Arginine

导读：肿瘤微环境 （TME） 在代谢营养素（包括半必需氨基酸精氨酸）中受到限制。虽然完全剥夺精氨酸会导致 T 细胞功能障碍，但目前尚不清楚精氨酸水平如何在 TME 中波动以塑造 T 细胞命运。近日，浙江大学医学院附属邵逸夫医院夏梦、王青青共同通讯在《Cell Reports》上发表题为“ATF4-SLC7A11-GSH axis mediates the acquisition of immunosuppressive properties by activated CD4 T cells in low arginine condition”的研究论文，我们研究了低精氨酸条件如何影响 T 细胞的命运。通过将观察期延长至 14 天，我们证明了 20 μM 低精氨酸条件诱导长期 T 细胞活化和免疫抑制能力，这是一种基于 ATF4-SLC7A11-GSH 轴的作用。我们的工作探索了 T 细胞响应改变的精氨酸条件的代谢、表型和功能变化，揭示了 TME 内低精氨酸和免疫抑制之间的潜在关联。低精氨酸状况代表一个阈值，通过精确监测，可以针对精氨酸定制的免疫疗法。https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cell-reports/fulltext/S2211-1247(24)00323-1#secsectitle0035研究背景 01 精氨酸是一种半必需氨基酸，具有很强的免疫调节特性。肿瘤微环境 （TME） 经常缺乏精氨酸。为了补偿，多种类型的肿瘤细胞可以通过表达精氨酸琥珀酸合酶（ASS）将瓜氨酸转化为精氨酸。相比之下，不能表达ASS的T细胞对精氨酸饥饿的耐受性要差得多。然而，ASS在T细胞中的基因工程表达促进了细胞增殖，促进了癌症的清除和肿瘤负荷的减少。肿瘤与旨在增加瘤内精氨酸水平的工程细菌定植导致PD-1阻断的功效增强，PD-1阻断依赖于T细胞。因此，操纵T细胞精氨酸代谢为临床治疗提供了选择。然而，要实现这一目标，需要更全面地了解精氨酸在T细胞中的作用。完全精氨酸剥夺会损害 T 细胞活化并导致无能。额外的精氨酸补充剂诱导 T 细胞获得中央记忆 T 细胞样表型，增强抗肿瘤反应。精氨酸在肿瘤中的可用性是有效 T 细胞介导的抗肿瘤反应的关键决定因素。然而，精氨酸水平在TME中是动态的和多样化的。关于肿瘤内精氨酸的可用性如何影响抗肿瘤 T 细胞反应存在知识差距。在我们之前的研究中，我们阐明了癌症和 T 细胞之间差异 ASS 表达的表观遗传机制。有趣的是，我们发现在 20 μM 低精氨酸条件下刺激的人 CD4 T 细胞可以在早期激活阶段略微表达 ASS。急性骨髓细胞白血病患者的血浆中存在这种低精氨酸状况（与健康对照组的130μM相比）。低循环精氨酸水平与肾细胞癌患者免疫检查点阻断治疗的临床获益较差有关。尽管研究了 T 细胞对完全精氨酸耗竭和额外补充精氨酸的反应，但关于给定病理微环境中预先存在的低精氨酸状况如何调节 T 细胞表型和功能的研究有限。研究结果 02 本研究，我们发现 20 μM 低精氨酸条件（代表癌症患者血浆中发现的水平）赋予活化的 T 细胞 Treg 样免疫抑制能力。体内小鼠肿瘤模型和人类单细胞RNA测序数据集揭示了低精氨酸状况与肿瘤内Treg积累之间的正相关关系。从机制上讲，低精氨酸激活的 T 细胞使用 ATF4-SLC7A11-GSH 轴进行代谢和转录重编程，以保持其抑制功能。这些发现提高了我们对精氨酸在人类T细胞生物学中的作用的理解，并有可能应用于免疫治疗策略。模型图研究结论 03 总的来说，我们的研究结果表明，低精氨酸依赖于ATF4-SLC7A11-GSH轴赋予T细胞免疫抑制。我们的研究揭示了精氨酸在调节T细胞命运中的作用，并揭示了精氨酸缺乏与肿瘤区域免疫抑制之间可能存在的更广泛的联系。靶向精氨酸作为一种代谢疗法具有很强的潜力，而它可能是一把双刃剑，因此需要谨慎。我们的工作表明，精氨酸定制的抗肿瘤免疫疗法应考虑因低精氨酸阈值突破失败而引起的免疫抑制风险。参考资料：https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cell-reports/fulltext/S2211-1247(24)00323-1#secsectitle0035识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：Sophia 导读： 肿瘤微环境 （TME） 在代谢营养素（包括半必需氨基酸精氨酸）中受到限制。虽然完全剥夺精氨酸会导致 T 细胞功能障碍，但目前尚不清楚精氨酸水平如何在 TME 中波动以塑造 T 细胞命运。 近日，浙江大学医学院附属邵逸夫医院夏梦、王青青共同通讯在《Cell Reports》上发表题为“ATF4-SLC7A11-GSH axis mediates the acquisition of immunosuppressive properties by activated CD4 T cells in low arginine condition”的研究论文， 我们研究了低精氨酸条件如何影响 T 细胞的命运。通过将观察期延长至 14 天，我们证明了 20 μM 低精氨酸条件诱导长期 T 细胞活化和免疫抑制能力，这是一种基于 ATF4-SLC7A11-GSH 轴的作用。我们的工作探索了 T 细胞响应改变的精氨酸条件的代谢、表型和功能变化，揭示了 TME 内低精氨酸和免疫抑制之间的潜在关联。低精氨酸状况代表一个阈值，通过精确监测，可以针对精氨酸定制的免疫疗法。 https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cell-reports/fulltext/S2211-1247(24)00323-1#secsectitle0035 研究背景 01 精氨酸是一种半必需氨基酸，具有很强的免疫调节特性。肿瘤微环境 （TME） 经常缺乏精氨酸。为了补偿，多种类型的肿瘤细胞可以通过表达精氨酸琥珀酸合酶（ASS）将瓜氨酸转化为精氨酸。相比之下，不能表达ASS的T细胞对精氨酸饥饿的耐受性要差得多。然而，ASS在T细胞中的基因工程表达促进了细胞增殖，促进了癌症的清除和肿瘤负荷的减少。肿瘤与旨在增加瘤内精氨酸水平的工程细菌定植导致PD-1阻断的功效增强，PD-1阻断依赖于T细胞。因此， 操纵T细胞精氨酸代谢为临床治疗提供了选择。然而，要实现这一目标，需要更全面地了解精氨酸在T细胞中的作用。 完全精氨酸剥夺会损害 T 细胞活化并导致无能。额外的精氨酸补充剂诱导 T 细胞获得中央记忆 T 细胞样表型，增强抗肿瘤反应。精氨酸在肿瘤中的可用性是有效 T 细胞介导的抗肿瘤反应的关键决定因素。然而， 精氨酸水平在TME中是动态的和多样化的。关于肿瘤内精氨酸的可用性如何影响抗肿瘤 T 细胞反应存在知识差距。 在我们之前的研究中，我们阐明了癌症和 T 细胞之间差异 ASS 表达的表观遗传机制。有趣的是，我们发现在 20 μM 低精氨酸条件下刺激的人 CD4 T 细胞可以在早期激活阶段略微表达 ASS。急性骨髓细胞白血病患者的血浆中存在这种低精氨酸状况（与健康对照组的130μM相比）。低循环精氨酸水平与肾细胞癌患者免疫检查点阻断治疗的临床获益较差有关。 尽管研究了 T 细胞对完全精氨酸耗竭和额外补充精氨酸的反应，但关于给定病理微环境中预先存在的低精氨酸状况如何调节 T 细胞表型和功能的研究有限。 研究结果 02 本研究，我们发现 20 μM 低精氨酸条件（代表癌症患者血浆中发现的水平）赋予活化的 T 细胞 Treg 样免疫抑制能力。体内小鼠肿瘤模型和人类单细胞RNA测序数据集揭示了低精氨酸状况与肿瘤内Treg积累之间的正相关关系。 从机制上讲，低精氨酸激活的 T 细胞使用 ATF4-SLC7A11-GSH 轴进行代谢和转录重编程，以保持其抑制功能。 这些发现提高了我们对精氨酸在人类T细胞生物学中的作用的理解，并有可能应用于免疫治疗策略。 模型图 研究结论 03 总的来说，我们的研究结果表明， 低精氨酸依赖于ATF4-SLC7A11-GSH轴赋予T细胞免疫抑制。我们的研究揭示了精氨酸在调节T细胞命运中的作用，并揭示了精氨酸缺乏与肿瘤区域免疫抑制之间可能存在的更广泛的联系。靶向精氨酸作为一种代谢疗法具有很强的潜力，而它可能是一把双刃剑，因此需要谨慎。 我们的工作表明，精氨酸定制的抗肿瘤免疫疗法应考虑因低精氨酸阈值突破失败而引起的免疫抑制风险。 参考资料： https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cell-reports/fulltext/S2211-1247(24)00323-1#secsectitle0035 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 上海｜06月14日-16日 ▶ 第六届上海国际癌症大会将于6月14-16日在上海举办，学科交叉，共同推进肿瘤研究与诊治多模态！ 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会欢迎您的参与！ 点击对应文字 查看详情

人体中已鉴定出超过7000种内源性肽，[1] 并且发现这些肽在控制多种生理功能中起着至关重要的作用。美国、欧洲和日本监管部门已经批准了超过150种多肽药物和诊断试剂，用于诊断和治疗多种疾病，包括癌症、感染和神经退行性疾病。此外，多肽已被开发为激素替代品和疫苗 。毫无疑问，多肽药物的药代动力学特性是阻碍多肽药物更广泛应用的一个重要因素。由于极低的口服生物利用度和高度的酶降解，绝大多数的多肽药物通过静脉、肌肉和皮下注射等方式实现药物递送。寻找替代注射的递送方式成为了多肽制剂一个关键的研发领域。多肽的鼻内 (IN，intranasal) 递送作为一种潜在的无创递送途径受到了相当大的关注，多肽药物可以通过该途径轻松进入系统循环。鼻腔给药提供了几个优势，包括鼻腔相对较大的可吸收表面积、鼻组织的高渗透性和血管特性，以及避免胃降解和肝脏首过代谢。[2]目前已经上市的多肽喷鼻剂包括以下产品：1 Calcitonin Salmon (商品名Miacalcin®)  Miacalcin®中的有效成分是多肽calcitonin salmon（鲑鱼降钙素），它是鲑鱼中发现的一种降钙素激素。与人类降钙素一样，鲑鱼降钙素是一种肽激素，由甲状腺的滤泡旁细胞分泌，以应对高钙血症，并通过促进肾脏排泄来降低血钙和血磷。Miacalcin®鼻喷雾剂用于治疗绝经至少5年的女性的骨质疏松症。它应该与足够的钙和维生素D摄入一起发挥作用。Miacalcin®鼻腔喷雾剂面向那些不适合替代疗法的患者，例如其他疗法不适合的患者或不耐受或不愿使用其他疗法的患者。2Desmopresin (商品名Stimate®) Stimate®鼻腔喷雾剂适用于凝血因子 VIII活性水平大于5%（轻型）的血友病患者。Stimate®鼻喷雾剂含有作为活性物质的醋酸去氨加压素（desmopressin acetate），它是天然激素精氨酸加压素 (Arginine vasopressin) 的合成类似物。一喷（ 0.1 mL, 150 μg）Stimate®鼻腔喷雾溶液具有约600国际单位的抗利尿活性。Stimate®Nasal Spray的半衰期在3.3到3.5小时之间，鼻内剂量范围为150到450 μg 。Stimate®鼻腔喷雾剂的血浆浓度在给药后约40至45分钟达到最大值。当以1.5 mg/mL的溶液形式通过鼻内途径给药时，Stimate®鼻喷剂的生物利用度在3.3%到4.1%之间。3Desmopressin (商品名Octostim®) 同样是desmopressin, 它最初的开发商Ferring制药公司将其开发成了不同的喷鼻剂。Octostim®是一款抗利尿药，它可用于治疗中枢性尿崩症，这是一种由于缺乏抗利尿激素 (ADH) 而导致肾脏无法保存水分的疾病。这种情况会导致尿频和口渴。它还用于治疗头部受伤或某些类型的脑部手术后可能出现的暂时性口渴和排尿增加。对于这些用途，去氨加压素鼻腔溶液通过帮助减少肾脏产生的尿量来起作用。4Desmopressin (商品名Minirin®) Minirin® (desmopressin) 主要适应症：原发性夜间遗尿症Minirin®鼻喷雾剂适用于原发性夜间遗尿症的管理。它可以单独使用或以辅助行为调节其他非药物干预。它已被证明在某些常规疗法难以治愈的病例中有效。中枢性颅内尿崩症Minirin®鼻腔喷雾剂适用于治疗中枢性颅内尿崩症，以及头部外伤或垂体区手术后暂时性多尿的抗利尿替代疗法。对治疗肾源性尿崩症无效。Minirin®鼻腔喷雾压缩泵每次喷雾可输送0.1 mL（10 μg）醋酸去氨加压素。除了喷鼻剂外，Minirin®也有口服片剂的形式。5Desmopressin（商品名DDAVP） DDAVP含有作为活性物质的醋酸去氨加压素具有抗利尿作用，1 mL（0.1 mg）鼻内DDAVP约为400 IU的活性。鼻内DDAVP的双相半衰期在快相和慢相中分别为7.8分钟和75.5分钟，而另一种形式的赖氨酸加压素（lysine vasopressin）则为 2.5分钟和14.5分钟。因此，鼻内DDAVP在每次给药后可迅速产生抗利尿作用并持续较长的药效时间。6Buserelin（商品名Suprefact®） Buserelin用于男性治疗晚期前列腺癌，但不是治愈方法。大多数类型的前列腺癌需要雄性激素睾丸激素才能生长和扩散。Buserelin通过减少身体产生的睾酮量起作用。这种作用有助于减缓或阻止癌细胞的生长，并有助于缓解排尿疼痛/困难等症状。布舍瑞林也用于女性子宫内膜异位症的治疗。它通过减少身体产生的女性荷尔蒙雌激素来起作用。这种作用有助于缩小异常组织，并减轻子宫内膜异位症的症状（例如，骨盆疼痛、痛经）。Buserelin是一种人造激素，类似于人体产生的天然激素“促性腺激素释放激素” （GnRH）。尽管buserelin的使用可以促进黄体生成素（luteinizing hormon, LH）和促卵细胞素（follicle-stimulating hormone, FSH）的分泌（激动剂），然而随着buserelin的长期给药，GnRH受体将变得脱敏并完全停止对buserelin和内源性GnRH的反应。GnRH受体的深度脱敏导致垂体前叶LH和FSH分泌减少，随后性腺性激素产生停止，男性精子发生显著减少或消失，女性无排卵，并实现“饿死”癌细胞的目的。Suprefact每mL鼻内水溶液含有1.06 mg醋酸buserelin（相当于 1 mg buserelin游离碱）。对于前列腺癌，通常的起始剂量是buserelin 500 µg，通过皮下注射，每8小时一次，持续7天。随后进行维持治疗，每天一次注射200 µg buserelin或每天3次递送400 µg鼻腔喷雾剂（每个鼻孔喷2 次）。使用buserelin治疗子宫内膜异位症的女性通常使用buserelin鼻腔溶液，剂量为400µg（每个鼻孔喷 2 次），每日3次。治疗通常持续6个月，但不应持续超过9个月。7Nafarelin （商品名Synarel®） 同buserelin一样，nafarelin也是一种GnRH（促性腺激素释放激素）类似物（激动剂）。用于治疗子宫内膜异位症和性早熟。它还用于治疗子宫肌瘤，控制体外受精 (IVF) 中的卵巢刺激，并作为跨性别激素治疗的一部分。Synarel®这种药物适用于治疗男女儿童中枢性性早熟 (CPP, central precocious puberty)（促性腺激素依赖性性早熟）。每天用作鼻腔喷雾剂2至3次。Synarel®鼻用溶液中含有醋酸nafarelin（2 mg/mL）。在为Synarel®泵灌注后，该单元的每次启动都会输送约100 μL的喷雾，其中含有约200 μg nafarelin游离碱。一个喷雾瓶的内容物旨在提供至少60次喷雾。鼻内给药后，醋酸nafarelin被迅速吸收到体循环中。最大血清浓度在10到40分钟之间达到。在单次剂量200μg游离碱nafarelin后，观察到的平均峰浓度为0.6 ng/mL（范围为0.2至1.4ng/mL），而在单次剂量400 μg游离碱nafarelin后，观察到的平均峰浓度为1.8 ng/mL（ 范围0.5至5.3ng/mL）。400 μg剂量的生物利用度平均为2.8%（范围1.2至5.6%）。鼻内给药后nafarelin的平均血清半衰期约为3小时。大约80%的醋酸nafarelin在4°C时与血浆蛋白结合。[3]8Oxytocin（商品名Syntocinon） 催产素鼻腔喷雾剂的用途范围从治疗焦虑症到自闭症。在临床试验中，催产素显示出治疗肥胖症的前景，并可能有其他超适应症用途。它是一种天然存在的激素，也可以作为补充剂使用。9Semax Semax 肽以其神经保护、益智和神经恢复特性而闻名。传统上，Semax曾用于治疗抑郁症和焦虑症。Semax最初是根据ACTH（Adrenocorticotropic Hormone，促肾上腺皮质激素）的分子结构开发的。正在进行的研究表明，Semax 可能对患有认知疾病（包括痴呆、中风、注意力缺陷多动症等）的个人非常有用，可能更好的增加注意力和记忆力，减少焦虑和抑郁症状，提高思维清晰度和注意力，减少压力的影响，因此在Semax被赋予了“脑力肽”的中文意译名称。Semax被应用于广泛的适应症，在医疗环境中，Semax已被规定用于治疗：焦虑症、缺血事件、中风、神经再生、多动症、阿片类药物戒断、帕金森病、阿尔茨海默病、血栓形成和胃病。值得注意的是，脑力肽主要在俄罗斯和乌克兰等国使用，在全世界大多数国家并未获得批准。1鼻内递送多肽药物的优势1 潜在的鼻子到大脑路线 血脑屏障 (BBB) 是将治疗药物输送到中枢神经系统 (CNS) 的主要障碍，因为大多数大分子量物质在正常情况下都受到严格限制，无法穿过BBB。对于生物制剂，例如肽、蛋白质、单克隆抗体、寡核苷酸以及通过鼻-脑途径的基因和细胞疗法，鼻腔输送为它们提供了绕过 BBB而抵达脑部的潜在策略，从而为阿尔茨海默病、帕金森病和抗精神病药物引起的症状等适应症提供了新的治疗方法。2高疗效和快起效 大多数生物制剂在胃肠道中容易被酶促降解，因此最常用的给药途径是注射。但当药物通过鼻内途径给药时，它们通过下鼻甲周围的呼吸区进入，呼吸区鼻粘膜血管丰富，内衬柱状上皮细胞具有较大的表面积（> 150 cm2），利于药物吸收，[4] 并且透过性很强。[5] 由于鼻内途径避免了胃肠道中的酶促降解和肝脏的首过代谢，因此它减少了限制药物吸收的常见屏障，有助于快速起效。3高度患者依从性 相对于注射，鼻内递送的方式无疑将得到更高的患者依从性。良好的患者依从性对治疗效果很重要，对于鼻内药物产品尤其如此，必须定期和一致地给药以确保持续的治疗效果。患者对给药的满意度和舒适度高度决定了他们的依从性。鼻内途径既无创又具有很高的耐受性，扩大了患者自我给药的可能性和依从性。2鼻内递送面临的挑战1 粘液纤毛清除 鼻部结构可以通过粘液纤毛清除快速清除试图进入呼吸道的物质，这是一个自然过程，鼻粘膜将粘液和沉积物从鼻子前部拖到喉咙，并在那里被吞咽。这意味着，留给鼻内给药的吸收窗口时间很短。自然的鼻循环也会影响吸收率。这是一个大约两个半小时的周期，其中鼻子的一侧比另一侧更拥塞，两侧交替进行。[6] 如果喷鼻剂剂量仅针对一次注射到鼻子中，那么吸收效果可能因使用哪个鼻孔而异。2吸收效果不佳 生物制剂的鼻腔递送受到大分子量蛋白质或多肽药物的低膜渗透性限制。药物的这种低渗透性意味着需要使用吸收促进剂进行制剂，或者需要更大剂量的活性物质才能达到适当的治疗剂量。已经上市或目前处在临床阶段的IN多肽鼻内递送的生物利用度见表1。表1. IN递送多肽生物利用度[7]1．相对于皮下注射，Teriparatide单剂量20 µg IN喷雾剂对兔的相对生物利用度。 2．相对于皮下注射，Teriparatide单剂量160 µg IN喷雾剂对兔的相对生物利用度。 3．相对于皮下注射，Teriparatide单剂量200和400 µg IN喷雾剂对健康成人的相对生物利用度。4．相对于皮下注射，Teriparatide单剂量500和1000 µg IN喷雾剂对健康成人的相对生物利用度。5．Carbetocin不同制剂的相对生物利用度，单剂量60 µg/kg IN喷雾施用于兔。 3多肽鼻内递送制剂鼻内生物递送的制剂方式非常重要，可使用生物粘合剂或粘度调节剂来增加在多肽药物在鼻腔中的驻留时间，以减慢粘膜纤毛的快速清除并保留在鼻腔中的药物量，以允许发生充分吸收。吸收是制剂开发过程中需要深入研究的一个主要因素，可以使用多种策略对其进行优化，包括渗透增强剂、粘液溶解剂、粘膜粘附剂、原位胶凝剂和药物载体技术。粘膜粘附鼻腔凝胶是最突出的非侵入性剂型，药物可以通过它直接进入全身循环，避免首过效应并提高药物的潜在生物利用度。[8] 利用载药技术，或用修饰吸入颗粒表面以增强吸收的药剂技术，是一种强大的配方策略，当然其利用前提是保持药物结构完整性。例如，多肽脂化，当以干粉形式递送时，脂质体通过鼻粘膜的渗透性增加。[9] 其实这些技术在开发口服多肽制剂的技术平台上也发挥着类似的作用。在提高生物利用度这方面，口服递送与鼻内递送面临的挑战具有某些类似性，因此化学改性多肽药物对于两个领域都具有可利用性。— 总结 —鼻内给药是一种很有前途的生物给药途径，这反映在越来越多的上市治疗慢性疾病的产品上，以及目前正在进行的大量临床试验中，特别是那些专注于开发治疗由鼻腔引起的呼吸道疾病的药物的临床试验，例如Covid-19疫苗。很多多肽神经递质（神经肽），也可以通过鼻内给药的方式绕过血脑屏障而抵达中枢神经系统。相信鼻内给药会在这些领域发挥越来越关键的作用。参考文献：（上下滑动查看更多）[1] Fosgerau, K. et al.  Peptide therapeutics: current status and future directions. Drug Discov. Today. 2015, 20, 122–128.[2] Arora, P. et al. Permeability issues in nasal drug delivery. Drug Discov. Today. 2002, 7, 967–975.[3] https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/019886s033s035lbl.pdf[4] Darshana, S. et al. Nasal Delivery of Proteins and Peptides. Glob. J. Pharm. Sci. 2017, 1, 555569.[5] Grassin-Delyle, S. et al. Intranasal drug delivery: an efficient and non-invasive route for systemic administration: focus on opioids. Pharmacol. Ther. 2012, 134, 366–379.[6] Ward, D. Optimising Nasal Drug Products for Systemic Delivery. ONdrugDelivery Magazine, 2020, 56–59.[7] Bakri, W. A., et al. Overview of intranasally delivered peptides: key considerations for pharmaceutical development. Expert Opinion on Drug Delivery. 2018, 15, 991-1005.[8] Basu, S. et al. Preparation and characterisation of mucoadhesive nasal gel of venlafaxine hydrochloride for treatment of anxiety disorders. Indian J Pharm Sci. 2012, 74, 428–433.[9] Chen, K. H. et al. The effect of polymer coatings on physicochemical properties of spray-dried liposomes for nasal delivery of BSA. Eur J Pharm Sci. 2013, 50, 312–322. 免责声明“药渡”公众号所转载该篇文章来源于公众号：同写意Biotech，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！