trial for HAM8101 (Adrecizumab) in AHF, using a dose escalating design.
Acute Heart Failure (AHF), both as deterioration of chronic stable condition or "de novo" onset constitutes a major indication of particular interest and continues to be a major health problem, with millions of people being affected, still associated with high mortality and rehospitalization rates despite numerous attempts to improve the situation.
It is believed that deteriorated vascular integrity and function, which manifests in various symptoms resulting from extravasation of fluid and solutes, is a key mechanism contributing to development and progression of the disease.
Therefore, it is warranted to start a phase 2 safety and proof of concept study with a new investigational product (IMP) that enhances the plasma concentration of bio-ADM in the circulation to restore and stabilize the vascular integrity and function in patients with AHF after initial stabilization with the current standard of care (SoC).

开始日期2019-12-15

申办/合作机构-

100 项与 ADM 相关的临床结果

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100 项与 ADM 相关的转化医学

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0 项与 ADM 相关的专利（医药）

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5,346

项与 ADM 相关的文献（医药）

2025-01-01·International Journal of Cardiology

Unlocking the potential of biomarkers: The promise of adrenomedullin and its precursors in diagnosing and assessing heart failure

Article

作者: Ensar, Dilara ; Gazi, Gabi ; Ismaiel, Abdulrahman ; Al Srouji, Nahlah ; Popa, Stefan-Lucian ; Dumitrascu, Dan L ; Ismaiel, Mohamed ; Leucuta, Daniel-Corneliu ; Dumitrascu, Dan L. ; Cruciat, Robert Cristian

BACKGROUNDSeveral studies have examined the potential of adrenomedullin (ADM), pro-adrenomedullin (Pro-ADM), and mid-regional-pro-ADM (MR-Pro-ADM) as biomarkers for diagnosing and assessing the severity of heart failure (HF), with conflicting results. We aimed to investigate their diagnostic utility and their correlation with HF severity based on the New York Heart Association (NYHA) classification.METHODSWe searched PubMed, EMBASE, and Scopus using a predefined search string. The quality assessment of included studies was conducted using the Newcastle Ottawa Scale (NOS), and the primary outcome was the mean difference (MD) in serum levels of ADM, Pro-ADM, and MR-Pro-ADM, in addition to the area under the curve (AUC).RESULTSA total of 28 articles fulfilled our inclusion criteria and were included in our qualitative and quantitative synthesis, with a total of 15,405 subjects. Significant MD in ADM levels in HF patients vs. controls (6.024 [95 % CI 1.691, 10.356]), NYHA I vs. controls (-1.202 [95 % CI -2.111, -0.292]), NYHA IV vs. controls (-7.536 [95 % CI -12.680, -2.393]), NYHA III vs. NYHA IV (-4.438 [95 % CI -7.612, -1.263]), and NYHA I-II vs NYHA III-IV (-2.351 [95 % CI -4.361, -0.341]) were observed. Moreover, a significant MD was observed in pro-ADM levels in NYHA I-II patients vs. controls (-0.960 [95 % CI -1.479, -0.440]), NYHA III-IV vs. controls (-1.979 [95 % CI -2.958, -1.000]), and NYHA I-II vs. NYHA III-IV (-0.966 [95 % CI -1.407, -0.526]). Furthermore, MR-Pro-ADM levels were significantly different in NYHA I-II vs. NYHA III-IV (-0.428 [95 % CI -0.492, -0.365]). MR-Pro-ADM predicted HF with an AUC of 0.781 (95 % CI 0.755, 0.806).CONCLUSIONSAmong HF patients, there was a significant increase in ADM levels compared to control subjects, and these levels increased with the progression of NYHA classes. Similarly, both Pro-ADM and MR-Pro-ADM displayed higher concentrations in NYHA class III-IV HF patients compared to those in NYHA class I-II. However, MR-Pro-ADM exhibited lower accuracy in predicting HF compared to established biomarkers.

2024-12-01·Biochemical and Biophysical Research Communications

Small molecular weight epigenetic inhibitors modulate the extracellular matrix during pancreatic acinar ductal metaplasia

Article

作者: Perkins, Corey M ; Han, Bo ; Luesch, Hendrik ; Ali, Jamel ; Jiang, Jinmai ; Mao, Yating ; Chen, Qi-Yin ; Schmittgen, Thomas D ; Wilkie, Diana J

The pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) tumor microenvironment is distinguished by a high degree of fibrosis and inflammation, known as desmoplasia. Desmoplasia increases the stromal deposition and extracellular matrix (ECM) stiffness observed in the tumor microenvironment, contributing to the dampened penetration of pharmacological agents. The molecular and biophysical composition of the ECM during the earliest cellular changes in the development of PDAC, i.e. acinar ductal metaplasia (ADM), has not been extensively explored. We report that the mRNA expression of key protein components of the ECM increases during ADM in p48^Cre/+;LSL-Kras^G12D (KC) mouse acinar organoids cultured in Matrigel. Treatment of the organoids with small molecular weight epigenetic modulating compounds that inhibit or reverse ADM (largazole, FK228 and chaetocin) dramatically reduced the tissue mRNA expression of collagens, hyaluronan synthase, laminin and fibronectin. The storage moduli, determined by video tracking of fluorescent nanoparticles embedded into the Matrigel, increased during ADM and was reduced following treatment with the epigenetic modulating compounds. We report that the ECM of mouse organoids stiffens during ADM and is further enhanced by the presence of mutant Kras. Moreover, select HDAC and HMT inhibitors reduced the mRNA expression of ECM components and ECM stiffness during inhibition and reversal of ADM, suggesting that these compounds may be useful as adjuvants to enhance the tumor penetration of agents used to treat PDAC.

2024-12-01·Neuropeptides

Adrenomedullin-mediated depressor response with visceral afferent-specific membrane depolarization in isolated nodose ganglion neurons from adult female rat

Article

作者: Feng, Yan ; Liu, Hua ; Li, Ying

Adrenomedullin (ADM) is an endogenous and vasoactive neuropeptide that possesses potent central/peripheral regulations on blood pressure (BP) and sex-related vasodilation under physiological conditions. However, the role of ADM on baroreflex afferent function is largely unknown. Here, BP was monitored in adult female rats while ADM was microinjected into the nodose ganglion (NG); Fluorescent intensity against ADM was analyzed in the tissue level and membrane responses elicited by ADM were tested in identified NG neurons isolated from adult female rats with gap-free protocol under current-clamp mode with or without ADM antagonist. The results showed that BP was reduced by ADM (30-300 nM) concentration-dependently; myelinated (HCN1-positive) neurons showed significantly higher fluorescent intensity against ADM antibody vs. unmyelinated (HCN1-negative) neurons. Interestingly, patch-clamp data indicated that membrane potential was not changed in 50 % (6/12) of identified A-types, only 4/12 was hyperpolarized by 30 nM ADM, while 100 nM ADM induced brief hyperpolarization followed by depolarization in 2/12 of recordings; Robustly, ADM depolarized 100 % tested myelinated Ah-type neurons with dramatic and concentration-dependent repetitive discharges; While, a majority (8/9) of unmyelinated C-types were depolarized and few with repetitive dischargers. By application of ADM (22-52), the depolarization elicited by ADM 100 nM was partially or completely abolished in Ah-types or C-types, respectively. These datasets demonstrated for the first time that baroreflex afferents especially female-distributed subpopulation of Ah-types would be a key player in ADM-mediated depressor response unveiling the dominate role of peripheral ADM in neurocontrol of hypotension via baroreflex afferent function and gender-dependent vasodilation promoted by female sex steroid.

项与 ADM 相关的新闻（医药）

2024-10-23

·兰卫医学

【学术前沿】单细胞结合空间转录组的研究思路和案例分享——肿瘤免疫研究领域（下）

学术前沿单细胞结合空间转录组的研究思路和案例分享 ——肿瘤免疫研究领域（下） 01 引言单细胞转录组测序是在单个细胞水平进行高通量转录组测序的一项技术，其能有效解决细胞异质性以及之前bulk RNA-seq被掩盖的种种问题。随着该技术在分辨率和通量方面的不断优化，研究者从异质性样本中分析细胞类型特异性基因调控网络的能力也相对提高，但是在细胞的空间位置水平尚有欠缺。空间转录组技术于2020年被《自然》杂志评为年度技术，可以解析时间和空间维度上单个细胞的基因表达模式，以及细胞类群的空间位置关系及生物学特征。其原理是将空间条形码寡核苷酸引物固定在载玻片上，然后将组织贴于载玻片实现组织内转录组序列的捕获与检测。随着10x Genomics的空间Visium技术的登场和不断更新加强，单细胞联合空间转录组的研究如火如荼的开展，遍布了遗传、发育、肿瘤、免疫等多个生物科研和医学热门领域。一、研究目的 1.某肿瘤中，整体的细胞图谱、空间图谱及细胞间机制探索。 2.某肿瘤中，不同进展期（病变期）、不同亚型、特殊基因表达或原发灶与转移灶样本之间差异机制探索。 3.某肿瘤中，肿瘤对治疗方案的疗效应答中的差异机制探索。二、样本选择 1. 某癌种中，根据其样本类型的特殊性，选择一定数量的样本，包括新鲜组织、冰冻组织或石蜡样本。 2. 某癌种中，根据原发灶和转移灶、免疫类型（浸润型、沙漠型、排斥型）、基因表达（阴/阳）或不同病理亚型的分组取样。 3. 某癌种中，根据PD1免疫药物治疗/靶向药物治疗/常规放化疗等治疗药物，新辅助、转化治疗等方案，选取应答/无应答、治疗前/治疗后的样本分组取样检测。三、研究方法 1.主要研究方法：主要应用在发现探索阶段的方法,一般包括流式细胞技术(Facs)、单细胞组学（scRNA-seq）、空间转录组(visium HD)、多重免疫荧光染色(mIF)、探针原位杂交（Xenium）等； 2.其他辅助方法：辅助研究方法应用在机制验证方面，会根据验证模型的不同水平，比如细胞水平、动物模型、人源组织、类器官、网络数据库等等，对应各种生物检测分析方法并没有固定的思路。四、分析思路 1.单细胞图谱：细胞类型的空间分布特征，亚群的图谱分类； 2.空间图谱绘制：细胞类型的空间分布特征，亚群的定位； 3.各个亚群细胞中的特征，寻找对比差异显著的细胞亚群，从剖析细胞/基因功能空间动态变化、空间细胞分化规律（拟时序）去分析细胞发生的机制和可能作用； 4.各类细胞亚群的相关性，通过细胞通讯、ST定位以及IHC或mIF等图像直观证明细胞亚群间特异的互动关系； 5.实验验证靶点和机制：细胞水平、类器官水平、动物模型水平做敲除干预治疗等验证。五、文献分享案例1 《单细胞和空间转录组分析揭示了肝转移性结直肠癌的细胞异质性》发表期刊：Cell，影响因子：11.5 研究背景：结直肠癌(CRC)是世界上第三大最常见的恶性肿瘤，而转移性 CRC 的生存率很低。CRC转移过程是一个多步骤的过程，包含了癌细胞和基质细胞之间的交流通过分泌细胞因子、生长因子和蛋白酶来促进转移性扩散，从而重塑肿瘤微环境。TME 的细胞组成非常复杂，包括多种成纤维细胞和免疫细胞，它们在癌症逃避、转移和治疗反应中发挥着重要作用。癌症相关成纤维细胞（CAF）是许多类型恶性肿瘤（包括 CRC、乳腺癌和胰腺癌）的主要基质细胞成分。为了全面绘制结直肠癌和匹配的肝转移的细胞景观，研究人员使用scRNA-seq结合空间转录组(ST)和免疫组织化学(IHC)染色以及流式细胞术生成了高分辨率的细胞图谱。检测技术组合：流式细胞术、单细胞转录组、空间转录组样本类型：1. 6例CRC患者的27份样本，包括原发性结直肠癌(CC)、邻近正常结直肠粘膜(CN)、肝转移(LM)、邻近正常肝组织(LN)和外周血(PB)五种组织类型用于单细胞转录组检测。 2. 6例CRC患者，包含4例CRC原发性肿瘤（C1至C4）和2例肝转移性肿瘤（L1和L2）采用空间转录组。主要结果： 1.根据免疫和非免疫细胞群，分别展示了CRC原发肿瘤和CRC肝转移性肿瘤的单细胞转录组图基本分类，以及原发和转移的差异。 Fig.1.CRC原发及肝转移中的全球细胞景观 2.CRC原发性肿瘤和CRC源性肝转移性肿瘤的空间分布在ST组织中鉴定出B细胞、 T细胞、 NK细胞、浆细胞、髓样细胞、肿瘤细胞、成纤维细胞和内皮细胞。这些细胞簇的比例和分数在每个地区都不同。与C1、C3和C4的肿瘤旁组织相比，肿瘤组织中浆细胞的比率降低。 Fig.2.空间转录组样本的细胞鉴定 3.原发性肿瘤和肝转移性肿瘤之间肿瘤细胞的转录组异质性亚聚类分析揭示了肿瘤细胞的不同分化谱系。在各群中鉴定出簇状细胞的分化标志基因。肿瘤细胞群的异质性表明肿瘤细胞的分化潜力。为了进一步研究不同肿瘤细胞簇的功能通路和转录程序，进行了基因集变异分析（GSVA）和转录因子（TF）分析。结果显示，表明CA2可能是TME中的干细胞亚群。 Fig.3.原发性和转移性肿瘤细胞的转录组特征和异质性 4.TME重塑髓系细胞的组成鉴定出三种髓系细胞：单核细胞/巨噬细胞、树突状细胞和肥大细胞。使用亚聚类分析确定了8个单核细胞/巨噬细胞簇和3个常规DC（cDC）簇，GSVA分析显示，Mac_SPP1亚群参与了与炎症反应相关的通路。拟时序显示Mac_CXCL9 和 Mac_SPP1 亚群均发生终末分化，表明它们是肿瘤激活的Mac亚群。cDC_LAMP3 亚群还表现出高水平的成本刺激分子CD40CD80和CD86 表达，它们是DC成熟的标志物。在LM中，cDC_LAMP3亚群的比例显著增加表明肿瘤细胞对TIME的重塑作用。 Fig.4.骨髓细胞的免疫景观 5.CXCL13T 细胞在肝转移性肿瘤中富集在 T 细胞中，7个CD8 T细胞簇、5个常规CD4 T（cCD4）细胞簇和2个调节T细胞簇被识别。从细胞比例显示，无论是CD8还是CD4的T细胞，LM的CXCL13T细胞子集比例都很高。GSVA分析显示，CD8_CXCL13亚群富含T细胞增殖通路，CD4_CXCL13 亚群富含G细胞+2-M检查点通路。用流式细胞术鉴定了CD69+CD103+CD8+T细胞。CC和LM的CD69+CD103+CD8+T细胞的Ki67表达水平均高于其他CD8+T细胞。然而，来自CN和LN的不同CD8+T细胞亚群的增殖特性几乎相同。 Fig.5.CXCL13+T细胞在肝转移瘤中富集 6.CXCL13 T细胞与CRC患者的良好预后相关在上图验证CD8_CXCL13细胞可能是肿瘤激活的亚群。进一步对CD8_CXCL13子集的特征做深入研究。与其他亚群相比，在CD8_CXCL13亚群中观察到高水平的耗竭标志物，且耗竭表型表明它们的肿瘤反应性。IHC难以检测组织中的CXCL13，因此选用CD69和CD103标记CXCL13细胞，结果显示该群T细胞比肿瘤组织中的其他CD8 T细胞更接近CK19肿瘤细胞。将基因表达综合（GEO）队列中的CRC患者分为CXCL13+高和CXCL13低组，发现CC中 CXCL13 的较高表达预示着更好的总生存期。 Fig.6. CXCL13+ T细胞的特性及预后影响 7.成纤维细胞的不同亚群存在于 CRC 的原发性和肝脏转移性肿瘤中在CRC的TME中鉴定出8个具有不同基因表达模式的成纤维细胞簇，然后研究人员对各类成纤维细胞分别做了转录组数据比较、IHC组化、拟时序分析、以及ST分析，在CRC原发性和肝转移性肿瘤之间观察到不同的表型谱和成纤维细胞的高度可变频率，这表明在不同癌症环境中TME内的细胞异质性。 Fig.7. 原发性和转移性肿瘤中成纤维细胞的转录组特征和异质性 8.在原发性肿瘤中富集的 F3 表达成纤维细胞亚群分泌促肿瘤因子，并与 CRC 患者的不良预后相关为了研究富含CC和LM的不同成纤维细胞对TME 的重塑，研究人员分析了F2_MCAM和F4_F3的特征。通过差异基因富集以及F4_F3细胞与肿瘤细胞之间揭示了通过NRG1和Erb-B2受体酪氨酸激酶3 （ERBB3）通路进行串扰。在ST中发现了两类细胞 F3与NRG1的共定位并通过transwell细胞实验迁移证明。最后在预后数据中发现F3和NRG1 高表达水平的CRC患者总生存期较差。 Fig.8. F3+成纤维细胞的特性及预后影响 9. LM的TME中表达MCAM的成纤维细胞通过Notch 信号通路调节CD8_CXCL13细胞的产生之前发现RBPJ在LM中的表达与CXCL13和ITGAE呈正相关。为了进一步了解两个亚群受到什么类型的细胞调节Notch信号，采用cellphoneDB分析，在内皮细胞中E2_DLL4亚群与CXCL13+ T细胞的相互作用最强，在成纤维细胞中F2_MCAM簇通JAG1-NOTCH1与CD8_CXCL13和CD4_CXCL13亚群相互作用。由于TME中成纤维细胞的分散分布模式，推测F2_MCAM亚群有助于CXCL13+ T细胞中Notch信号的激活。此外根据LM中F2_MCAM的比例高低，发现F2_MCAM高组患者LM中CD8_CXCL13亚群的浸润评分更高，并在ST中得到了验证，使用JASPAR预测表明RBPJ可能作TF影响CXCL13的表达。 Fig.9. TME中的NOTCH信号调节CD8_CXCL13细胞的生成 10.ST组织中的细胞间相互作用网络原发性肿瘤和肝转移性肿瘤ST中不同簇之间的细胞相互作用，表明ERBB3-NRG1相互作用在原发性肿瘤发生和转移中的潜在作用，发现在CRC原发肿瘤中富集的F3成纤维细胞可以通过产生各种促肿瘤因子（包括 NRG1）来调节发展和/或迁移，这些因子与肿瘤细胞上表达的ERBB3相互作用以发挥其促肿瘤功能。 Fig.10. ST组织中的细胞配体和受体相互作用案例2 《空间和单细胞转录组学揭示了HNSCC中与癌症相关的成纤维细胞亚群限制了CD8+ T细胞的浸润和抗肿瘤活性》发表期刊：Cancer Research，影响因子：12.5 样本类型：5例头颈部鳞状细胞癌HNSCC癌和癌旁组织；技术组合：单细胞RNA转录组、空间转录组、免疫组化、免疫荧光、其他等等；研究背景：免疫治疗可以延长一些HNSCC患者的生存期，但应答率仍然很低。阐明肿瘤微环境中cd8+t细胞浸润和功能障碍的关键机制有助于最大限度地发挥免疫治疗HNSCC的益处。CD8+T细胞与包括CAFs在内的其他类型细胞之间的相互作用决定了CD8+T细胞如何在这一动态TME中发挥作用，本研究对五对肿瘤和邻近组织的不同免疫浸润和单细胞RNA测序的HNSCC标本进行了空间转录组学分析，揭示了与cd8 + t细胞浸润限制和功能障碍相关的特定癌症相关成纤维细胞(CAF)亚群。技术路线：主要结果： 1. HNSCC肿瘤组织对CD8+T细胞具有招募趋化作用，CD8+T细胞存在于肿瘤基质中，且免疫排斥型的HNSCC中CD8a+被受限无法浸润到肿瘤巢中； Fig 1.CD8+T细胞在不同HNSCC肿瘤亚型中的分布 2.MHC-IhiCAFs（5亚群）是肿瘤组织中区别于癌旁组织的最主要的CAFs亚群，高表达CXCLs和MHC-I增强了CAFs与CD8+T的结合，且可通过限制CD8+T细胞的抗肿瘤能力造成预后不良； Fig 2.HNSCC肿瘤及邻近组织成纤维细胞的整体分析 3. MHC-IhiCAFs中存在LGALS9（编码galectin-9蛋白）的富集，大部分HNSCC肿瘤基质中均存在galectin-9蛋白的表达；MHC-IhiCAFs中galectin-9蛋白的表达依赖于干扰素信号； Fig3. TCF1 ~ GZMK ~ CD8 + T细胞与galectin-9的CAF细胞呈负相关 4.在CAFs中敲减LGALS9表达会降低CD8+T表达免疫检查点分子，同时促进干性和细胞毒性分子的表达，且动物实验证明Gal-9+CAFs促进干细胞样CD8+T细胞耗竭转化。图4. 动物实验验证MHC I类的高表达限制了cd8+T细胞的抗肿瘤功能案例3 《上皮细胞激活成纤维细胞促进食管癌的发展》发表期刊：Cancer cell，影响因子：48.8 样本类型：29例ESCC患者79个多期食管病变的正常上皮、癌前病变和癌组织；技术组合：单细胞RNA转录组、空间转录组、免疫组化、免疫荧光、其他等等；研究背景：食管鳞状细胞癌(ESCC)的发展经历了多阶段上皮癌的形成，即从正常上皮、低级别和高级别上皮内瘤变到浸润性癌。然而，癌前病变如何发展为癌机制尚未可知。主要结果： 1.ESCC多阶段肿瘤发生过程各种细胞类型图谱分析 Fig 1.单细胞转录组学分析揭示了ESCC多阶段肿瘤发生过程中的各种细胞类型 2.上皮细胞中ANXA1的功能失调可能是ESCC肿瘤发生中至关重要的事件； Fig 2.上皮细胞在ESCC肿瘤发生过程中逐渐抑制ANXA1表达 3.ESCC肿瘤发生过程中上皮细胞与成纤维细胞的相互作用，食管上皮细胞产生的ANXA1功能的丧失可能导致NF-CAF转化； Fig 3.上皮细胞抑制ANXA1可促进NF向CAFs转化 4.KLF4、KLF5、CEBPB和FOXA1与ANXA1的RNA水平呈正相关，细胞实验发现只有靶向KFL4的SiRNA可显著抑制ANXA1表达，KLF4调节ANXA1转录，促进NFs向myCAF的转化。图4.在体外和体内，抑制上皮细胞ANXA1可促进myCAF的激活参考文献： [1]Wang F, Long J, Li L, Wu ZX, Da TT, Wang XQ, Huang C, Jiang YH, Yao XQ, Ma HQ, Lian ZX, Zhao ZB, Cao J. Single-cell and spatial transcriptome analysis reveals the cellular heterogeneity of liver metastatic colorectal cancer. Sci Adv. 2023 Jun 16;9(24):eadf5464. doi: 10.1126/sciadv.adf5464. Epub 2023 Jun 16. PMID: 37327339; PMCID: PMC10275599. [2]Li C, Guo H, Zhai P, Yan M, Liu C, Wang X, Shi C, Li J, Tong T, Zhang Z, Ma H, Zhang J. Spatial and Single-Cell Transcriptomics Reveal a Cancer-Associated Fibroblast Subset in HNSCC That Restricts Infiltration and Antitumor Activity of CD8+ T Cells. Cancer Res. 2024 Jan 16;84(2):258-275. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-23-1448. PMID: 37930937; PMCID: PMC10790129. [3]Chen Y, Zhu S, Liu T, Zhang S, Lu J, Fan W, Lin L, Xiang T, Yang J, Zhao X, Xi Y, Ma Y, Cheng G, Lin D, Wu C. Epithelial cells activate fibroblasts to promote esophageal cancer development. Cancer Cell. 2023 May 8;41(5):903-918.e8. doi: 10.1016/j.ccell.2023.03.001. Epub 2023 Mar 23. PMID: 36963399. 本文由科研学术部何鼎提供

免疫疗法寡核苷酸

2024-10-19

·生物探索

Nature | 侯宇等解析神经-免疫调控新机制

引言 T细胞，也被称为T淋巴细胞，是人体免疫系统中的主要细胞之一。其中，作为重要的“指挥调节者”，CD4+ T细胞在T细胞介导的免疫应答中发挥重要作用。CD4+ T细胞分化产生不同类型的辅助T细胞，根据其分泌物和功能，可以分为辅助T细胞1 (Th1)、Th2、Th17和调节性T细胞 (Treg) 等多种亚群。Th1通常由来自于细胞内寄生的病原体如细菌、病毒等刺激分化产生，分泌干扰素γ (IFN-γ)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）等。Th2细胞主要参与体液免疫应答，通过细胞因子可以激活B细胞，促进B细胞分化为抗体产生细胞（浆细胞），产生特异性抗体，发挥防御功能。Th17细胞与其他免疫细胞之间存在相互作用与调控关系，也可通过自身调节来维持免疫系统的平衡。Treg细胞主要分泌TGF-β、IL-10等，具有免疫抑制功能。然而，免疫应答是一把双刃剑，T细胞的过度异常激活或者T细胞不同亚群的比例失衡，会导致炎症，过敏，以及自身免疫性疾病等。因此，促进最佳的CD4+ T细胞谱系分化，挖掘细胞内在和外在的调节机制，是领域内值得探索的热点之一。 2024年10月16日，哈佛医学院/布莱根妇女医院Vijay K. Kuchroo课题组，在Nature发表了题为Neuropeptide signaling orchestrates T cell differentiation 的论文，其中第一作者侯宇博士，现为浙江大学良渚实验室“百人计划”研究员。本研究利用了小鼠体内以及体外的CRISPR-Cas9筛选系统，筛选了调节CD4+ T细胞分化的关键作用因子，揭示T细胞表达的神经递质受体（RAMP-CRLR）能够直接感知神经细胞分泌的降钙素基因相关肽（CGRP），从而响应病毒感染免疫反应，高效分化Th1细胞，实现有效的病毒杀伤。这一研究揭示了神经-免疫调控的新机制，为疾病的免疫治疗提供了新思路。首先，本研究利用小鼠体内病毒感染模型，结合单细胞转录组分析，进行了小鼠体内Th1细胞分化的拟时序分析，鉴定Th1体内分化的动态表达图谱。随后，运用T细胞体外分化体系，建立Th1/Th2双分化系统，结合单细胞转录组分析，鉴定Th1细胞分化特异性高表达的基因。综上，结合T细胞体内和体外分化的表达模式，锁定基因功能筛选的候选基因（图1）。（Credit: Nature）其次，利用CRIPSR-Cas9基因筛选系统进行小鼠T细胞体内和体外分化的基因功能筛选（图2），并按照基因的功能进行排序，鉴定Th1分化的正向调节因子RAMP3。RAMP3能够与CRLR蛋白在细胞表面形成神经递质CGRP/ADM的受体，但是RAMP3在T细胞中调节Th1分化的具体机制还未可知。（Credit: Nature）接着，研究者确认了神经递质CGRP同样可以促进Th1细胞的分化，这与鉴定的RAMP3在T细胞中的调控作用一致。进一步运用RAMP3基因敲除的T细胞，研究者揭示了CGRP是通过T细胞表达RAMP3发挥调节作用。转录组测序显示CGRP激活T细胞中第二信使cAMP通路，cAMP的作用与CGRP高度一致，同样可以促进Th1细胞的分化。结合CUT&Tag测序，luciferase，western等实验，研究者进一步探究了CGRP通过RAMP3调控T细胞分化的作用机制：CGRP-RAMP3轴激活下游pCREB的表达，从而激活转录因子ATF3的表达，ATF3通过顺式作用上调Th1分化的关键转录因子STAT1的表达，从而促进T细胞向Th1亚群分化（图3）。模式图（Credit: Nature）最后，研究者运用小鼠LCMV病毒感染模型进一步发现CGRP-RAMP3神经免疫轴在小鼠抗病毒免疫过程中的重要调控功能。在小鼠急性病毒感染的第7天，野生型小鼠中大部分病毒已经被清除，而在CGRP基因缺失的小鼠中仍有较高的病毒滴度，以及肿大的脾脏，其原因是在CGRP基因缺失的小鼠中没有激活有效的Th1免疫应答，说明CGRP的表达对Th1细胞介导的病毒清除过程至关重要。同样，在RAMP3基因缺失的小鼠中，研究者发现了和CGRP基因缺失小鼠中一样的现象，体现在病毒清除能力低下，肿大的脾脏以及受损的Th1细胞分化。利用小鼠T细胞移植转移模型，研究者进一步锁定了T细胞中RAMP3的表达对病毒感染诱导的体内Th1分化至关重要。综上所述，作者通过单细胞测序，CRISPR-Cas9基因功能筛选鉴定了全新的神经-免疫调控轴，运用小鼠病毒感染模型，揭示了CGRP-RAMP3轴在激活有效的抗病毒免疫反应过程中的重要作用，为全面理解神经-免疫调控网络，探索新的免疫治疗靶点，提供了新的视角。参考文献 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41586-024-08049-w 责编|探索君排版|探索君文章来源|“BioArt” End 往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

免疫疗法细胞疗法基因疗法

2024-04-26

·生物谷

Cancer Cell：卞修武/时雨/平轶芳团队发现肿瘤相关巨噬细胞新亚型，并揭示其在胶质瘤中的治疗作用

研究结果为弥漫性胶质瘤中Mo-TAM的多样性提供了新见解，并阐明了靶向缺氧-TAM的潜在疗法，以使肿瘤血管正常化。陆军军医大学第一附属医院（重庆西南医院）全军临床病理学研究所卞修武院士、时雨副教授、平轶芳教授团队等在 Cancer Cell 期刊发表了题为：Identification of hypoxic macrophages in glioblastoma with therapeutic potential for vasculature normalization 的研究论文。该研究系统揭示了恶性胶质瘤内外周单核细胞来源的肿瘤相关巨噬细胞（Mo-TAM）的转录表型和空间分布异质性特征，鉴定出了缺氧坏死微环境内富集的TAM缺氧亚群——缺氧-TAM（Hypoxia-TAM），并证实其诱导微血管渗漏表型。该研究还显示，靶向缺氧-TAM有助于胶质瘤血管正常化和提高抗肿瘤药物递送效率。弥漫性胶质瘤中的TAM主要来源于外周单核细胞（即外周单个细胞来源的TAM，Mo-TAM）或脑内驻留小胶质细胞（即小胶质细胞来源的TAM，Mg-TAM）。与存在于正常组织中的单核细胞来源的巨噬细胞不同，Mo-TAM浸润胶质瘤通常支持肿瘤并具有极其广泛的功能。它们与Mg-TAM的不同之处在于其独特的基因标记，主要分布于肿瘤核心内，以及在IDH野生型胶质母细胞瘤和复发性胶质瘤中细胞频率增加。特别是，Mo-TAM在多种肿瘤中发现了显著的转录异质性。单细胞RNA测序（scRNA-seq）和空间转录组技术的出现使我们能够在分离的肿瘤微环境中研究空间解析的转录程序和细胞相互作用，这为以时空方式探索肿瘤浸润免疫细胞的多样性提供了强大的工具。然而，不同Mo-TAM亚群的功能，以及它们的表型是否受空间限制或受特定微环境的影响仍然是很大程度上未知的。在这项研究中，研究团队通过对51例弥漫性胶质瘤的骨髓细胞进行单细胞和空间转录组学分析，绘制了Mo-TAM图谱，并确定了6个功能和空间离散的TAM亚型。值得注意的是，该研究我们发现了一个Mo-TAM亚型，它表现出缺氧反应特征，命名为缺氧-TAM（Hypoxia-TAM），并且主要局限于坏死性缺氧肿瘤微环境。作为实体瘤的标志，缺氧与肿瘤坏死、新生血管形成以及各种炎症和趋化因子的产生有关。缺氧肿瘤信号在空间上受到限制，可能导致肿瘤和生态位细胞的基因组不稳定、转录适应和代谢重编程。此外，缺氧微环境中增强的TAM募集和免疫抑制肿瘤-骨髓细胞相互作用增强了胶质瘤对化疗和免疫治疗的耐药性。这促使研究团队进一步确定缺氧微环境如何影响缺氧-TAM特征，以及缺氧-TAM如何与其他细胞相互作用以促进肿瘤进展。通过综合计算和功能分析，研究团队揭示了乏氧肿瘤线索如何诱导缺氧-TAM极化。此外，该研究还发现缺氧-TAM和人胶质母细胞瘤（hGBM）坏死区域不稳定的微血管之间存在空间关联。进一步的研究表明，缺氧-TAM直接促进肿瘤血管的渗漏，并通过缺氧-TAM过度分泌肾上腺髓质素（ADM）来调节内皮连接的不稳定。ADM已被认为是一种血管活性肽，调节各种心血管相关的病理生理。靶向ADM的抗体或靶向ADM受体CRLR的药物预示着治疗心源性休克和偏头痛的前景。为了将上述发现应用于临床，研究团队评估了ADM拮抗剂（AMA）作为血管正常化剂的治疗潜力，以恢复内皮连接，从而改善抗肿瘤药物递送。这些研究结果为弥漫性胶质瘤中Mo-TAM的多样性提供了新见解，并阐明了靶向缺氧-TAM的潜在疗法，以使肿瘤血管正常化。